Пиньинь: Pai Bai Xi Li Jiao Nang
Английское название: Palbociclib Capsules
Основной ингредиент: пипероксилат
[otw_shortcode_tabslayout tabs=»10″ tab_1_title=»Показания» tab_1_content=»Данный препарат показан при местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы с положительным рецептором гормона (HR) и отрицательным рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) и должен использоваться в комбинации с ингибитором ароматазы в качестве начальной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе. начальной эндокринной терапии у пациенток в постменопаузе». tab_2_title=»Дозировка» tab_2_content=»Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противораковых препаратов. Рекомендуемая доза пиперациллина составляет 125 мг один раз в день в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом (режим дозирования 3/1), что составляет 28-дневный цикл лечения. Лечение следует продолжать до тех пор, пока у пациента не исчезнет клиническая польза или не разовьется неприемлемая токсичность. При использовании в комбинации с летрозолом рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг перорально один раз в день в течение всего 28-дневного цикла лечения. Подробности см. в утвержденной инструкции к препарату Летрозол. Способ применения Пероральный. Препарат следует принимать с пищей, предпочтительно во время еды, чтобы обеспечить постоянное воздействие пиперациллина (см. [Фармакокинетика]). Пиперациллин не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. [Лекарственное взаимодействие]). Капсулы пиперациллина следует проглатывать целиком (капсулы не следует разжевывать, дробить или открывать перед проглатыванием). Капсулу не следует принимать, если она сломана, треснула или имеет иную неполную комплектацию. Пациентам следует рекомендовать принимать лекарство примерно в одно и то же время каждый день. Если пациента тошнит или он пропустил прием препарата, не следует восполнять дозу в тот же день. Следующую дозу следует принимать как обычно. Корректировка дозы Рекомендуется корректировать дозу пиперациллина в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Некоторые побочные реакции могут потребовать временного прерывания/задержки приема и/или снижения дозы или постоянного прекращения приема препарата для контроля, для корректировки дозы обратитесь к схеме, представленной в таблицах 1, 2 и 3 (см. [Меры предосторожности] и [Побочные реакции]). Для пациентов с нейтропенией 1 или 2 класса максимальной тяжести, возникшей в течение первых 6 циклов лечения, необходимо контролировать полные анализы крови каждые 3 месяца в последующих циклах, перед началом каждого цикла и при наличии клинических показаний. Рекомендуется принимать пиперациллин, если абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1000/мм3, а количество тромбоцитов ≥50 000/мм3. Таблица 2. Корректировка дозы и лечение пиперациллина — гематологическая токсичность Особые группы населения Пожилые люди Корректировка дозы пиперациллина у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется (см. [Фармакокинетика]). Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность пиперациллина у педиатрических и подростковых пациентов в возрасте ≤18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Печеночная недостаточность Не требуется корректировка дозы пиперациллина для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (классы А и В по Чайлд-Пью). Рекомендуемая доза для пациентов с тяжелым поражением печени (класс С по Чайлд-Пью) составляет 75 мг один раз в день в режиме дозирования 3/1 (см. [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]). Не требуется корректировка дозы пиперациллина для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина [CrCl] ≥15 мл/мин). Данных по пациентам, нуждающимся в гемодиализе, недостаточно, чтобы дать какие-либо рекомендации по корректировке дозы для этой группы населения (см. [Меры предосторожности] и [Фармакокинетика]). Корректировка дозы в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A Избегайте одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A и рассмотрите возможность замены на другие сопутствующие средства, которые не ингибируют CYP3A или ингибируют слабо. Если пациенты должны принимать совместно с мощным ингибитором CYP3A, уменьшите дозу пиперациллина до 75 мг один раз в день. В случае отмены мощного ингибитора