В настоящее время есть много родителей, которые не хотят лечиться, когда желтуха их ребенка ухудшается после рождения, что создает определенные трудности для наших врачей, потому что если желтуха сохраняется, это может привести к повреждению мозга. Неонатальная билирубиновая энцефалопатия — это заболевание, которое оказывает серьезное влияние на мозг, и если не лечить его достаточно рано, может возникнуть церебральный паралич. Еще в 1904 году Шмофль при вскрытии новорожденного, умершего от тяжелой желтухи, обнаружил желтое окрашивание базального ядра мозга, которое впервые было названо керниктерусом. Это желтоватое вещество было проанализировано и идентифицировано как неконъюгированный билирубин. Он вызывает токсическое поражение нервных клеток, отсюда и название «билирубиновая энцефалопатия».
Патогенез
У детей с билирубиновой энцефалопатией вся центральная нервная система инфильтрирована билирубином, но тяжесть поражения варьируется от участка к участку. Другие области, такие как гиппокампальная борозда, зрительный таламус, субталамическое ядро, pallidum, nucleus accumbens, теменное ядро, хвостатое ядро, ядро желудочка, дольки мозжечка и передний рог спинного мозга, имеют бледно-желтый цвет.
Селективность очага поражения может быть связана со зрелостью ферментной системы клеток нейронов. Неконъюгированный билирубин (НББ) оказывает токсическое действие на клетки головного мозга. Наибольшее влияние он оказывает на наиболее физиологически активные нервные клетки. Поэтому энергетический метаболизм клеток этого вида выше. Клетки нейронов базального ядра являются наиболее физиологически и биохимически активными в неонатальном периоде. Потребление кислорода и энергетические потребности наиболее велики, поэтому базальное ядро наиболее уязвимо для повреждения. Свободный билирубин препятствует использованию кислорода тканями мозга и влияет на клеточное окисление. Попадание билирубина в клетки мозга может нарушить митохондриальное окисление клеток мозга (uncoupling), тем самым подавляя выработку энергии в клетках мозга и вызывая их повреждение. Микроскопические патологические изменения наиболее очевидны в виде набухания и бледности митохондрий клеток нейронов.
Неконъюгированный билирубин оказывает токсическое действие на клетки нейронов, а его воздействие на клетки мозга через гематоэнцефалический барьер может вызвать повреждение мозга и токсическую энцефалопатию. В последующем исследовании группы новорожденных с гиперконъюгированной билирубинемией Ю и др. обнаружили, что, помимо тяжелой гипербилирубинемии, легкая и умеренная гипербилирубинемия может оказывать длительное нейротоксическое воздействие на новорожденных, приводя к аномалиям неврологического развития. В последние годы Левин и др. установили, что гиперконъюгированная билирубинемия сама по себе не вызывает керниктеруса у здорового новорожденного, если только этот новорожденный не находится в состоянии асфиксии, особенно при некоторых патологических состояниях, таких как незрелые или новорожденные с низкой массой тела, гемолитические заболевания, такие как несовместимость групп крови матери и ребенка (Rh, AB0), сепсис, гипогликемия или гиперосмолярность, гиперкапния, гипоксемия и др. Гематоэнцефалический барьер открыт, и билирубин плазмы, включая связанный с альбумином комплекс свободного билирубина, поступает в ткани мозга в больших количествах, связывается с полярными группами (ганглиозидами, нейросфинголипидами) на мембранах клеток мозга и в конечном итоге агрегирует и оседает на мембранах клеток мозга в насыщенном состоянии, вызывая типичную кариорею.
В клинической практике уровень общего билирубина и уровень неконъюгированного билирубина используются как факторы риска развития билирубиновой энцефалопатии для профилактики и лечения неонатальной гипербилирубинемии, но их чувствительность не является надежной; большинство ученых считают, что группы крови матери и ребенка, тест Кумбса и другие гомозиготные иммуногемолитические показатели должны использоваться в качестве рутинных тестов пуповинной крови; новорожденные с положительными иммуногемолитическими показателями подвержены высокому риску развития билирубиновой энцефалопатии и должны находиться под тщательным наблюдением. Однако у новорожденных без иммуногемолитических признаков, если нет желтого окрашивания подошвенной поверхности или желтуха постепенно углубляется, нет необходимости в тщательной проверке билирубина и раннем вмешательстве; как только Когда появляется желтое окрашивание подошвенной поверхности и билирубин в сыворотке крови превышает 256,5 мкмоль/л (15 мг/дл), грудное вскармливание можно прекратить; когда билирубин в сыворотке крови превышает 307,8 мкмоль/л (18 мг/дл), можно рассмотреть возможность фототерапии; когда билирубин в сыворотке крови составляет 427,5 ммоль/л (25 мг/дл), только тогда необходимо рассмотреть вопрос об обменном переливании крови. Некоторые зарубежные ученые пришли к выводу, что риск развития билирубиновой энцефалопатии у недоношенных и доношенных новорожденных значительно отличается при одинаковом уровне билирубина. Поэтому должны быть разные критерии вмешательства; для недоношенных новорожденных высокого риска с общим билирубином сыворотки крови более 256,5 мкмоль/л (15 мг/дл) следует проводить фототерапию; при общем билирубине сыворотки крови более 307,8 мкмоль/л (18 мг/дл) следует рассмотреть возможность обменного переливания крови.
