С момента внедрения ВААРТ в лечение СПИДа в 1996 году заболеваемость и смертность, связанные со СПИДом, значительно снизились. Однако токсические побочные эффекты длительного применения препарата стали заметной, а иногда и опасной для жизни проблемой, серьезно ограничивающей его использование в клинической практике. Два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) в сочетании с любым из ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI) или ингибиторов протеазы (PIs) в настоящее время являются распространенными схемами ВААРТ, используемыми в Китае для пациентов со СПИДом. NRTI могут вызывать гиперлактатемию или молочнокислый ацидоз, о чем сообщалось в зарубежной литературе. Хотя распространенность молочнокислого ацидоза невелика, после его возникновения смертность остается высокой даже при прекращении приема соответствующих препаратов. Поэтому для медицинского персонала важно получить знания о молочнокислом ацидозе, вызванном ИППП, выявлять пациентов с гиперлактатемией на ранней стадии и принимать своевременные меры, чтобы снизить частоту серьезных побочных реакций во время лечения ВААРТ у больных СПИДом и максимально продлить жизнь пациентов. 1. Заболеваемость молочнокислым ацидозом у пациентов, длительно принимающих нуклеозидные аналоги: Ретроспективное исследование показало, что при наблюдении за 1735 пациентами со СПИДом (1093 женщины), принимавшими ВААРТ с апреля 2004 по август 2005 года, у 22 женщин и 1 мужчины развился молочнокислый ацидоз. Общая заболеваемость составила 10,6 случаев/1000 человеко-лет, со значительной разницей между мужчинами и женщинами: у женщин заболеваемость составила 16,1 случаев/1000 человеко-лет, а у мужчин — 1,2 случаев/1000 человеко-лет. Гиперлактатемия также встречалась у 37 женщин и 7 мужчин, с частотой 20,2 случаев/1000 человеко-лет для всех, с разницей в частоте по полу (8,7 случаев/1000 человеко-лет и 27 случаев/1000 человеко-лет для мужчин и женщин соответственно). Ожирение также может быть фактором высокого риска: на долю первичных пациентов с индексом массы тела более 30 приходится 25% всех случаев молочнокислого ацидоза и гиперлактатемии, описанных выше. Почти все пациенты, у которых в конечном итоге развился молочнокислый ацидоз или гиперлактатемия, получали лечение d4T. 56 пациентов, которые возобновили ВААРТ и перешли с первоначальной схемы d4T на AZT, не имели рецидивов в течение 4,6 лет наблюдения. Кроме того, южноафриканское исследование показало, что частота развития молочнокислого ацидоза после 18 месяцев ВААРТ (3TC + d4T + 1NNRTI) составила 19 случаев на 1000 человеко-лет, средняя продолжительность приема препарата — 7,5 месяцев, средний пик лактата крови — 9,3 ммоль/л, а смертность — 29%. Общий уровень смертности при молочнокислом ацидозе составлял 30-60%, а когда лактат крови превышал 10 ммоль/л, смертность была почти 100%. Частота бессимптомной или слабосимптомной гиперлактатемии у пациентов, находящихся на длительной нуклеозидной противовирусной терапии, составляет 8-20%, в зависимости от ряда факторов, таких как определение самого молочнокислого ацидоза, продолжительность лечения НРТИ, использование конкретных препаратов и демографические данные. Большинство исследований показали, что частота симптоматической гиперлактатемии у пациентов, принимающих НРТИ, составляет 0,5-1%. Аналоги нуклеозидов токсичны для митохондрий в порядке d4T/ddi>d4T>ddI>AZT. Другие НРТИ, такие как 3TC (ламивудин), FTC (эмтрицитабин), TDF (тенофовир), ABC (абакавир), редко вызывают ее. Факторы риска развития молочнокислого ацидоза включают: женский пол, беременность, ожирение, комбинацию ddi и d4T, применение рибавирина или гидроксимочевины. 