увеличьте дозу пиперациллина до дозы, предшествующей началу приема мощного ингибитора CYP3A (после 3-5 периодов полувыведения ингибитора) [см. раздел [Лекарственное взаимодействие] и [Фармакокинетика]» tab_3_title=»Нежелательные реакции» tab_3_content=»В данной инструкции описаны эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, которые были признаны побочные реакции, которые могут быть вызваны пиперациллином, и их приблизительная частота. Частота побочных реакций, наблюдаемых в одном клиническом исследовании, не может быть напрямую сопоставима с частотой побочных реакций, наблюдаемых в другом клиническом исследовании, и может не отражать фактическую частоту побочных реакций в клинической практике из-за различных условий в каждом клиническом исследовании. Общий профиль безопасности пиперациллина был оценен на основе объединенного набора данных 872 пациентов, получавших пиперациллин в сочетании с эндокринной терапией (527 в сочетании с летрозолом и 345 в сочетании с фулвестрантом) в рандомизированных исследованиях HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы [включая исследование PALOMA-1 (A5481003), исследование PALOMA-2 (A5481008), исследование PALOMA-3 (A5481023)]. Наиболее распространенными (≥20%) побочными реакциями любого уровня, о которых сообщали пациенты, получавшие пиперациллин в клинических исследованиях, были нейтропения, инфекция, лейкопения, усталость, тошнота, стоматит, анемия, алопеция и диарея. Наиболее распространенными (≥2%) побочными реакциями класса ≥3 на пиперациллин были нейтропения, лейкопения, анемия, усталость и инфекция. Безопасность пиперациллина (125 мг/сут) в сочетании с летрозолом (2,5 мг/сут) оценивалась в исследовании PALOMA-2 в сравнении с плацебо в сочетании с лечением летрозолом. Медиана продолжительности лечения составила 19,8 месяцев для пиперациллина в комбинации с летрозолом по сравнению с 13,8 месяцами для плацебо в комбинации с летрозолом. Снижение дозы из-за побочных реакций любого уровня произошло у 36% пациентов, получавших пиперациллин в сочетании с летрозолом. 43/444 (9,7%) пациентов, получавших пиперациллин в сочетании с летрозолом, и 13/222 (5,9%) пациентов, получавших плацебо в сочетании с летрозолом, испытали постоянное прекращение приема препарата, связанное с побочными реакциями. Нежелательные реакции, приведшие к постоянному прекращению приема препарата у пациентов, получавших пиперациллин в комбинации с летрозолом, включали нейтропению (1,1%) и повышение аланиновой трансаминазы (0,7%). В таблице 4 представлены побочные реакции из объединенного набора данных 3 рандомизированных исследований [Исследование PALOMA-1 (A5481003), Исследование PALOMA-2 (A5481008), Исследование PALOMA-3 (A5481023)]. Медиана продолжительности лечения пиперациллином в объединенном наборе данных составила 12,7 месяцев. В таблице 5 представлены отклонения в лабораторных тестах в объединенном наборе данных трех рандомизированных исследований. Неблагоприятные реакции перечислены по классификации системных органов и частоте возникновения. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10) и эпизодически (≥1/1 000 до <1/100). Таблица 4. Побочные реакции на основе объединенного набора данных 3 рандомизированных исследований (N=872) Два исследования, PALOMA-2 и PALOMA-3, включали 200 пациентов азиатского происхождения. Сообщалось, что нейтропения и лейкопения 3 или 4 степени встречались чаще у азиатских пациентов, получавших пиперациллин, чем у неазиатских пациентов, и, соответственно, прерывание дозы, снижение дозы и задержки цикла также встречались несколько чаще у азиатских пациентов, чем у неазиатских пациентов, хотя общая безопасность контролировалась корректировкой дозы, как указано в протоколе, и азиатские пациенты имели такую же среднюю продолжительность лечения, как и неазиатские пациенты. На основании совокупного анализа имеющихся данных о дозовом воздействии, безопасности и эффективности пиперациллина, для пациентов из Азии подходит начальная доза 125 мг один раз в день. Дозу пиперациллина следует корректировать в зависимости от безопасности и переносимости конкретного пациента и в строгом соответствии с инструкцией. В целом, 703 (80,6%) пациента, получавших пиперациллин независимо от схемы комбинации, сообщили о нейтропении любого класса в 3 рандомизированных исследованиях, при этом 482 (55,3%) и 88 (10,1%) пациентов сообщили о нейтропении 3 и 4 класса соответственно (см. таблицу 4). Медиана времени до первой нейтропении любой степени в 3 рандомизированных клинических исследованиях составила 15 дней (12-700 дней), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥3 составила 7 дней. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 0,9% пациентов, получавших пиперациллин в комбинации с фулвестрантом, и у 2,1% пациентов, получавших пиперациллин в комбинации с летрозолом. В общем клиническом исследовании примерно у 2% пациентов, получавших пиперациллин, отмечалась фебрильная нейтропения.» tab_4_title=»Противопоказания» tab_4_content=»Противопоказан при повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе [Состав]. Использование препаратов, содержащих зверобой, запрещено (см. [Взаимодействие с другими лекарственными средствами])». tab_5_title=»Особые группы населения» tab_5_content=»Применение в группах населения Беременные/кормящие Пожилые Дети » tab_6_title=»Меры предосторожности» tab_6_content=»Женщины до/в перименопаузе В связи с механизмом действия ингибиторов ароматазы, женщины до/в перименопаузе, принимающие пиперациллин в комбинации с ингибиторами ароматазы, должны быть осторожны. Комбинация пиперациллина с ингибитором ароматазы должна лечиться либо овариэктомией, либо агонистом лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (LHRH), для подавления функции яичников. Пиперациллин в комбинации с фулвестрантом использовался только в комбинации с агонистами LHRH в исследованиях у женщин в пременопаузе/перименопаузе. Критические висцеральные заболевания (метастазы) Эффективность и безопасность пиперациллина у пациентов с критическими висцеральными заболеваниями (метастазами) не изучались (см. раздел [Клинические исследования]). Гематологическая токсичность Нейтропения была наиболее часто регистрируемым побочным эффектом в клинических исследованиях, причем фебрильная нейтропения была зарегистрирована приблизительно у 2% пациентов, получавших пиперациллин в клинических исследованиях, и один случай смерти был вызван нейтропеническим сепсисом. Полные показатели крови следует контролировать до начала терапии пиперациллином, в начале каждого цикла, на 15-й день первых двух циклов и при появлении клинических показаний. Для пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени рекомендуется прерывание дозирования, снижение дозы или отсрочка начала цикла лечения и тщательное наблюдение. (См. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ] и [НЕОБХОДИМЫЕ РЕАКЦИИ]). Врач должен посоветовать пациенту немедленно сообщать о любых лихорадочных явлениях. Инфекции Из-за миелосупрессивных свойств пиперациллина он может предрасполагать пациентов к инфекциям. В нескольких рандомизированных исследованиях сообщалось о более высокой частоте инфекций в группе пиперациллина по сравнению с соответствующими контрольными группами. Инфекции 3 и 4 класса возникли у 4,5% и 0,7% пациентов, получавших пиперациллин в любой комбинации, соответственно (см. [Нежелательные реакции]). Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов инфекции и при необходимости проводить лечение (см. [ДОЗАЖ]). Немедленно сообщайте о любых признаках или симптомах миелосупрессии или инфекции, таких как лихорадка, озноб, головокружение, одышка, слабость или повышенная склонность к кровотечениям и/или синякам. Печеночная недостаточность Пиперациллин следует применять с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью и внимательно следить за признаками токсичности (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ] и [ФАРКОСИНТЕЗ]). Повреждение почек Пиперизил следует применять с осторожностью у пациентов с умеренным или тяжелым повреждением почек и внимательно следить за признаками токсичности (см. [Дозировка] и [Фармакокинетика]). Комбинированная терапия с ингибиторами или индукторами CYP3A4 Мощные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности (см. [Лекарственное взаимодействие]). Во время лечения пиперациллином следует избегать сочетания с мощными ингибиторами CYP3A. Сопутствующее применение следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и риска. Если невозможно избежать одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A, дозу пиперациллина следует снизить до 75 мг один раз в день. При прекращении приема мощного ингибитора дозу пиперациллина (после 3-5 