II. Состояние связи билирубина и уровень свободного билирубина Сывороточный билирубин включает.
1. неконъюгированный билирубин: билирубин, который не конъюгирован с глюкуроновой кислотой.
2. конъюгированный билирубин: содержит моноглюкуронид-конъюгированный билирубин и диглюкуронид-конъюгированный билирубин.
Неконъюгированный билирубин присутствует в плазме в основном в виде билирубина, связанного с альбумином (AB2-), и лишь небольшая часть присутствует в виде свободного билирубина. Свободный билирубин включает двухвалентный анион (B2-), моновалентный анион (BH+) и билирубиновую кислоту (BH2). В организме поддерживается динамическое равновесие между AB2-, BH+ и BH2. Направление движения этого динамического равновесия связано с уровнем собственного белка, уровнем неконъюгированного билирубина, связью альбумин-билирубин и уровнем H+. Когда связь альбумин-билирубин снижается (например, при патологических состояниях, таких как младенцы с низкой массой тела, гипоксемия, гиповолемия, гиперосмолярность, гипертермия и гиперкапния) или когда количество связи альбумин-билирубин снижается (например, когда в организме увеличивается количество конкурентных связей, таких как свободные жирные кислоты, салициловая кислота, сульфаниламиды, цефалоспорины и фуросемид), связь альбумин-билирубин может быть нарушена, что приводит к повышению уровня свободного билирубина в организме. Повышается уровень свободного билирубина. Некоторые зарубежные ученые считают, что уровень свободного билирубина >20,0 мкмоль/л (1,17 мг/дл) является пороговым для развития билирубиновой энцефалопатии. Также было установлено, что альбумин может защищать клетки мозга от токсического воздействия билирубина при культивировании клеток in vitro.
Свободный билирубин связывается с клетками мозга, агрегируется и проходит через биологические мембраны, вызывая повреждение клеток, что делает уровень свободного билирубина теоретически самым прямым и чувствительным показателем токсичности билирубина. Однако практически невозможно обнаружить билирубин, не связанный с собственными белками, т.е. ионизированный билирубин плазмы. Хотя пероксидазное окисление теоретически может использоваться для обнаружения свободного билирубина, точность результатов и надежность его клинического применения нуждаются в дальнейшей проверке. Напротив, связь альбумина плазмы с билирубином снижает токсичность билирубина для клеток нейронов, и поэтому соотношение билирубин/альбумин (B/A) стало фактором риска при оценке токсичности билирубина. Поскольку каждая молекула альбумина имеет один высокоаффинный и два низкоаффинных участка ассоциации билирубина; когда B/A < 1, ассоциация билирубин-альбумин сильная; B/A > 1, часть билирубина слабо связана с альбумином; B/A > 3. Часть билирубина свободна. b/A = 1 соответствует 8,5 мг билирубина/лг альбумина. In vivo. Из-за наличия эндогенных конкурентных конъюгатов, на практике у доношенных новорожденных связывается только 0,5-1,0 моль билирубина на моль альбумина, а у недоношенных и новорожденных с низкой массой тела — еще меньше. Таким образом, у новорожденных в полном сроке с B/A < 0,5 билирубин легко ассоциируется с самобелком и непросто с нервными клетками; когда B/A > 1, количество свободного билирубина увеличивается и легко ассоциируется с нервными клетками.
