Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) является наиболее распространенной мезенхимальной опухолью желудочно-кишечного тракта, эпидемиологическая заболеваемость которой составляет 0,66-2,20/100 000. В противоположность этому, уровень заболеваемости в провинции Шаньси, Китай, составляет 4,3 на 1 миллион человек. Функциональные мутации в CKIT и аберрантная активация тирозинкиназы рецептора тромбоцитарного фактора роста α (PDGFRA) являются ключевыми факторами в патогенезе GIST, и мутации в обоих случаях наблюдаются у 80-85% и 5-10% пациентов с GIST соответственно, причем мутации CKIT в основном расположены в экзоне 11, включая делеционные мутации (приблизительно 66,9%), точечные мутации (~21,5%) и дупликационные мутации (~8,8%). Мутации PDGFRA были обнаружены в основном в экзоне 18, в то время как сверхэкспрессия рецептора инсулиноподобного фактора роста (IGFR) была также обнаружена у некоторых пациентов дикого типа, а мутации BRAF V600E были выявлены примерно у 13% пациентов с GIST дикого типа. Иматиниб является основной мишенью для лечения GIST и представляет собой небольшой молекулярный ингибитор тирозинкиназы (TKI), направленный на c-KIT, PDGFRA и bcr-abl, который действует как псевдосубстрат, конкурируя с АТФ за связывание с сайтом тирозинкиназы рецептора KIT/PDGFRA, тем самым подавляя сигнализацию активации киназы. В качестве препарата первой линии для лечения GIST, не поддающихся резекции или давших метастазы, иматиниб значительно улучшает прогноз GIST, с показателем эффективности 40%-50% и увеличением продолжительности стабильной болезни (SD) у 20%-30% пациентов, с медианой без прогрессирования Медиана времени выживания без прогрессирования (PFS) не превышает 2 лет. Однако резистентность к иматинибу в настоящее время является наиболее проблематичной клинической проблемой. По времени возникновения сопротивления его можно разделить на первичное сопротивление и вторичное сопротивление, а также включить возникновение сопротивления, вызванного активацией обхода сигнала. 1. Первичная резистентность означает неудачу лечения, включая прогрессирование заболевания или стабилизацию заболевания менее чем через 6 месяцев после начала лечения, что составляет 10-14% от общей популяции GIST. Первичная резистентность наблюдается в основном у пациентов с мутациями дикого типа или PDGFRA экзон 18 D842V. 2. Вторичная резистентность означает повторное прогрессирование заболевания после 6 месяцев стабильной болезни после эффективного первоначального лечения иматинибом, обычно возникающее через 18-24 месяца после лечения иматинибом. В отличие от первичных мутаций, которые характеризуются относительно единственным участком мутации, вторичные мутации часто возникают в поликлональном и разнообразном мутационном паттерне. Вторичные мутации в основном наблюдались у пациентов с исходными мутациями экзона 11 CKIT (73%), за которыми следовали пациенты с мутациями экзона 9 (19%). Hou и др. обнаружили, что лиганд-зависимый путь, опосредованный фактором стволовых клеток SCF, является независимым звеном патогенеза GIST, не зависящим от аутофосфорилирования CKIT, и что этот путь не может быть ингибирован иматинибом, а у пациентов, получающих лечение иматинибом, обнаружено повышение экспрессии SCF, что может быть связано с развитием вторичной резистентности к иматинибу. Это может быть связано с развитием вторичной резистентности к иматинибу. Опухоли быстро растут после резистентности GIST и редко имеют возможность повторной хирургической резекции. Поэтому выбор таргетных агентов и стратегий лечения после резистентности к иматинибу является актуальной темой современных исследований. Руководство NCCN предлагает дозировать иматиниб до 800 мг/день в случае прогрессирования заболевания во время лечения иматинибом, если не исключена плохая приверженность лечению. Поэтому повторное введение иматиниба является рекомендованным вариантом для пациентов, которые прогрессировали после прекращения приема иматиниба. Сунитиниб — это маленькая молекула мультитаргетного ингибитора тирозинкиназы, который ингибирует несколько рецепторных тирозинкиназ, связанных с ростом опухоли и ангиогенезом, и был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2006 году для применения во второй линии при GIST, непереносимости иматиниба или прогрессировании заболевания после лечения. Исследования показали, что пациенты с мутациями в разных экзонах проявляют разную чувствительность к сунитинибу, причем пациенты с вторичными мутациями в экзонах 13 или 14 показывают лучшую эффективность к сунитинибу, в то время как мутации в экзоне 17 устойчивы к сунитинибу. Последовательное применение иматиниба Иматиниб продолжает быть эффективным у пациентов, которые не смогли пройти терапию второй или даже третьей линии, и NCCN утверждает, что GIST, у которых наблюдается местное прогрессирование и нет эффекта от существующих TKI, следует лечить тем вариантом, который был когда-то эффективным и хорошо переносимым. Это исследование предполагает, что во вторично резистентной GIST все еще существуют клоны, чувствительные к TKI, и что продолжение терапии TKl может замедлить прогрессирование GIST, последовательный подход к лечению, который может помочь решить проблему гетерогенности опухоли. Несмотря на достижения в области таргетной терапии GIST, около половины пациентов с резистентностью к иматинибу по-прежнему не получают пользы от различных методов лечения второй или третьей линии. Неоспоримо, что роль генетического тестирования в прогнозировании эффективности таргетных препаратов, механизмов резистентности и руководстве клинической практикой при GIST становится все более очевидной, а индивидуализированное таргетное лечение GIST на основе молекулярной биологии является тенденцией будущего. С разработкой различных новых препаратов в будущем следует уделять больше внимания проспективным исследованиям различных индивидуализированных стратегий лечения при различных механизмах лекарственной устойчивости.