2. Патогенез молочнокислого ацидоза у больных СПИДом: глюкоза метаболизируется в аэробных условиях с образованием воды и CO2 в процессе, известном как аэробное окисление, в то время как в анаэробных условиях или при повреждении митохондрий глюкоза расщепляется до пирувата, а затем под каталитическим действием лактатдегидрогеназы образуется лактат, который является конечным продуктом гликолиза. Гиперлактатемия определяется как уровень лактата в крови 2 ммоль/л и более. Она может протекать бессимптомно, со слабыми симптомами или даже в виде тяжелого молочнокислого ацидоза с летальным исходом. Молочнокислый ацидоз обычно диагностируется, когда уровень лактата в крови превышает 5 ммоль/л и у пациента наблюдаются клинические признаки и биохимические показатели метаболического ацидоза. Причинный механизм до конца не изучен и предположительно связан с такими факторами, как нуклеозидные аналоги, которые изменяют кислородный обмен и вызывают повреждение митохондрий, имеющееся у человека повреждение печени или нарушения питания (например, недостаток витамина B2 и левокарнитина). NRTI повреждают митохондрии, поскольку они ингибируют митохондриальную ДНК-полимеразу g. Это ингибирование приводит к недостатку митохондриальной ДНК и снижению синтеза белка, который поддерживает нормальную функцию митохондрий, что приводит к аномальной функции митохондрий и молочному ацидозу. NRTI также могут нарушать цикл b-окисления, не позволяя длинноцепочечным жирным кислотам поступать в митохондрии и накапливаться в цитоплазме, что приводит к усилению гликолиза и, соответственно, увеличению лактата, в результате чего нарушается соотношение лактат/пируват. НРТИ также вызывают накопление жира в печени, что нарушает способность печени эффективно расщеплять лактат, что приводит к повышению уровня лактата в крови. Естественная история гиперлактатемии остается неясной, и необходимы дальнейшие научные исследования, чтобы определить, будут ли бессимптомные пациенты с гиперлактатемией обязательно прогрессировать до молочнокислого ацидоза после продолжения приема НРТИ. 3. Клинические особенности и диагностика молочнокислого ацидоза: Симптомы молочнокислого ацидоза могут проявляться как в острой, так и в подострой форме, причем подострая форма обычно встречается чаще. В начале молочнокислого ацидоза у пациентов часто возникают симптомы, которые трудно классифицировать, такие как желудочно-кишечный дискомфорт, растяжение живота, диарея, внезапная потеря веса; в тяжелых случаях — слабость конечностей, мышечные боли, боль или увеличение печени, нарушение функции печени, острый панкреатит и декомпенсированный метаболический ацидоз. Возможность молочнокислого ацидоза необходимо рассматривать у пациентов, которые до этого были стабильны, а затем в течение нескольких дней у них быстро развиваются эти симптомы. О молочнокислом ацидозе можно говорить, если лактат крови составляет 5 ммоль/л при рН 7,35, при условии правильного взятия образца. В литературе сообщалось, что у пациентов со СПИДом, получающих лечение НРТИ, молочнокислый ацидоз обычно протекает бессимптомно, когда лактат крови находится в пределах 2,0-5,0 ммоль/л и называется бессимптомной гиперлактатемией; молочнокислый ацидоз диагностируется, когда лактат крови составляет 5 ммоль/л с соответствующими клиническими симптомами; или когда лактат крови составляет 10 ммоль/л с клиническими симптомами или без них. Другие лабораторные показатели, которые могут быть аномальными, включают аномально повышенные CPK (креатинкиназа), LDH (лактатдегидрогеназа), AMY (амилаза), AST (глутамат-аминотрансфераза), AG (анионный разрыв), гипопротеинемию, снижение pH, снижение концентрации ионов HCO3 (бикарбонат) и гепатоцеллюлярный стеатоз. Молочнокислый ацидоз редко возникает, когда лактат крови составляет <5 ммоль/л (10). Однако клиницистам важно уделять определенное внимание пациентам с уровнем лактата крови 2-5 ммоль/л без клинических симптомов. Точность и надежность теста на уровень лактата крови требует очень строгого отбора образцов: следует использовать пробирки для забора крови с оксалатом фтора; во время забора крови нельзя использовать жгуты; образцы должны храниться