Некоторые зарубежные ученые после обширных исследований пришли к выводу, что билирубин откладывается в клетках в форме BH2, и что количество отложенного BH2 может быть выражено индексом токсичности билирубина (IBT). Согласно константе динамического равновесия K=10-15,5 для AB2-+2H+=A+BH2, IBT=log【AB2-】/【A】-2pH+15,5; где【AB2-】приблизительно соответствует концентрации несвязанного билирубина, 【A】резервный альбумин — это альбумин с запасными высокоаффинными сайтами связывания билирубина, и его количество может быть определено методом MADDS, IBT зависит от pH В зависимости от соотношения между растворимостью билирубина и концентрацией свободного билирубина, в кислых условиях B2 → BH+ → BH2; BH2 имеет внутренние водородные связи и внешние гидрофобные группы. Низкая растворимость; в щелочных условиях BH2→BH+→B2-; B2- внешняя гидрофильная группа, высокая растворимость. Если растворимость больше, чем концентрация свободного билирубина (IBT отрицательный), BH2 плохо депонируется в клеточной мембране, если растворимость меньше, чем концентрация свободного билирубина (IBT положительный), BH2 легко депонируется в клеточной мембране.
III. Функциональное состояние гематоэнцефалического барьера и уровень билирубина в мозге В центральной нервной системе существует три типа барьеров.
1. барьер кровь-цереброспинальная жидкость, который существует в эпителии эндотелия сосудов, базальной мембране и хороидном сплетении.
2. барьер спинномозговая жидкость-мозг, присутствующий в мембране желудочкового канала, мягкой и других глиальных оболочках поверхности мозга
3. гематоэнцефалический барьер, присутствующий в эндотелии капилляров, базальной мембране и глиальных мембранах мозга.
Принято называть три вышеперечисленных барьера общим термином «гематоэнцефалический барьер». Она намного плотнее, чем связь между эндотелиальными клетками капилляров мозга, и почти закрывает клеточную щель, ограничивая диффузию молекул растворителя и создавая градиент концентрации по обе стороны клетки. Когда давление в капиллярах внезапно повышается или когда гипертонус вызывает смятие эндотелиальных клеток капилляров, зазоры между эндотелиальными клетками расширяются, и проницаемость увеличивается. С другой стороны, существует слой базальной мембраны, около 70-100 нм, который плотно обернут вокруг этих мелких сосудов и прикреплен к терминальной части нейроглии вокруг сосудов, так что по периферии капилляров нет зазора, и он действует как барьер. Физиологическое значение гематоэнцефалического барьера заключается в поддержании постоянной среды для центральной нервной системы, и обмен веществами между кровью и мозгом зависит от того. Физиологическое значение гематоэнцефалического барьера заключается в поддержании постоянной среды для центральной нервной системы.
Возникновение билирубиновой энцефалопатии зависит от уровня билирубина в мозге, а уровень билирубина в мозге связан не только с концентрацией билирубина в плазме, но и зависит от функционального состояния гематоэнцефалического барьера. Когда функция гематоэнцефалического барьера в норме, свободный билирубин в плазме может проходить через гематоэнцефалический барьер в форме B2—→BH+—→BH2—→BH+—→B2-. Когда региональный мозговой кровоток увеличивается, он может способствовать прохождению свободного билирубина через гематоэнцефалический барьер; когда свободный билирубин в плазме увеличивается (например, неконъюгированный билирубин увеличивается, альбумин уменьшается, альбумин-билирубиновая связь уменьшается и т.д.), внутримозговые повышается билирубин. При таких патологических состояниях, как гипоксия, обезвоживание, гипертермия, гипертонус, гиперкапния и сепсис у незрелых младенцев и новорожденных, гематоэнцефалический барьер открыт, и не только свободный билирубин, но и альбумин-связанные билирубиновые комплексы могут пересекать гематоэнцефалический барьер. Уровень билирубина в головном мозге резко повышается, предрасполагая к развитию билирубиновой энцефалопатии. Уровень билирубина в спинномозговой жидкости является хорошим индикатором функционального состояния гематоэнцефалического барьера и уровня билирубина в головном мозге. У нормальных новорожденных средний билирубин спинномозговой жидкости составляет (4,10±1,71) мкмоль/л [(0,24±0,10) мг/дл]; у незрелых новорожденных, новорожденных с низкой массой тела, неонатальной гипоксией, ацидозом и сепсисом средний билирубин спинномозговой жидкости составляет (10,43±3,59) мкмоль/[(0,61±0,21) мг/дл]; существует значительная разница. ; между ними была существенная разница. Значительное повышение билирубина спинномозговой жидкости было характерно для новорожденных из группы высокого риска с уровнем билирубина плазмы >342 мкмоль/л (20 мг/дл), а также значительным повышением свободного билирубина плазмы [(44, 70±0, 18) мкмоль/л, пероксидазный метод], и в большинстве случаев сопровождалось симптомами билирубиновой энцефалопатии.
