1. Введение Риск инсульта и сердечной недостаточности у пациенток с гестационной гипертензией значительно повышается во время беременности из-за изменения гемодинамики, и она стала одной из основных причин материнской смертности в Китае. В клинической работе в акушерстве антигипертензивные препараты в основном используются для лечения комбинированной гипертензии при беременности и гипертензивного синдрома при беременности. Принципами лечения умеренной и тяжелой гипертензии являются: спазмолитические, антигипертензивные, седативные, разумное расширение объема крови и мочегонные средства, а также прерывание беременности в соответствующее время. Возникновение осложнений при гиперемезисе в большей или меньшей степени связано с повышением артериального давления, поэтому антигипертензивное лечение может быть полезным для снижения частоты возникновения осложнений. В акушерской практике антигипертензивные препараты показаны пациенткам с высоким артериальным давлением, особенно с высоким диастолическим артериальным давлением. В целом, пациентки с диастолическим артериальным давлением, равным или превышающим 14,6 кпа (110 мм рт. ст.) или средним артериальным давлением, равным или превышающим 18,7 кпа (140 мм рт. ст.), должны активно лечиться антигипертензивной терапией. Препарат выбора не должен влиять на сердечный выброс, почечный кровоток или маточно-плацентарную перфузию. После лечения должно быть достигнуто диастолическое артериальное давление 12,0-13,3 кпа (90-100 мм рт. ст.) и среднее артериальное давление 14,1-16,0 кпа (106-120 мм рт. ст.). Чрезмерная гипотония может усугубить маточно-плацентарную гипоперфузию и создать угрозу для плода. Лечение гипертонии во время беременности отличается от лечения гипертонии тем, что артериальное давление следует контролировать с помощью антигипертензивных препаратов. Принято считать, что пациентки с легкой гипертензией при беременности не нуждаются в плановом лечении антигипертензивными препаратами, но если диастолическое артериальное давление постоянно превышает 14,6 кпа (110 мм рт. ст.), необходимо назначить соответствующее антигипертензивное лечение. В случае протеинурии, отеков и других симптомов гипертонии пациент должен получать активное лечение. 4. Виды антигипертензивных препаратов и выбор препаратов Антигипертензивные препараты можно разделить на следующие категории по механизму действия и характеристикам: (1) вазодилататоры; (2) альфа- и бета-блокаторы; (3) блокаторы кальциевых каналов; (4) центральные антигипертензивные препараты; (5) ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEI); и (6) другие антигипертензивные препараты. Существует широкий спектр антигипертензивных препаратов, но у большинства из них нет опыта применения во время беременности. Причина в том, что помимо влияния препарата на мать, необходимо также учитывать безопасность плода. Приведем краткое описание наиболее часто используемых антигипертензивных препаратов при беременности. К вазодилататорам относятся: гидразидиазин (гидразинбендазол), диазоксид, нитроглицерин и нитропруссид натрия. 4.1.1 Гидразидиазин относится к классу С по классификации Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Гидразидиазин не обладает симпатоблокирующим действием и может непосредственно расслаблять гладкую мускулатуру мелких артерий, тем самым снижая системное сосудистое сопротивление. Он хорошо всасывается перорально и в основном преобразуется в печени путем ацетилирования. Назначается внутрь для лечения мягкой гипертензии в дозе 25-50 мг три раза в день и внутривенно в дозе 12,5-25 мг в 5% растворе глюкозы 250-500 мл для внутривенной инфузии, обычно 20 капель/мин-30 капель/мин. Гидразиний легко проходит через плаценту, и концентрация препарата в пуповинной крови несколько выше, чем в материнской. На сегодняшний день не было сообщений о пороках развития плода в результате применения этого препарата. Поскольку гидразидиазид не влияет на маточно-плацентарную перфузию и безопасен для плода, он чаще используется для лечения гипертонии при беременности. 4.1.2 Диазоксид Диазоксид, относящийся по классификации FDA к классу С, является недиуретическим производным тиазида и артериальным дилататором. Диазоксид применялся у пациентов с тяжелой гипертензией в сочетании с беременностью. Однако его следует применять с осторожностью, поскольку он может вызвать гипотонию и недостаточную маточно-плацентарную перфузию, а также может вызвать брадикардию плода. В литературе сообщалось, что применение этого препарата во время родов оказывает тормозящее действие на схватки и может повысить уровень глюкозы в крови новорожденного. 