в холодильнике и доставляться к месту назначения в течение 4 часов; в течение 24 часов до забора крови нельзя заниматься напряженной деятельностью, чтобы обеспечить адекватное снабжение кислородом. Обычно уровень лактата крови коррелирует с тяжестью заболевания: согласно статистике, 0-2 ммоль/л - нормальный уровень, 5-10 ммоль/л - смертность 7%, 10-15 ммоль/л - смертность более 30% и более 15 ммоль/л - смертность более 60%. Поэтому в ходе клинической практики необходимо активно собирать анамнез, тщательно обследовать организм и анализировать особенности заболевания, чтобы своевременно и на ранней стадии выявить признаки молочнокислого ацидоза у пациентов и принять своевременные меры по снижению смертности. В клинической практике пациентов, принимающих НРТИ, должны насторожить следующие симптомы: необъяснимая одышка, тошнота, боли в животе, истощение и/или печеночная недостаточность; необъяснимые аномальные лабораторные тесты: повышенный анионный промежуток, гипопротеинемия, снижение HCO3 и т.д.; особые группы: беременные женщины, принимающие НРТИ, те, кто ранее страдал от молочнокислого ацидоза, прекратил прием НРТИ и теперь принимает их снова. в настоящее время вновь принимающие их. 4. Лечение и прогноз молочнокислого ацидоза: Мы должны составлять различные планы лечения в зависимости от уровня лактата в крови и клинических характеристик пациентов. В целом, пациенты с уровнем лактата крови ниже 5 ммоль/л не требуют специального лечения, достаточно мониторинга уровня лактата крови и симптомов. Если позволяют условия, ставудин или дезоксиниваленол можно заменить, например, на ABC/TDF. В настоящее время большинство исследователей считают, что антиретровирусная терапия должна быть немедленно прекращена для любого ВИЧ-пациента, принимающего ВААРТ, у которого лактат крови >5 ммоль/л с соответствующими клиническими симптомами или когда лактат крови >10 ммоль/л. Кроме того, следует ограничить потребление глюкозы, провести коррекцию кислотности с помощью соответствующего седативного средства — бикарбоната натрия, витаминных комплексов, таких как левокарнитин 1 г в сутки, рибофлавин (вит В2) 50 мг в сутки, тиамин (вит В1) 100 мг в сутки, витамин С в высокой дозе 1-3 г в сутки и коэнзим Q10 100 мг в сутки, при необходимости провести респираторную поддержку и непрерывную очистку крови. Контролируемых исследований эффективности и безопасности вышеуказанных препаратов нет, но левокарнозин является кофактором аэробного метаболизма митохондрий, который не только подавляет апоптоз, но и обращает вспять митохондриальную токсичность, вызванную NRTIs. . Тяжелый молочнокислый ацидоз требует не только агрессивной медикаментозной терапии, но и гемодеплеции для коррекции тяжелого метаболического ацидоза и удаления избытка молочной кислоты, вырабатываемой организмом. 25 пациентов были разделены на две группы: обычная группа (13 пациентов) получала обычное лечение, включая аллопатическое лечение, поддержание водно-электролитного баланса и внутривенную капельницу 5% бикарбоната натрия для коррекции ацидоза; группа CVVH (12 пациентов) применяла CVVH поверх обычного лечения, наблюдались и анализировались изменения лактата крови и рН крови до и после лечения. Параметры лечения CVVH были следующими: кровоток 160-180 мл/мин с последующим замещением со скоростью 2 000 мл/ч. Для антикоагуляции использовался нормальный гепарин в начальной дозе 10 мг и 6 мг в час для поддержания. Формула исходной жидкости для замещения следующая: 3 000 мл физиологического физраствора, 500 мл 5% глюкозы, 335 мл воды для инъекций, 150 мл 5% бикарбоната натрия, 12 мл 10% хлорида калия, 3 мл 25% сульфата магния. 