В-четвертых, функциональное состояние клеток мозга и уровень энергетического метаболизма Билирубин оказывает токсическое действие на нервные клетки. Некоторые зарубежные ученые обнаружили, что билирубин может подавлять биологическую функцию мембран нервных клеток, снижать синтез внутриклеточных нуклеиновых кислот и нуклеопротеинов, влиять на окислительную активность митохондрий и энергетический метаболизм в тестах in vitro. Некоторые ученые также обнаружили, что билирубин вызывает снижение деполяризации синаптических мембран в нервных окончаниях, уменьшение синтеза и высвобождения дофамина и поглощения койевой кислоты: ингибируется активность клеточных мембран Na+-K+ATPase, Ca2+Mg2+ATPase, белковых коэнзимов A и c, блокируется синтез клеточных нуклеиновых кислот и белков. Эти токсические эффекты коррелируют с продолжительностью воздействия данной концентрации билирубина на клетки нейронов. При коротком времени воздействия эти ингибирующие эффекты могут быть скорректированы равным количеством моль-альбумина, но при более длительном времени воздействия ингибирующие эффекты трудно обратить вспять. Некоторые зарубежные ученые выявили в ходе тестов in vivo, что билирубин может подавлять уровень энергетического метаболизма клеток мозга и снижать электрическую активность в мозге (включая низкую амплитуду и длительное время проводимости), снижать содержание фосфокреатина и АТФ в мозге, энергетическую нагрузку аденозина, энергетический метаболизм клеток мозга и изменения в действии телефона мозга, степень которых соответствует концентрации билирубина в глазу.
Билирубин блокирует проведение потенциала мембран клеток мозга, влияет на функциональное состояние клеток мозга и снижает уровень энергетического метаболизма клеток мозга, таким образом. Уровень повреждения мозга билирубином может быть непосредственно отражен путем выявления электроэнцефалографических изменений у новорожденных с гипербилирубинемией, сенсорных и поведенческих изменений, связанных с nucleus accumbens и уровнем энергетического метаболизма мозга.
Слуховые каналы ствола мозга особенно чувствительны к токсическому воздействию билирубина. Эпидемиологические исследования показали высокую корреляцию между неонатальной гипербилирубинемией и глухотой с нарушением центральной сенсорной проводимости. Клинические исследования на животных и новорожденных показали, что гипербилирубинемия значительно влияет на слуховые вызванные потенциалы ствола мозга (СВПМ), что приводит к увеличению времени центрального проведения (удлинению интервала между переходами 1 и V); своевременное вмешательство по снижению уровня билирубина плазмы и свободного билирубина может обратить аномальные СВПМ, а определение СВПМ является простым, легким, точным и надежным способом оценки билирубиновой нейротоксичности.
Слуховой тракт ствола мозга (нерв VIII) анатомически близок к комплексу нейронов, контролирующих крик (нервы IX и VII). Билирубин может вызывать характерные изменения в слезе. В ранней литературе крик при билирубиновой энцефалопатии описывался как высокочастотный крик (higH+pitched cry). Позже спектрографический метод был использован для измерения параметров крика, вызванного болью, у 100 здоровых новорожденных через день после рождения, и этот метод был использован в качестве контроля для изучения характеристик крика новорожденных с гипербилирубинемией. бифонация, и что наличие бифонации высоко коррелирует с нейроповеденческими аномалиями. Спектр крика анализируется с помощью компьютера: пронзительная фонограмма отражает уровень давления и нейронного контроля в нижнем голосовом тракте; базальная частота крика отражает голосовое напряжение; а более высокие резонансные частоты (F1 и F2) отражают уровень нейронного контроля в верхнем голосовом тракте. Существует положительная корреляция между составом звука крика, основной частотой и частотой высокочастотного резонанса Fl, временем проведения в BAEP и билирубином в сыворотке крови у новорожденных с гипербилирубинемией, поэтому анализ изменений крика у новорожденных с гипербилирубинемией может быть использован для оценки нейротоксичности билирубина.
Токсичность билирубина также вызывает изменения в зрительных вызванных потенциалах ствола мозга, что приводит к увеличению длительности волны и уменьшению амплитуды волны. Первый показатель значительно коррелирует с заболеваемостью и смертностью у детей с гипербилирубинемией, в то время как второй незначительно коррелирует с заболеваемостью и смертностью. В группе новорожденных с гипербилирубинемией был измерен и проанализирован зрительный вызванный потенциал (ЗВП) ствола мозга в зависимости от возраста и степени желтухи по сравнению с контрольной группой, и было установлено, что изменение ЗВП ствола мозга связано с концентрацией билирубина в крови. На это изменение также влияют зрелость плода, возраст и наличие асфиксии.