периодов полувыведения ингибитора) следует увеличить до дозы, предшествующей началу приема мощного ингибитора CYP3A (см. [Лекарственное взаимодействие]). Одновременное применение с индукторами CYP3A может привести к снижению воздействия пиперациллина, поэтому существует риск отсутствия эффективности. Поэтому следует избегать сочетания пиперациллина с мощными индукторами CYP3A4. При одновременном применении пиперациллина с умеренно сильным индуктором CYP3A коррекция дозы не требуется (см. раздел [Лекарственное взаимодействие]). Женщины с детородным потенциалом или их супруги Женщины с детородным потенциалом или их супруги-мужчины должны использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения пиперациллином (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]). Лактоза Пиперисил содержит лактозу. Пиперцепт не следует назначать пациентам с редкими генетическими нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушения мальабсорбции глюкозы-галактозы. Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами Пиперизил оказывает минимальное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Однако пиперациллин может вызывать усталость, поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.» tab_7_title=»Взаимодействия» tab_7_content=»Пиперациллин в основном метаболизируется под действием CYP3A и фермента сульфотрансферазы (SULT) SULT2A1. In vivo пиперациллин является слабым ингибитором CYP3A, зависящим от времени. Влияние других препаратов на фармакокинетику пиперациллина Влияние ингибиторов CYP3A Одновременный прием нескольких доз 200 мг итраконазола с одной дозой 125 мг пиперациллина увеличивал системную экспозицию (AUCinf) и пиковую концентрацию (Cmax) пиперациллина приблизительно на 87% и 34%, соответственно, по сравнению с одной дозой 125 мг пиперациллина. Следует избегать сочетания с мощными ингибиторами CYP3A, включая, но не ограничиваясь ими: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок (см. [ДОЗАЖИМ] и [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]). При совместном применении с легкими и умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Влияние индукторов CYP3A Одновременный прием нескольких доз 600 мг рифампицина с одной дозой 125 мг пиперациллина снижал AUCinf и Cmax пиперациллина приблизительно на 85% и 70%, соответственно, по сравнению с одной дозой 125 мг пиперациллина, принимаемой отдельно. Следует избегать сочетания с мощными индукторами CYP3A, включая, но не ограничиваясь ими: карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин и зверобой (см. [Противопоказания] и [Меры предосторожности]). Одновременный прием нескольких суточных доз 400 мг модафинила (индуктора CYP3A умеренного действия) с одной дозой 125 мг пиперациллина снижал AUCinf и Cmax пиперациллина приблизительно на 32% и 11%, соответственно, по сравнению с одной дозой 125 мг пиперациллина, принимаемой отдельно. При совместном применении с умеренно сильным индуктором CYP3A коррекции дозы не требуется (см. [Меры предосторожности]). Влияние антацидов Одновременный прием нескольких доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола с одной дозой 125 мг пиперациллина после еды (прием среднежирной пищи) снижал Cmax пиперациллина на 41% по сравнению с приемом одной дозы 125 мг пиперациллина, но оказывал ограниченное влияние на AUCinf (снижение на 13%). Одновременный прием нескольких доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола с одной дозой 125 мг пиперациллина в условиях голодания снижал AUCinf и Cmax пиперациллина на 62% и 80%, соответственно. Поэтому пиперациллин следует принимать вместе с пищей, предпочтительно во время еды (см. [Дозировка] и [Фармакокинетика]). Учитывая, что антагонисты H2-рецепторов и местные антациды оказывают меньшее влияние на внутрижелудочный pH, чем ИПП, при приеме пиперациллина с пищей не ожидается клинически значимого влияния антагонистов H2-рецепторов или местных антацидов на экспозицию пиперациллина. Влияние пиперациллина на фармакокинетику других препаратов Пиперациллин является слабым времязависимым ингибитором CYP3A при приеме в дозе 125 мг в день для достижения устойчивого состояния. Значения AUCinf и Cmax мидазолама увеличивались на 61% и 37%, соответственно, при одновременном приеме нескольких доз пиперациллина с мидазоламом по сравнению с приемом только мидазолама. Чувствительные субстраты