10-20 мл 10% глюконата кальция вводится в отдельной пробирке каждый час. ммоль/л. В качестве сосудистого доступа у всех пациентов использовалась центральная венозная линия (одноигольная, двухпросветная). ЦВВГ проводилась непрерывно 24 часа в сутки. После первоначальной коррекции ацидоза и повышения рН артериальной крови до 7,20 формула замещающей жидкости была изменена на 2800 мл физиологического солевого раствора, 500 мл 5% декстрозы, 450 мл воды для инъекций, 235 мл 5% бикарбоната натрия, 12 мл 10% хлорида калия и 3 мл 25% сульфата магния, с концентрацией HCO-3 35 ммоль/л и натрия 143 ммоль/л. Наблюдалась значительная разница в скорости снижения лактата крови и повышения рН крови между двумя группами (P < 0,05), причем группа CVVH превосходила обычную группу; уровень лактата в фильтрате CVVH был практически таким же, как и уровень лактата в обычной крови; не было значительной разницы в смертности между двумя группами (P > 0,05), но оценка APACHE II была значительно выше в группе CVVH. Несмотря на отсутствие значительной разницы в смертности между двумя группами, тяжесть заболевания в группе CVVH была значительно выше, чем в обычной группе, поэтому можно сделать вывод, что CVVH может в некоторой степени улучшить прогноз пациентов с тяжелым молочнокислым ацидозом. Таким образом, CVVH может быть использована в лечении тяжелого молочнокислого ацидоза, а эффект лечения лучше, чем при традиционном лечении. Использование непрерывной гемофильтрации для лечения молочнокислого ацидоза было описано за рубежом и дало хорошие результаты. При лечении тяжелого молочнокислого ацидоза с помощью CVVH мы считаем, что его терапевтический механизм проявляется в двух аспектах: во-первых, наиболее фундаментальным лечением молочнокислого ацидоза является лечение причины, например, коррекция шока и улучшение кровообращения. CVVH может улучшить внутреннюю среду пациента, удалить множество медиаторов воспаления в организме, улучшить микроциркуляцию, так что гипоксия тканей будет устранена, этот механизм действия CVVH был доказан многими исследованиями. Другой механизм действия CVVH заключается в том, что он непосредственно удаляет избыток молочной кислоты из организма, непосредственно уменьшая ацидоз и тем самым поддерживая стабильную внутреннюю среду. Эффект CVVH в удалении молочной кислоты заключается в улучшении и поддержании внутренней среды организма, что дает время для лечения основного заболевания. В начале лечения CVVH концентрация HCO-3 в замещающей жидкости устанавливается на уровне 20 ммоль/л. Это делается для того, чтобы предотвратить слишком быструю коррекцию ацидоза у пациента и избежать сдвига влево кривой кислородной диссоциации гемоглобина, которая увеличивает сродство гемоглобина к кислороду и уменьшает высвобождение кислорода в окружающие ткани, усиливая тем самым гипоксию тканей. После первоначальной коррекции ацидоза и повышения pH артериальной крови до 7,20 концентрацию HCO-3 в жидкости для замещения следует увеличить до 35 ммоль/л, чтобы привести внутреннюю среду к стабильному равновесию. В целом, лечение CVVH может улучшить внутреннюю среду и поддержать кислотно-основной баланс у пациентов с тяжелым молочнокислым ацидозом, а также улучшить прогноз пациентов с тяжелым молочнокислым ацидозом. У пациентов с дыхательной недостаточностью механическая вентиляция может повысить парциальное давление кислорода в артериальной крови, увеличить доставку кислорода к тканям, уменьшить выработку молочной кислоты и ускорить метаболизм молочной кислоты, а также увеличить выведение избыточного CO2, образующегося при быстрой инфузии большого количества бикарбоната натрия. Симптомы молочнокислого ацидоза могут сохраняться или усиливаться после прекращения приема препарата, и пациентам требуется длительное время для восстановления. Цикл обновления митохондриальной ДНК составляет 4,5-8 недель, и пациентам требуется 4-28 недель для восстановления клинических симптомов. До тех пор, пока жизни пациента не угрожает ВИЧ в это время, период прекращения приема препарата длится как можно дольше, пока симптомы не исчезнут и уровень лактата в крови не войдет в нормальный диапазон. Недавнее исследование показало, что среднее время до исчезновения симптомов после прекращения приема препарата составляет 62 дня (7-76 дней). Если возможно полное выздоровление, пациенты могут быть возвращены на ВААРТ, но абсолютно избегая ранее используемых НРТИ и предпочтительно используя ННРТИ и препараты на основе ПИ, такие как 1 бустерный ПИ или 1 ННРТИ + 2 НРТИ, известные как менее токсичные для митохондрий (например, ABC, TDF, LAM, FTC и т.