В последние годы 31P-ЯМР-спектроскоп применяется для определения рН и энергетического обмена в тканях организма, а 31P-ЯМР-спектроскопия — в животных моделях билирубиновой энцефалопатии: пики Pcr и Pr указывают на содержание фосфокреатина и неорганического фосфора соответственно, а Pcr/Pr является чувствительным индикатором изменений энергетического обмена мозга до и после открытия гематоэнцефалического барьера. Поскольку токсичность билирубиновых нейронов связана с pH-зависимым образованием комплекса билирубин/биопленка и снижением уровня энергетического метаболизма в клетках мозга. Таким образом, использование спектроскопии 31P-ЯМР с паром для оценки энергетических изменений в областях мозга, связанных с токсичностью билирубина, и для изучения обратимого влияния различных соответствующих факторов (включая рН) и вмешательств на энергетический метаболизм мозга заслуживает дальнейшего изучения.
Отложение билирубина в разных частях мозга различно, при этом наибольшее количество билирубина откладывается в стволе мозга, затем в слое Пуркинье коры головного мозга, а затем в базальном ядре, например, в зернистом слое пирамидальных клеток гиппокампа. На отложение билирубина в различных участках мозга влияет ряд факторов.
1, определяется структурными характеристиками молекулы билирубина, который является полярным соединением и легко связывается с полярными группами мембраны нервной клетки для осаждения.
2. локальное отложение билирубина в мозге положительно коррелирует с локальным мозговым кровотоком и скоростью кровотока.
Точный механизм повреждения клеток мозга билирубином пока не установлен. Еще в 1950-х годах некоторые зарубежные ученые обнаружили, что концентрация билирубина до 300 мкмоль/л почти полностью подавляет митохондриальное фосфорилирование и частично тормозит биологическое окисление в гепатоцитах мыши. Такой же тормозящий эффект наблюдался и в клетках головного мозга. Другие ученые инкубировали клетки нейробластомы N115 в различных концентрациях билирубина и обнаружили, что 60% билирубина было сосредоточено в митохондриях клеток N115 — самом раннем месте токсического действия билирубина. Некоторые ученые вводили билирубин мышам после открытия гематоэнцефалического барьера путем гиперосмотической обработки и обнаружили снижение содержания дифосфата нуклеотидов, трифосфата нуклеотидов, инозинфосфата, коэнзима I+ (NAD’), глюкозы 6-фосфата (G-6-P) и деградата фибриногена (FDP) и увеличение глицерол-3-фосфата в тканях мозга через 30 минут, подчеркивая, что основной токсический эффект билирубина заключается в следующем. Основным токсическим эффектом билирубина является диссоциация митохондриального окислительного фосфорилирования, что вызывает значительные острые нарушения энергетического обмена, снижение энергетической нагрузки, уменьшение количества глюкозы и гликогена, увеличение лактата и увеличение соотношения лактат/пируват, что указывает на ингибирование аэробного окисления сахара и увеличение анаэробного энзимолиза.
В настоящее время считается, что билирубин токсичен для нервных клеток следующим образом.
1, когда билирубин взаимодействует с клеточной мембраной нейрона, ионы водорода (H+) заставляют ион билирубина превращаться из двухвалентного аниона в моновалентный анион, а моновалентный яркий ион действует как протонный челнок (протонный челнок), чтобы строго регулировать концентрацию ионов водорода в окислительном фосфорилировании.
2, доминирование моновалентного аниона билирубина (B-) при физиологическом pH, B2—→B—→BH+, BH+ связывается с фосфолипидами мембраны, образуя комплексы, которые нарушают структуру мембраны и впоследствии влияют на функцию митохондрий.
3. Билирубин конкурентно ингибирует митохондриальную малатдегидрогеназу.
Недавние исследования билирубина были посвящены его влиянию на функцию передачи через синаптическую мембрану в нейронах. Билирубин взаимодействует с синаптическими мембранами в три этапа. Во-первых, единичные ионы билирубина образуют электростатические комплексы с катионными группами ганглиозидов и нейросфинголипидов, этот процесс чрезвычайно короткий (<15 с) и облегчается низким рН; во-вторых, билирубин инкапсулирует синаптические мембраны человека с помощью гидрофобного ядра; и, наконец, когда мембрана насыщается билирубином, он вызывает мембраноиндуцированное осаждение билирубина.