CYP3A4 для лечения индексного стеноза (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус) могут потребовать снижения дозы при одновременном приеме с пиперациллином, поскольку пиперациллин увеличивает их воздействие. Лекарственное взаимодействие между пиперациллином и летрозолом Данные раздела оценки лекарственного взаимодействия (DDI) клинического исследования у пациентов с раком молочной железы показали отсутствие лекарственного взаимодействия между пиперациллином и летрозолом при их совместном применении. Влияние тамоксифена на экспозицию пиперациллина Данные исследования DDI у здоровых мужчин показали, что однократный прием пиперациллина с несколькими дозами тамоксифена приводил к сопоставимой экспозиции по сравнению с пиперациллином при самостоятельном приеме. Лекарственное взаимодействие между пиперациллином и фулвестрантом Данные клинического исследования у пациентов с раком молочной железы показали отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий между двумя препаратами при сочетании пиперациллина с фулвестрантом. Лекарственное взаимодействие между пиперациллином и пероральными контрацептивами Лекарственное взаимодействие между пиперациллином и пероральными контрацептивами не изучалось (см. [Применение у беременных и кормящих женщин]). Исследования in vitro с транспортными белками На основании данных исследований in vitro ожидается, что пиперациллин ингибирует кишечный P-гликопротеин (P-gp) и белок резистентности рака молочной железы (BCRP), опосредованный транспортом. Поэтому комбинация пиперациллина с субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин) или BCRP (например, правастатин, сульвастатин, лоразепам) может усиливать их терапевтическое действие и неблагоприятные эффекты. На основании данных исследований in vitro пиперациллин ингибирует поглощение белка-транспортера органических катионов OCT1 и, следовательно, увеличивает воздействие субстратных аналогов этого белка-транспортера (например, метформина)». tab_8_title=»Фармакокинетика » tab_8_content=»Фармакокинетический профиль пиперациллина изучался у пациентов с солидными опухолями (включая распространенный рак молочной железы) и здоровых добровольцев. Абсорбция Пиперациллин обычно достигает пиковой концентрации (Cmax) через 6-12 часов после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность пиперациллина после перорального приема 125 мг составила 46%. В диапазоне доз 25-225 мг площадь под кривой (AUC) и Cmax обычно увеличиваются пропорционально дозе. Стабильное состояние достигается в течение 8 дней после многократного ежедневного приема. Накопление может происходить с медианным коэффициентом накопления 2,4 (диапазон: 1,5-4,2) при однократном ежедневном повторном приеме пиперациллина. Пищевые эффекты Абсорбция и воздействие пиперациллина чрезвычайно низки, примерно у 13% постящихся. В этой небольшой части населения кормление увеличивало воздействие пиперациллина, но в остальной части населения клинически значимого влияния кормления на воздействие пиперациллина не наблюдалось. По сравнению с ночным голоданием, AUCinf и Cmax увеличивались на 21% и 38% при употреблении высокожирной пищи, на 12% и 27% при употреблении низкожирной пищи и на 13% и 24% при употреблении среднежирной пищи за 1 час до и через 2 часа после приема пиперациллина, соответственно. Кроме того, прием пищи значительно снижал меж- и внутрииндивидуальные различия в воздействии пиперациллина. Исходя из этих результатов, пиперациллин следует принимать с пищей (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]). Распределение In vitro пиперациллин на 85% связывается с белками плазмы крови человека без зависимости от концентрации. In vivo средняя свободная фракция (fu) пиперациллина в плазме крови человека прогрессивно увеличивается при ухудшении печеночной функции. In vivo не наблюдалось значительной тенденции к снижению среднего содержания пиперациллина в плазме крови человека при ухудшении функции почек. In vitro гепатоциты человека поглощают пиперациллин в основном путем пассивной диффузии. Пиперациллин не является субстратом для OATP1B1 или OATP1B3. Биотрансформация Исследования in vitro и in vivo показали, что пиперациллин интенсивно метаболизируется гепатоцитами. После однократного приема внутрь [14C]-меченого пиперациллина 125 мг у человека основными путями метаболизма пиперациллина являются