4.1.3 Нитроглицерин относится к классу С по классификации FDA. Нитроглицерин непосредственно расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, расширяет периферические кровеносные сосуды, снижает периферическое сопротивление, уменьшает сердечный выброс, снижает нагрузку на сердце и уменьшает потребление кислорода миокардом. С момента своего появления нитроглицерин используется для профилактики и лечения стенокардии уже более 100 лет. Было отслежено, что сублингвальный нитроглицерин не оказывает неблагоприятного воздействия на плод у беременных женщин со стенокардией. Некоторые ученые применяли нитроглицерин у пациенток с гиперемезисом и наблюдали его влияние на пупочно-плацентарное сосудистое сопротивление. Было установлено, что внутривенное введение нитроглицерина при тяжелом гиперемезисе эффективно снижает артериальное давление и значительно уменьшает пупочно-плацентарное сосудистое сопротивление, что способствует улучшению внутриутробной среды плода, при этом не было выявлено неблагоприятного воздействия нитроглицерина на плод. Доза составляет 5-10 мг, добавленных к 250-500 мл 5% раствора глюкозы, вводится внутривенно, начиная с 4 капель/мин, общая эффективная доза составляет 16 капель/мин 20 капель/мин. 4.1.4 Нитропруссид натрия, отнесенный FDA к классу С, является сильным, быстродействующим вазодилататором с прямым диастолическим эффектом как на сосуды сопротивления, так и на сосуды объема, уменьшая преднагрузку и постнагрузку сердца. Помимо гипертонического криза, он также используется для лечения острой левосторонней сердечной недостаточности и острого отека легких. С 1990-х годов многие ученые в стране и за рубежом использовали нитропруссид натрия для лечения тяжелой гиперемии с хорошими результатами. Поскольку нитропруссид натрия может проходить через плаценту, существует риск отравления плода цианидами, поэтому его применение рассматривается только у небольшого числа пациентов с тяжелым гиперемезисом из-за высокого кровяного давления во время родов или после родов, когда другие антигипертензивные препараты неэффективны. Все больше экспериментальных и клинических данных показывают, что токсичность нитропруссида натрия в основном зависит от концентрации и что отравление цианидами может произойти, когда скорость поступления в организм превышает скорость образования тиоцианидных соединений. Кроме того, эксперименты на животных показали, что нитропруссид натрия может вызвать внутриутробное отравление овец после 24 часов непрерывного внутривенного введения беременным овцам. Доза составляет 50 мг в 500 мл 5% глюкозы, начинать с 6 капель/мин внутривенно, затем измерять артериальное давление каждые 5 минут и регулировать скорость капельницы в зависимости от падения артериального давления, каждый раз увеличивая дозу не более чем на 2 капли/мин. Максимальная доза не должна превышать 100 мг за 24 часа. Не применяйте препарат более чем за 24 часа до родов во избежание токсического воздействия на плод. 4.2 Альфа- и бета-блокаторы В основном это лабеталол, фентоламин, метопролол (бетаксолол) и пропранолол. 4.2.1 Лабеталол относится к классу С по классификации FDA. Лабеталол обладает не только бета-блокирующим, но и альфа-блокирующим действием. Блокирующий эффект на альфа-рецепторы является селективным, действуя только на альфа-1 рецепторы, но не на альфа-2 рецепторы. Блокирующее действие на бета-рецепторы является неизбирательным, действует как на бета1, так и на бета2 рецепторы. Его применение снижает артериальное давление и замедляет сердечный ритм, но не угнетает миокард и не уменьшает сердечный выброс. Лабеталол пересекает плаценту, и средняя концентрация препарата в пуповинной крови составляет приблизительно 40-80% от концентрации в материнской крови. Сообщений о пороках развития плода, связанных с применением этого препарата, не поступало. В целом, препарат считается безопасным и эффективным при лечении тяжелой гиперемезис гравидарум на средних и поздних сроках беременности. Изменения частоты сердечных сокращений плода после внутривенного или перорального введения данного препарата находятся в пределах нормы, и у новорожденных не наблюдалось подавляющих сердечно-сосудистых реакций. Также было показано, что он не снижает маточно-плацентарную перфузию и благоприятно влияет на рост и развитие плода. Также сообщается, что он способствует созреванию легких плода. Также сообщалось, что он способствует сокращению матки, поэтому его не следует применять у пациентов с предрасположенностью к преждевременным родам. Пероральную дозу следует начинать с 100 мг два или три раза в день. Она может быть увеличена до 200 мг 3-4 раза в день. При тяжелой гипертензии можно ввести 20 мг препарата внутривенно и повторить прием через 10 минут максимум 4 раза. Его также можно вводить внутривенно со скоростью 0,2-0,6 мг/мин. Его не следует применять при наличии сердечной недостаточности. 