Билирубин ингибирует и изменяет активность Na+-K+ АТФазы, поток K+ внутрь блокируется, тем самым изменяя концентрацию ионов внутри и вне нервной клетки, потенциал клеточной мембраны снижается и возбудимость нервной проводимости уменьшается. Билирубин ингибирует фосфорилирование синаптических передатчиков I типа, снижает поглощение тирозина и синтез дофамина. В исследованиях на животных высокие концентрации билирубина непосредственно ингибируют синаптическую деполяризацию.
Токсическое действие билирубина на нервные клетки проявляется: сначала билирубин накапливается в нервной терминали, снижая мембранный потенциал и нервную проводимость, в это время действие билирубина не превышает 2 ч, наблюдается повышение бригад нейрон-специфической энолазы в сыворотке или спинномозговой жидкости, а повреждение нейронов обратимо. Если билирубин продолжает накапливаться и связываться с ганглиозидами, сфинголипидами нервов и другими компонентами клеточных мембран, нейроны повреждаются сильнее, нарушается транспорт веществ, синтез нейротрансмиттеров и функция митохондрий, чего можно избежать и обратить вспять, если давать определенное количество альбумина. Если болезнь продолжает прогрессировать, тела клеток нейронов ретроградно поглощают билирубин, билирубин откладывается в месте повреждения и наблюдается гистологическое набухание клеток нейронов: уплотнение, дезинтеграция и фагоцитоз, глиоз. Наблюдаются острые клинические симптомы и неврологические последствия.
Клиническая картина
Желтуха у детей с билирубиновой энцефалопатией более тяжелая, с сильным пожелтением кожи и слизистых оболочек, а билирубин сыворотки часто превышает 307,8-342 мкмоль/л. У небольшого числа детей может не быть значительной желтухи, но аутопсия может подтвердить ядерную желтуху, которая чаще всего встречается у детей в терминальном возрасте, особенно с комбинированной дыхательной недостаточностью.
Билирубиновая энцефалопатия обычно наблюдается через 4-10 дней после рождения, причем неврологические симптомы появляются уже через 1-2 дня после рождения и редко через 12 дней. В случае гемолитической желтухи начало желтухи происходит раньше, в основном через 3-5 дней после рождения, а у незрелых детей или по другим причинам - через 6-10 дней после рождения. Пороговое значение для развития билирубиновой энцефалопатии составляет от 307,8 до 342 мкмоль/л. Билирубиновая энцефалопатия с большой вероятностью может возникнуть при концентрации билирубина выше этой отметки, но она также может возникнуть, когда билирубин в сыворотке крови ниже порогового значения или даже ниже 68,4 мкмоль/л, в случаях недоношенности, асфиксии, дыхательной недостаточности или гипоксии, тяжелой инфекции, гипоальбуминемии, гипогликемии, гипотермии, ацидоза или веса ниже 1,5 кг. Билирубиновая энцефалопатия. Неврологические симптомы могут проявиться через 1-2 дня после рождения. В легких случаях наблюдаются депрессия, слабость при сосании, рвота и сонливость, иногда с гипотонией, которые при своевременном лечении могут полностью восстановиться. Если желтуха продолжает ухудшаться, неврологические симптомы также могут ухудшаться (экстрапирамидное поражение), с высоким тоном крика, пароксизмальными нарушениями движений глаз (например, взгляд на пятки или поворот вверх), повышенным тонусом конечностей, сжиманием рук, выпрямлением и абдукцией рук, или коракоакузисом, или даже остановкой дыхания и смертью: даже если пациент выживает после лечения, часто наблюдаются центральные неврологические последствия (например, умственная отсталость, поздняя дискинезия, ограничение движений глаз, потеря слуха).
Ван Прааг разделяет постепенное появление неврологических симптомов на четыре фазы: фаза предупреждения, спастическая фаза, фаза восстановления и фаза последствий, причем фазы 1-3 происходят в неонатальный период, а фаза 4 - после неонатального периода (Таблица 9-7).
Стадия 1 (стадия предупреждения) длится около 12-24 ч. Сывороточный неконъюгированный билирубин от 256,5 до 427,5 мкмоль/л появляется рано и сопровождается гипотонией скелетных мышц, вялостью, снижением сосательного рефлекса или отказом от грудного молока, депрессией, рвотой, может сопровождаться лихорадкой и внезапным усилением желтухи. В отдельных случаях фульминантной билирубиновой энцефалопатии на этой стадии может произойти остановка дыхания и генерализованное расслабление мышц, что может привести к смерти, но в целом, при своевременном лечении, выздоровление может быть полным.
