Глюкокортикоиды (ГК) широко используются в клинической практике уже более 50 лет для неспецифического лечения острых и хронических воспалительных заболеваний; их превосходное противовоспалительное действие сопровождается многочисленными побочными эффектами, некоторые из которых являются тяжелыми и необратимыми, что часто сводит на нет противовоспалительное лечение и значительно ограничивает их применение. За последнее десятилетие или около того молекулярный механизм действия ГКС продвинулся вперед, и стало ясно, что два неиспользуемых пути транскрипционной активации (TA) и транскрипционной репрессии (TR), опосредованные рецептором ГКС (GR), являются молекулярными механизмами действия ГКС на транскрипцию генов. Неблагоприятные эффекты опосредуются ТА. Молекулярные пути действия существующих ГК на клетки определяют их эффективность и различные побочные эффекты, и с недавним развитием этого класса препаратов ожидается, что новое поколение ГК без механизма ТА будет доступно для клинического применения в ближайшем будущем. Побочные эффекты ГК связаны с их типом, дозой, продолжительностью лечения, способом применения (системный или местный), а также с различными аспектами состояния и возраста пациента. В принципе, ГК, используемые в заместительной терапии в дозах, близких к суточной физиологической секреции кортизола (25-37 мг), обычно не вызывают побочных эффектов. Фармакологическая доза (т.е. усиление эффекта ТР) — это доза, необходимая сверх физиологической потребности. Из-за реактивности организма и специфики каждого заболевания фармакологическая доза-эффект может значительно отличаться в клинической практике, поэтому необходимо тщательно подбирать дозировку. Обычно, когда жизненно важные ГК необходимы на короткий период времени у критически больных пациентов, ГК могут быть эффективны в равновесии, несмотря на противопоказания к терапии ГК, а неблагоприятные эффекты могут быть преодолены или могут исчезнуть с улучшением процесса заболевания. Однако, когда ГК используются для лечения хронических заболеваний в высоких дозах в течение длительного периода времени, важно уделять пристальное внимание и отслеживать все побочные эффекты, а также своевременно и проактивно реагировать на них. Побочные эффекты ГК фактически являются усилением ТП, в отличие от побочных эффектов общих лекарств; серьезные побочные эффекты могут привести к смерти, причем основными причинами являются бактериальные и грибковые инфекции, затем следуют сердечно-сосудистые осложнения, кровотечения и перфорация желудочно-кишечных поражений, а также перфорация желудочно-кишечных анастомозов. Основные побочные эффекты ГК, их профилактика и лечение описаны ниже отдельно. (i) Инфекция и иммуносупрессия Поскольку ГК обладают сильным иммуносупрессивным действием, длительное применение может вызвать значительное снижение устойчивости пациента к инфекциям. Они подвержены различным инфекциям, таким как бактерии, вирусы, грибки и паразиты, или могут обострять или распространять инфекции, которые находились в латентном состоянии. Часто встречаются туберкулез, септические инфекции (в основном легочные, поддиафрагмальные, абдоминальные, мочевыводящих путей, перианальные и т.д.) и грибковые инфекции. Важно отметить, что симптомы инфекции иногда могут маскироваться противовоспалительным действием ГК, которые могут увеличивать общее количество лейкоцитов и нейтрофилов, так что инфекция может остаться незамеченной. Поэтому важно регулярно искать потенциальные очаги инфекции до начала лечения ГК. В целом, небольшие дозы ГК (преднизон 10 мг/день или меньше) оказывают незначительное влияние на иммунную функцию организма против инфекции, тогда как чем выше доза и чем длиннее курс лечения, тем выше риск инфекции. В случае возникновения инфекции во время лечения ГК, необходимо сначала выяснить природу инфекции, выбрать чувствительный противоинфекционный препарат и провести адекватное эффективное лечение, чтобы как можно скорее взять инфекцию под контроль, после чего отменить дозу ГК. Применение ГК должно быть противопоказано пациентам с существующей неконтролируемой инфекцией, за исключением случаев, когда патогенный организм был идентифицирован и пролечен эффективным антиинфекционным препаратом и имеются веские показания для применения ГК (например, инфекционный шок). Кроме того, нередко ГК способствуют развитию саркомы Капоши. (ii) Стероидные язвы, повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и плохое заживление ран Длительная терапия высокими дозами ГК может вызывать пептические язвы, известные как «стероидные язвы», а также ухудшать существующую язвенную болезнь, часто приводя к кровотечению или перфорации, по тому же механизму, что и стрессовые язвы, т.е. высокие дозы ГК способствуют выделению желудочной кислоты и гастрина и снижают способность слизистой к восстановлению. Механизм тот же, что и при стрессовых язвах, т.