д.), с ремиссией гиперлактатемии после замены d4T на ABC. . Здесь важно подчеркнуть, что даже если пациента можно безопасно лечить другими NRTI, клиницисты должны проводить регулярный и тщательный мониторинг лактата у этой группы пациентов. Прогноз пациентов с молочнокислым ацидозом не может быть определен на основании клинической картины, поэтому как определить порог, который предупредит клиницистов о возможности молочнокислого ацидоза? Они применили статистически выведенное прогностическое значение 9 ммоль/л для риска смерти из-за гиперлактатемии, с положительной прогностической ценностью 82% и отрицательной прогностической ценностью 94,5%, с высокой чувствительностью и специфичностью. Общий прогноз при молочнокислом ацидозе, вызванном НРТИ, зависит от причины молочнокислого ацидоза и от того, какое значение придает этой проблеме врач. Обычно уровень лактата в крови положительно коррелирует с тяжестью состояния. Высокий уровень лактата, который существенно не снижается после вышеупомянутого лечения и сохраняется в течение длительного периода времени, свидетельствует о худшем прогнозе. При многофакторном анализе единственной переменной, связанной со смертностью, является лактат крови >10 ммоль/л. Большинство авторов не рекомендуют проводить рутинное тестирование уровня лактата у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих лечение НРТИ. Пациенты с бессимптомным, умеренно повышенным уровнем лактата крови и нормальным бикарбонатом впоследствии развивают молочнокислый ацидоз крайне редко. Вместо этого следует контролировать уровень лактата в крови у пациентов с симптомами молочнокислого ацидоза и соответствующими аномальными лабораторными тестами, а также у беременных женщин, получающих НРТИ. После полного выздоровления от молочнокислого ацидоза настоятельно рекомендуется перепроверять уровень лактата в крови каждый месяц в течение как минимум 3 месяцев после начала лечения, если другие препараты из группы NRTI используются снова. 5. Заключение Широкое применение ВААРТ привело к значительному снижению заболеваемости и смертности, а также к значительному увеличению выживаемости больных СПИДом. Однако токсические побочные эффекты длительного применения препаратов, особенно молочнокислый ацидоз, стали заметными и даже опасными для жизни пациентов, и сегодня являются серьезной проблемой как для клиницистов, так и для пациентов. Если пациенты переживут молочнокислый ацидоз, им, возможно, придется сделать «лекарственные каникулы», пока лактат крови не нормализуется, прежде чем снова вводить другие НРТИ, что приводит к прогрессирующему снижению уровня CD4 во время «лекарственных каникул». Наступление молочнокислого ацидоза ставит перед пациентом более сложную задачу в плане следующего шага в выборе противовирусного препарата. Окончательного стандарта лечения молочнокислого ацидоза не существует, и даже быстрое прекращение приема лекарств, механическая вентиляция, интенсивная поддерживающая терапия и коррекция кислотности иногда оказываются недостаточными, а постоянное очищение крови может улучшить прогноз пациента. Как клиницисту, врачу необходимо рассмотреть возможность развития молочнокислого ацидоза, когда у ВИЧ-инфицированного пациента, принимающего терапию ВААРТ, содержащую препараты NRTIs, в течение нескольких дней наблюдается быстрое ухудшение состояния, сопровождающееся желудочно-кишечным дискомфортом, слабостью конечностей, болью в мышцах, болью в животе, болью или увеличением печени, после ранее стабильного состояния.