Стадия 2 (спастическая фаза) обычно длится от 12 до 24 часов, максимум 48 часов, и имеет плохой прогноз, примерно 3/4 детей умирают от дыхательной недостаточности и неконъюгированного билирубина, превышающего 427,5 мкмоль/л. Основные клинические признаки - спазмы, инверсия роговицы и лихорадка. В тяжелых случаях голова запрокидывается назад, роговичные дуги разворачиваются, а спастичность носит пароксизмальный или непрерывный характер, часто сопровождается вращением глаз или взглядом вниз, выраженными подергиваниями лица и конечностей, пронзительными криками и нерегулярным дыханием. Расстройство дыхания; лихорадка часто предшествует спазмам, температура обычно составляет 38-40°C. Также возможны заложенность, течение из носа с геморрагической пеной и смерть от осложнений диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови или центральной дыхательной недостаточности.
Третья стадия (восстановление) длится около 2 недель и в основном начинается в конце первой недели после рождения. Если первые две стадии пройдены, судороги постепенно уменьшаются, а затем полностью исчезают. Симптомы острой фазы исчезают через 1 - 2 недели.
Стадия 4 (послеострая фаза) появляется примерно через 1 месяц после начала заболевания или позже и обычно длится всю жизнь. Сывороточный неконъюгированный билирубин, превышающий 427 или 5 мкмоль/л, проявляющийся в основном относительно стойкими или стойкими пожизненными экстрапирамидными неврологическими нарушениями, характеризует последствия билирубиновой энцефалопатии, то есть билирубиновой энцефалопатии четырехсторонней.
1. тахикардия: у 100% детей наблюдается этот симптом, который характеризуется непроизвольными, бесцельными и нескоординированными движениями рук и ног, как легкими, так и сильными, которые иногда бывают обморочными.
2. нарушение движения глаз: 0% детей имеют этот симптом, который характеризуется трудностями при повороте глаз, особенно вверх. Он часто проявляется как "кукольный глаз" или "закатный глаз".
3. нарушение слуха: около 50% случаев - глухота, глухота, глухота к высокочастотным тонам.
4. гипоплазия зубной эмали: около 75% случаев - зеленые или коричневые зубы и резцы с изогнутыми лунообразными дефектами, все это гипоплазия эмали. Помимо тетралогии Фаллота, наблюдаются слюнотечение, судороги, слабость при поднятии головы и умственная отсталость.
К ним относятся: судороги или клонус, слабость при поднятии головы и слюнотечение.
В любом типичном случае ребенка с высокой UCBemia, у которого без какого-либо лечения развивается керниктерус, прогрессирующие неврологические симптомы можно разделить на 4 стадии, как описано выше. Клинические работники теперь предупреждены о возникновении и развитии ядерной желтухи и могут внимательно наблюдать за ребенком и своевременно принимать профилактические и лечебные меры, так что типичная сторона заболевания встречается редко. У недоношенных детей или детей с низкой массой тела при рождении с желтухой часто отсутствуют типичные симптомы судорог. Оперативное клиническое лечение сопутствующих заболеваний (например, асфиксии, гипогликемии, гипокальциемии и т.д.) может привести к изменению неврологических симптомов и сроков постановки диагноза, поэтому клинические симптомы различаются по степени тяжести, а атипичные случаи встречаются все чаще. У детей с невылеченным или медленно прогрессирующим заболеванием и симптомами в дальнейшем могут развиться последствия, но некоторые последствия, по-видимому, постепенно восстанавливаются через 2-3 месяца, и прогноз пока не определен. Прогноз неопределенный. На первом году жизни наблюдается восстановление коракоакузиса, повышение мышечного тонуса и нерегулярные подергивания или судороги; на втором году коракоакузис может продолжать уменьшаться, но у некоторых детей сохраняются нерегулярные, непроизвольные подергивания и повышенный или пониженный мышечный тонус (вялый паралич); на третьем году сохраняются все вышеперечисленные неврологические симптомы, включая непроизвольные хореографические подергивания конечностей, трудности с речью и артикуляцией, высокочастотная глухота и потеря слуха. На третьем году все вышеперечисленные неврологические симптомы все еще присутствуют, включая непроизвольные хореоатетоидные движения конечностей, трудности с восприятием звуков речи, высокочастотную глухоту, трудности с закатыванием или прищуриванием глаз, гипотонию и атаксию. У некоторых детей наблюдается только легкая или умеренная нервно-мышечная некоординация, глухота или легкая церебральная дисфункция, по отдельности или в сочетании, которые могут не исчезать до тех пор, пока ребенок не пойдет в школу, а интеллектуальное развитие и нарушение двигательных функций могут происходить параллельно.