сульфонирование и окисление, а второстепенными — глюкозилирование и ацилирование. Основным препаратом, обнаруженным в кровообращении, был прототип пиперациллина. Большая часть выводится из организма в виде метаболитов. Сульфаматный конъюгат пиперациллина был основным компонентом препарата, обнаруженным в фекалиях, составляя 25,8% от введенной дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, печеночного цитозоля и фракции S9 печени человека, а также рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы (SULT) показали, что ферменты, в основном участвующие в метаболизме пиперациллина, — это CYP3A и SULT2A1. Элиминация У пациентов с распространенным раком молочной железы средний геометрический видимый пероральный клиренс (CL/F) пиперациллина составил 63 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови — 28,8 ч. 6 человек При однократном пероральном приеме [14C] пиперациллина здоровыми мужчинами в течение 15 дней было выведено 92% (медиана) общей дозы излучения; основным путем выведения был кал (74% дозы), а 17% дозы было выведено с мочой. Восстановление прототипа пиперациллина, выделяемого с фекалиями и мочой, составило 2% и 7% от введенной дозы соответственно. В исследованиях in vitro пиперациллин не являлся ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6, а также индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях. Оценки in vitro показали, что пиперациллин является ингибитором органического анионного транспортера (OAT)1, OAT3, органического катионного транспортера (OCT)2, органического анион-транспортирующего полипептида (OCTP), органического анионного транспортера (OCTP) и органического катионного транспортера (OCTP) в клинически значимых концентрациях. Активность OAT1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT)2, полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP)1B1, OATP1B3 и насоса для экспорта желчных солей (BSEP) была подавлена слабо. Особые группы населения Возраст, пол и масса тела По результатам популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 183 онкологических больных (50 мужчин и 133 женщины, возраст: 22-89 лет, вес: 38-123 кг), пол не влиял на экспозицию пиперациллина, а возраст и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию пиперациллина. Фармакокинетика пиперациллина не оценивалась в педиатрических популяциях у пациентов в возрасте ≤18 лет. Фармакокинетическое исследование было проведено на людях с различной степенью печеночной функции, и данные показали снижение экспозиции свободного пиперациллина (свободная AUCinf) на 17% у людей с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) и увеличение на 34% у людей с умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, соответственно, по сравнению с людьми с нормальной функцией печени. Пиковая концентрация свободного пиперациллина (Cmax) увеличивалась на 7%, 38% и 72% у пациентов с легким, умеренным и тяжелым поражением печени, соответственно. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 183 пациента с распространенным раком, в том числе 40 пациентов с легким поражением печени (по классификации NCI; общий билирубин ≤ ULN и AST> ULN, или общий билирубин>1,0-1,5 × ULN и любой уровень AST), легкое поражение печени не влияло на фармакокинетику пиперациллина. Данные фармакокинетического исследования у лиц с различной степенью нарушения функции почек показали, что по сравнению с лицами с нормальной функцией почек (CrCl ≥ 90 мл/мин), легкое (60 мл/мин ≤ CrCl <90 мл/мин), умеренное (30 мл/мин ≤ CrCl <60 мл/мин) и тяжелое (CrCl <30 мл/мин) нарушение функции почек не влияло на фармакокинетику пиперациллина. ; 30 мл/мин) с нарушением функции почек общая экспозиция (AUCinf) пиперациллина увеличилась на 39%, 42% и 31%, соответственно; а пиковая экспозиция (Cmax) пиперациллина увеличилась на 17%, 12% и 15%, соответственно. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 183 пациента с распространенным раком, в том числе 73 пациента с легким нарушением функции почек и 29 пациентов с умеренным нарушением функции почек, не было выявлено влияния легкого и умеренного нарушения функции почек на фармакокинетику пиперациллина. Фармакокинетика пиперациллина не изучалась у пациентов, нуждающихся в гемодиализе. Фармакокинетическое исследование было проведено на здоровых японских добровольцах, и AUCinf и Cmax пиперациллина были на 30% и 35% выше после однократного приема внутрь у японцев по сравнению с неазиатскими людьми. Однако эти результаты не наблюдались у японских или азиатских пациенток с раком молочной железы, которые получили несколько доз препарата в последующем исследовании. Анализ совокупных фармакокинетических данных, данных по безопасности и эффективности на основе азиатских и неазиатских популяций не требует корректировки дозы с учетом азиатской этнической принадлежности. Китайская популяция Исследование A5481019 (n=26) оценивало характеристики ПК пиперациллина в комбинации с летрозолом у китайских пациентов с ER-положительным, HER2-отрицательным постменопаузальным распространенным раком молочной железы, которые не получали никакой предшествующей системной противоопухолевой терапии по поводу распространенного заболевания. Фармакокинетический профиль пиперациллина, наблюдаемый у китайских пациентов в данном исследовании, соответствовал фармакокинетическому профилю, наблюдаемому у некитайских пациентов в исследованиях PALOMA-2 и PALOMA-3. Концентрации в дозе у китайских пациентов в исследовании A5481019 соответствовали тем, которые наблюдались в исследовании PALOMA-2, и не требовали корректировки дозы с учетом китайской популяции.» tab_9_title=»Состав» tab_9_content=»Основным ингредиентом данного продукта является пиперациллин. Химическое название: 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[[5-(1-пиперазинил)-2-пиридинил]амино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он Химическая структурная формула: Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы tab_10_title=»Фармакология и токсикология» tab_10_content=»Фармакология Пиперациллин является ингибитором циклин-зависимой киназы (CDK) 4 и 6. Циклины D1 и CDK4/6 расположены ниже по течению сигнального пути клеточной пролиферации. In vitro он снижает пролиферацию клеток в клеточных линиях эстрогенового рецептора (ER)-позитивного рака молочной железы, блокируя перемещение клеток из фазы G1 в фазу S. Комбинация пиперациллина и антагониста эстрогена в клеточных линиях рака молочной железы снижает фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb), что приводит к снижению экспрессии E2F и его сигнализации, в результате чего рост подавляется сильнее, чем при использовании только этих препаратов. Комбинация пиперациллина и антагониста эстрогена в ER-положительных клеточных линиях рака молочной железы приводила к увеличению старения клеток по сравнению с каждым препаратом в отдельности, эффект сохранялся до 6 дней после отмены пиперациллина, но при продолжении лечения антиэстрогеном приводил к большему старению клеток. Исследования in vivo в ксенотрансплантационных моделях ER-положительного рака молочной железы человека показали, что комбинация пиперациллина и летрозола вызывает более сильное ингибирование фосфорилирования Rb, нисходящей сигнализации и роста опухоли, чем каждый из препаратов в отдельности. Введение пиперациллина в мононуклеарные клетки костного мозга человека in vitro, с или без лечения антиэстрогеном, не привело к старению клеток, и пролиферация клеток возобновилась после удаления пиперациллина. Токсикологические исследования Общая токсичность: Сердечно-сосудистые эффекты (удлинение QTc, снижение частоты сердечных сокращений, удлинение интервала RR и повышение систолического артериального давления) наблюдались в телеметрическом исследовании на собаках при дозах, более чем в 4 раза превышающих клиническое воздействие на человека (Cmax). В 27-недельном испытании токсичности при многократном введении крысам, незрелым на ранней стадии, наблюдались изменения метаболизма глюкозы (глюкоза в моче, гипергликемия, снижение инсулина), связанные с изменениями в поджелудочной железе (образование вакуолей в островковых клетках), глазах (катаракта, дегенерация хрусталика), почках (образование вакуолей в канальцах, хроническая прогрессирующая нефропатия) и жировой ткани (атрофия) при дозах пиперациллина, вводимого перорально в дозах Это явление наиболее часто наблюдалось у самцов крыс, которым перорально вводили препарат в дозах ≥30 мг/кг/день (AUC примерно в 11 раз превышает экспозицию взрослого человека при клинически рекомендуемой дозе). Некоторые из этих неблагоприятных эффектов (глюкоза/гипергликемия в моче, вакуолизация островковых клеток и вакуолизация почечных канальцев) были менее частыми и