4.2.2 Фентоламин FDA относит к классу С. Фентоламин — это альфа-блокатор, который является вазодилататором, снижает артериальное давление и давление в легочной артерии, оказывает возбуждающее действие на сердце и увеличивает сердечный выброс. В основном используется для лечения гипертонии, вызванной феохромоцитомой. В акушерской практике он также показан для лечения пациентов с гипертонией, у которых наблюдается быстрое повышение артериального давления или в сочетании с левосторонней сердечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность, поскольку внутривенный фентоламин, по имеющимся данным, может вызывать постуральную гипотензию. При внутривенном введении фентоламина концентрацию и скорость капельницы следует регулировать в зависимости от реакции пациента. Обычная доза составляет 10 мг фентоламина в 500 мл 5% раствора декстрозы, вводимого внутривенно. В исследованиях на животных фентоламин не был признан тератогенным. 4.2.3 Метопролол По классификации FDA относится к классу С. Метопролол — это блокатор бета-1 рецепторов, который избирательно действует на сердце, замедляя сердечный ритм, уменьшая сердечный выброс крови и снижая систолическое артериальное давление. Он также используется в акушерской практике для лечения гипертонии и тахикардии при беременности. Метопролол легко проходит через плаценту. На поздних сроках беременности концентрация препарата в пуповинной крови практически идентична концентрации в материнской крови. В исследованиях на животных не было обнаружено тератогенных эффектов. Большинство данных свидетельствует о безопасности препарата для плода при использовании его для лечения гипертонии при беременности. Длительное применение этого препарата у беременных женщин может привести к небольшому снижению веса плода, но трудно исключить, связано ли это с влиянием основного заболевания матери. Бета-блокаторы могут снизить реактивность симпатической нервной системы плода и уменьшить базовую частоту сердечных сокращений плода, так что при проведении теста без стимуляции (NST) может возникнуть ложноотрицательный результат. Теоретически, бета-блокаторы оказывают про- сокращающее действие на матку и не должны использоваться у беременных женщин с признаками преждевременных родов. Учитывая пролонгированное бета-блокирующее действие на новорожденных, новорожденные, получавшие препарат до рождения, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет брадикардии и других симптомов бета-блокады в течение первых 1-2 дней жизни. Дозу следует начинать со 100 мг в день, разделив ее на утро и вечер, и при необходимости увеличить до 400 мг в день, разделив ее на утро и вечер. 4.2.4 Пропранолол FDA относит к классу С. Пропранолол является неселективным бета-блокатором. Он используется в клинической практике уже более тридцати лет. Он широко используется в акушерских клиниках и применяется у беременных женщин с гипертиреозом, феохромоцитомой, заболеваниями сердца, гипертонией, тахикардией, вызванной негипоксией, и аритмиями у плода. Он способен проходить через плаценту, и в исследованиях на животных не было обнаружено тератогенных эффектов, однако при чрезмерных дозах могут возникать эмбриотоксические эффекты. Пропранолол обладает эффектом, способствующим сокращению матки, поэтому его не следует применять у беременных женщин с преждевременными родами или признаками преждевременных родов. Длительное применение пропранолола или дозы свыше 160 мг в день могут вызвать неблагоприятные последствия для плода, такие как внутриутробная задержка роста и брадикардия. Плод может родиться с угнетением дыхания и гипогликемией. Дозу следует начинать с 5 мг однократно 4 раза в день, а затем увеличить до 100 мг/день. 4.3 Блокаторы кальциевых каналов Нифедипин в настоящее время используется в акушерстве и классифицируется FDA как препарат класса С. Нифедипин — это дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, который расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, расширяет коронарные