е. высокие дозы ГК способствуют выделению желудочной кислоты и гастрина и снижают способность слизистой к восстановлению. По этой причине пациентам, получающим длительную терапию высокими дозами ГК, особенно тем, у кого в анамнезе есть язвы, следует назначать сопутствующие кислотоподавляющие препараты и ИПП. Геморрагическая перфорация также наблюдается при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), и будесонид (16-альфа гидроксипреднизолон), препарат с высокой концентрацией в кишечнике, рекомендуется для лечения болезни Крона. ГК способствуют протеолитическому метаболизму и подавляют пролиферацию фибробластов и образование рубцов. Это приводит к плохому заживлению ран. Чтобы преодолеть этот негативный эффект, можно увеличить потребление белка и при необходимости использовать анаболические гормоны. (iii) Медицинский кортизолизм Длительное применение ГК может вызвать медицинский кортизолизм (Кушингоподобный синдром), клинические проявления которого схожи с проявлениями эндогенного кортизолизма. Однако такие симптомы, как гипертония, гирсутизм, нарушения менструального цикла и импотенция, чаще встречаются при эндогенном кортизолизме, особенно при болезни Кушинга, в то время как глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, доброкачественная внутричерепная гипертензия, асептический некроз костей и панкреатит чаще встречаются при Кушингоподобном синдроме и реже при эндогенном кортизолизме. Чтобы избежать или уменьшить проявления синдрома Кушинга, можно использовать препараты местного действия, например, аэрозольные препараты при бронхиальной астме и внутрисуставные инъекции при ревматоидном артрите, чтобы уменьшить системные эффекты. (iv) Неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему Длительное лечение ГК может вызвать и усугубить гипертонию, инсулинорезистентность, дислипидемию, гипергликемию, гиперкоагуляцию крови и метаболический синдром, ускорить прогрессирование атеросклеротических поражений и увеличить частоту ишемической болезни сердца и сердечно-сосудистых событий (включая венозный тромбоз). Важно отметить, что вышеперечисленные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний сохраняются и после прекращения приема ГК. ГК негативно влияют на задержку воды и натрия при сердечной недостаточности. (v) Стероидный диабет ГК могут подавлять утилизацию глюкозы и способствовать аллогенному эффекту сахара, поэтому длительное лечение большими дозами ГК может вызвать нарушение толерантности к глюкозе или стероидный диабет, в основном у детей и пожилых людей. Однако если лечение ГК необходимо по медицинским показаниям, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и применять интенсивную инсулинотерапию. （Гидрокортизон, кортизон, преднизон и другие ГК обладают мягким солевым кортикостероидоподобным действием. Длительное применение высоких доз может вызвать задержку воды и натрия и гипокалиемию, в результате чего у пациентов может развиться мышечная слабость или даже гипокалиемический паралич и сердечная аритмия. (vii) Неблагоприятное воздействие на глаза Длительное лечение ГК может привести к повышению внутриглазного давления и даже стероидной глаукоме. В литературе сообщается, что обычно это происходит при пероральном приеме преднизона в течение от шести месяцев до одного года, в то время как топические 0,1% капли дексаметазона могут повысить внутриглазное давление в течение от нескольких недель до нескольких месяцев, часто у пациентов старше 40 лет или у пациентов с сахарным диабетом и т.д. Повышение внутриглазного давления, вызванное ГК, зависит от типа ГК, дозы, курса лечения и способа применения, и реакция на топические глазные препараты выше, чем на системные препараты, при этом дексаметазон, бетаметазон, преднизон и Преднизолон чаще вызывает повышение внутриглазного давления, чем гидрокортизон и кортизон. Для предотвращения развития стероидной глаукомы следует часто измерять внутриглазное давление во время применения ГК; любое повышение внутриглазного давления, вызванное ГК, обычно обратимо, и при необходимости ГК следует отменить или уменьшить дозу ГК и использовать соответствующие препараты для снижения внутриглазного давления. ГК противопоказаны пациентам с глаукомой, не получающим эффективного лечения. ГК также могут вызывать катаракту, в основном у детей. Сообщалось, что необратимое помутнение хрусталика происходит примерно у 20% детей с нефротическим синдромом, получающих лечение гормонами, и может продолжать развиваться после прекращения приема препарата. При длительном применении ГК следует регулярно проводить осмотр глаз. Сообщается, что аэрозольная ингаляционная терапия ГКС в целом реже вызывает катаракту. (viii) Воздействие на плод и детей У плода может развиться расщелина кролика и расщелина нёба, если он получает большое количество ГК на ранних стадиях беременности (до 14 недель), а также может произойти выкидыш или преждевременные роды на средних и поздних стадиях беременности. Поэтому следует избегать приема ГК в течение первых 14 недель беременности, а во второй половине беременности их доза должна быть сведена к минимуму. Из-за влияния ГК на расщепление белка и ингибирования секреции гормона роста длительное применение ГК у детей может вызвать задержку роста и повлиять на рост и развитие органов. Чтобы избежать влияния на рост ребенка, следует заблаговременно планировать терапию с чередованием дней или перейти на АКТГ, который не подавляет секрецию гормона роста. (ix) Неблагоприятное воздействие на кости и