менее серьезными в 15-недельном испытании токсичности повторного дозирования на неполовозрелых крысах. Никаких изменений в метаболизме глюкозы или изменений в панкреатической, глазной, почечной или жировой ткани не наблюдалось в 27-недельном испытании токсичности повторного дозирования у крыс, созревших в начале испытания, или в 39-недельном испытании токсичности повторного дозирования у собак. У крыс наблюдалась стоматологическая токсичность, не связанная с изменением метаболизма глюкозы. Применение пиперациллина в дозе 100 мг/кг в течение 27 недель (AUC примерно в 15 раз превышает воздействие на взрослого человека при клинически рекомендуемой дозе) привело к аномальному росту резцов (обесцвечивание, дегенерация клеток эмали/гангрена, инфильтрация мононуклеарными клетками) у крыс. Генотоксичность: отрицательные результаты в тесте пиперациллина Эймса и тесте хромосомных аберраций лимфоцитов человека in vitro, положительные результаты в тесте клеток яичника китайского хомячка in vitro и микроядерном тесте костного мозга самцов крыс. Репродуктивная токсичность: В тесте на фертильность самок крыс не наблюдалось влияния на спаривание или фертильность пиперациллина в дозах до 300 мг/кг/день (AUC примерно в 4 раза превышает клиническую экспозицию для человека). В многократных испытаниях токсичности доз на крысах и собаках при дозах до 300 мг/кг/день у крыс и 3 мг/кг/день у собак (AUC примерно в 6 раз превышает клинически рекомендуемую дозу для человека и сопоставима с дозой для человека, соответственно) не было отмечено неблагоприятного воздействия на женские репродуктивные органы. Неблагоприятное воздействие на мужскую репродуктивную систему и фертильность наблюдалось в тестах токсичности многократных доз на крысах и собаках, а также в тесте на мужскую фертильность на крысах. В многократных испытаниях на токсичность в зависимости от дозы у крыс и собак, получавших ≥30 мг/кг/день и ≥0,2 мг/кг/день (AUC в ≥10 и ≥0,1 раза выше клинически рекомендуемого уровня воздействия на человека, соответственно), наблюдалось снижение массы яичек, эпидидимальных, простатических органов и семенных пузырьков, атрофия или дегенерация, уменьшение количества сперматозоидов, фрагментация тубулярных клеток и снижение секреции. Эти эффекты на мужские репродуктивные органы крыс и собак были частично обратимы после 4 и 12 недельного периода отмены, соответственно. В токсикологическом анализе фертильности и раннего эмбрионального развития самцов крыс при дозе пиперациллина 100 мг/кг/день (экстраполяция AUC приблизительно в 20 раз превышает клинически рекомендуемую дозу для человека) не наблюдалось влияния на копуляцию, но наблюдалось небольшое снижение фертильности, о чем свидетельствовало снижение подвижности и плотности сперматозоидов. У самок крыс пероральное введение пиперациллина с 15 дня до спаривания до 7 дня беременности не привело к эмбриотоксичности в дозах до 300 мг/кг/день (системное воздействие на организм матери примерно в 4 раза превышает клинически рекомендуемое воздействие на человека) в тестах на токсичность фертильности и раннего развития эмбриона. В анализах эмбрионально-плодового развития крыс и кроликов пиперациллин вводился перорально до 300 мг/кг/день и 20 мг/кг/день на этапе органогенеза у беременных животных, соответственно, и вызывал фетальную токсичность у крыс при материнской токсической дозе 300 мг/кг/день, что приводило к снижению массы тела плода и увеличению частоты скелетных изменений при дозах ≥100 мг/кг/день (увеличение количества ребер в седьмом шейном позвонке). (повышенная частота возникновения реберного дефекта седьмого шейного позвонка). У кроликов частота изменений скелета (включая малую кость пальца передней конечности) увеличивалась при дозе материнской токсичности 20 мг/кг/день. Материнская системная экспозиция (AUC) при дозе 300 мг/кг/день у крыс и 20 мг/кг/день у кроликов примерно в 4 и 9 раз превышала экспозицию человека при клинически рекомендуемой дозе, соответственно. В литературе сообщалось, что мыши с двойным нокаутом CDK4/6 погибали от тяжелой анемии на поздних стадиях развития плода (от 14,5 дня гестации до рождения). Однако из-за различий в степени ингибирования мишени данные, полученные на нокаутных мышах, могут не предсказывать эффекты у людей. Канцерогенность: Испытания на канцерогенность не проводились»]. [/otw_shortcode_tabslayout].