артерии и мелкие периферические артерии, а также снижает кровяное давление. В настоящее время он более широко используется для лечения гипертонии во время беременности и в послеродовой период, и его антигипертензивное действие относительно мягкое. Считается, что он не снижает маточно-плацентарную перфузию и не оказывает неблагоприятного воздействия на плод. Наиболее распространенными побочными эффектами являются гиперемия лица, головная боль и тахикардия. Исследования на животных выявили тератогенный эффект на плод у беременных крыс, получавших максимальную дозу нифедипина, в 30 раз превышающую человеческую дозу. Адекватных и контролируемых исследований тератогенного действия нифедипина у людей не проводилось. Поэтому его также следует с осторожностью применять на ранних сроках беременности. Применение блокаторов кальциевых каналов в сочетании с сульфатом магния может вызвать резкое снижение артериального давления, поэтому следует соблюдать осторожность. Обычная доза этого препарата составляет 10 мг сублингвально один раз в 4-6 часов. 4.4 Центральные антигипертензивные препараты В настоящее время широко используются метилдопа и колистин. 4.4.1 Метилдопа, отнесенная FDA к классу С, в центральной нервной системе превращается в альфа-метилэфрин, который агонизирует альфа-рецепторы в вазомоторном центре, тем самым угнетая периферические симпатические нервы и снижая артериальное давление. Гипотензивный эффект метилдопы относительно слабый и может проходить через плаценту, а концентрация препарата в пуповинной крови близка к концентрации в крови матери. Он широко используется для лечения гестационной гипертензии, и серьезных побочных эффектов на плод не наблюдалось, также не сообщалось о его тератогенности для плода. 4.4.2 Колистин, отнесенный FDA к классу С, также является антигипертензивным препаратом центрального действия с сильным антигипертензивным эффектом и подходит для лечения всех типов гипертензии. Гипотензивный принцип действия этого препарата заключается в агонизации центральных альфа-2 рецепторов, которые подавляют вазомоторные центры, и агонизации периферических альфа-2 рецепторов, которые вызывают отрицательную обратную связь, что приводит к снижению артериального давления. Он проходит через плаценту, и концентрация препарата в материнской крови и пуповинной крови относительно одинакова. Он применяется на всех стадиях беременности, реже на ранних сроках, и нет сообщений о пороках развития плода, связанных с применением колистина. Пероральная доза составляет 0,075 C0,15 мг три раза в день, постепенно увеличиваясь до максимальной дозы 0,8 мг в день. 4.5 Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента Представительным препаратом является каптоприл, отнесенный FDA к классу D. Механизм действия каптоприла заключается в предотвращении превращения ангиотензина I в ангиотензин II, тем самым снижая кровяное давление, и оказывает эффект ингибирования системы альдостерона. альдостероновой системы. Пероральная доза составляет 12,5-25 мг на прием, 3 раза в день. Он эффективен и безопасен при лечении гипертонии у небеременных женщин. В исследованиях на животных было обнаружено, что он обладает эмбриоцидным действием и повышает смертность плода. Кроме того, у беременных кроликов и овец наблюдалось, что каптоприл снижает маточно-плацентарную перфузию и вызывает внутриутробную гипоксию плода. Применение каптоприла на средних и поздних сроках беременности может снизить перфузию маточно-плацентарной крови, что приводит к внутриутробной задержке роста. Кроме того, плод может стать гипотоником, а почки — недополучать питание, что приведет к олигурии или анурии и последующему гипогидрамниозу. 4.6 Другие препараты, такие как сердечный натрийуретик, который обладает сильным натрийуретическим, диуретическим и сосудорасширяющим действием. Он может ингибировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, поэтому он может улучшить сердечную и почечную функцию и лечить гиперемезис. Искусственный твердофазный синтез сердечного натрийуретического фактора III 100-300 мкг в 5% растворе глюкозы 250 мл внутривенно капельно, за 30 минут до конца, один раз в день, 1-3 дня непрерывного применения. В литературе сообщалось, что применение сердечного натрийуретического агента оказывает хороший эффект при лечении пациентов с гиперемезисом в сочетании с сердечной недостаточностью, не только контролируется сердечная недостаточность, но и восстанавливается до нормы артериальное давление, увеличивается мочеотделение.