мышцы Длительное лечение ГК является распространенной причиной вторичного остеопороза. Высокие дозы ГК могут вызвать ускоренную резорбцию костной ткани, ингибирование активности остеобластов, отрицательный азотно-кальциевый баланс, что приводит к остеопорозу. Остеопороз может быть выявлен при визуализации или лабораторном исследовании после 6 месяцев лечения ГК, и может быть очевидным, если лечение преднизоном >20 мг/сут продолжается более 1 года. Поэтому длительно принимающие ГК, независимо от дозы, должны быть обследованы, а добавки кальция и витамина D должны назначаться регулярно, с добавлением бисфосфоната при необходимости. Асептический остеонекроз, связанный с лечением ГК, обычно возникает в головке бедренной кости, односторонне или двусторонне, а также в головке плечевой кости и длинном костном конце колена. Он связан с длительным приемом высоких доз ГК, вызывающих жировую эмболию сосудов и васкулит, а также, как полагают, связан с ингибированием ангиогенеза. Этот процесс часто длится от нескольких месяцев до нескольких лет, поэтому диагноз легко пропустить, поэтому важно быть бдительным для ранней диагностики и лечения. Миастения гравис и мышечная слабость, вызванные лечением ГК, часто затрагивают сгибатели плеча и лопаточные мышцы, с гистологическими изменениями, такими как миофибриллярная атрофия, называемая в литературе «стероидной миопатией». Чаще всего он связан с длительным применением ГК, особенно препаратов длительного действия, таких как дексаметазон или флуоксипреднизолон. Симптомы мышечной слабости могут улучшиться, если снизить дозу или использовать местное применение препарата. (x) Психические расстройства Уровень кортизола в крови может повышаться в различных стрессовых ситуациях, таких как физические упражнения, голод, злоупотребление алкоголем, тревога и депрессия. Хотя точная функция повышенной потребности в ГК во время стресса неясна, ясно, что психическое и поведенческое состояние человека тесно связано с ГК, которые могут повышать возбудимость мозга. Наиболее распространенным ранним проявлением является эйфория, эйфоричность, разговорчивость, бессонница, легкое головокружение, но также депрессия, тревога и даже суицидальные наклонности. Некоторые пациенты чередуют эйфорию и депрессию, а также могут испытывать бред, галлюцинации и недомогание. Доза часто является дозозависимой, при дозах 80 мг/день и более, и симптомы могут постепенно возвращаться после снижения или прекращения приема ГК. Пациенты с такими состояниями, которым требуется длительное лечение ГК, могут получать дополнительные иммуносупрессивные препараты для снижения дозы ГК. (xi) Адренокортикальная недостаточность и адреналовый криз Длительное применение ГК может подавлять секрецию гипофизарного адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению секреции эндогенного адренокортикотропного гормона. Как правило, 2 недели непрерывного применения 20-30 мг/день преднизона могут привести к притуплению реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, в то время как передозировка и длительное применение могут полностью подавить гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Если препарат внезапно прекратить или отменить слишком быстро, могут возникнуть клинические проявления адренокортикальной недостаточности или даже адреналового криза, последний из которых может быть опасен для жизни. Этот кризис может возникнуть во время приема ГК и до 9-12 месяцев после прекращения приема в случае инфекции, хирургического вмешательства и других стрессов. Для того чтобы уменьшить подавляющее действие ГК на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, следует использовать гормоны короткого и среднего действия в соответствии с показаниями к лечению ГК, а гормоны длительного действия по возможности не использовать. Дозу следует снижать или прекращать по мере необходимости в течение курса лечения, а от поддерживающей терапии следует воздержаться, если в ней нет необходимости. Если местное лечение эффективно, его следует рассматривать в первую очередь, а дозу системных препаратов следует максимально снизить. Однако важно отметить, что различные виды местного применения ГК также требуют внимания к их побочным эффектам и ими нельзя злоупотреблять. Чтобы предотвратить возникновение адреналового криза вследствие подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси после прекращения приема ГК, следует отметить, что после длительного применения ГК препарат никогда не следует прекращать резко, а отменять с осторожностью после постепенного снижения дозы. Пациентов также следует неоднократно предупреждать о серьезных последствиях, если они самостоятельно снизят дозу или прекратят прием ГК. Клиническая картина и лечение такие же, как и при обычной острой гипералгезии. （GCs являются полуантигенами, которые могут вызывать появление антител в организме. Сообщалось, что у пациентов с атопической аллергией иногда могут развиваться быстрые аллергические реакции или даже анафилаксия при первом или повторном введении дексаметазона. Поэтому требуется четкий анамнез аллергии, и препарат следует назначать с осторожностью, иногда под тщательным наблюдением после приема в экстренных случаях.