Диагноз
В первую очередь необходимо следить за концентрацией общего билирубина в сыворотке крови. При обнаружении концентрации билирубина более 256,5 мкмоль/л (15 мг/дл) следует внимательно следить за наличием неврологических симптомов.
[Профилактика и лечение].
Профилактика неонатальной гипербилирубинемии - это ключ к предотвращению гипербилирубинемии. Лекарственная терапия, светолечение и терапия обмена крови могут снизить уровень билирубина в сыворотке крови. Риск развития неконъюгированного билирубина в билирубиновую энцефалопатию можно снизить путем вливания альбумина или плазмы, а также оперативного лечения асфиксии, гипогликемии, ацидоза и инфекции. Внутриутробная диагностика и лечение гемолитической болезни новорожденного является одним из способов предотвращения развития ядерной желтухи. Раннее лечение неонатальной гипербилирубинемии необходимо для предотвращения ее перерастания в ядерную желтуху.
I. Антенатальная профилактика Проводите дородовые осмотры и обучение, чтобы по возможности предотвратить преждевременные и осложненные роды. Профилактика материнских инфекций, лечение материнских заболеваний, мониторинг титра материнских сывороточных антител, замена плазмы, прием фенобарбитала и подготовка к обмену крови. Не злоупотребляйте витамином К и сульфаниламидами до родов.
(ii) Послеродовая профилактика
1. витамин К3, сульфаниламиды, бензоат натрия, кофеин и салициловая кислота не должны использоваться для новорожденных, особенно недоношенных детей. Не следует проводить профилактику неонатальных инфекций с помощью таких препаратов, как неонатальный микофенолат, неомицин II и сульфаметоксазол.
2. если желтуха возникает рано и быстро прогрессирует (билирубин выше 10 мг/дл), следует рано ввести плазму или альбумин, чтобы снизить риск прохождения свободного билирубина через гематоэнцефалический барьер, и одновременно провести фототерапию. Можно использовать как лечение, так и профилактику.
У новорожденных с высокой неконъюгированной билирубинемией часто сопутствует асфиксия. Гипоксемия, гипогликемия и ацидоз могут влиять на проницаемость гематоэнцефалического барьера и могут быть своевременно скорректированы. Можно избежать или снизить риск развития ядерной желтухи при гиперконъюгированной билирубинемии.
4.Фармакологическая терапия Ферментные индуцирующие агенты: такие как фенобарбитал, никотинамид и т.д. могут стимулировать скобку глюкуронилтрансферазы, так что неконъюгированный билирубин в конъюгированный билирубин, и может улучшить проницаемость капиллярных желчных протоков, билиарный эффект, но эффект медленный, так как широкое применение фототерапии, был менее применим.
5. Терапия обмена крови Внимательно наблюдая за развитием неонатальной гиперконъюгированной билирубинемии, проведите всю подготовку к обмену крови, такую как распределение крови, применение альбумина перед обменом крови и другие меры.
Для недоношенных детей с несовершенной функцией гематоэнцефалического барьера, детей с низким весом при рождении или детей с желтухой и открытым гематоэнцефалическим барьером, даже если билирубин в сыворотке крови не очень высокий, когда появляется сонливость, отсутствие реакции, гипотония и взор, мы должны обратить на это внимание и провести тщательное выявление и вмешательство. Имеются сообщения о раннем вмешательстве и фототерапии для новорожденных с билирубином пуповинной крови ≥3 мг/дл в течение 3 дней, ≥6 мг/дл в течение 24 часов, ≥9 мг/дл в течение 48 часов и ≥12 мг/дл в течение 72 часов. Всего было более 100 случаев, и применение прерывистой и непрерывной фототерапии зависело от состояния детей. Ни у одного из них не развилась билирубиновая энцефалопатия, и никто из них не умер, достигнуты отличные результаты лечения.
В тяжелых случаях гипербилирубинемии для спасения жизни ребенка назначается обменная трансфузионная терапия. При более легких формах гипербилирубинемии также может быть назначена лекарственная терапия, например, никлозамид и фенобарбитал. Плазма или альбумин ограничиваются ранним применением, особенно у недоношенных детей, чтобы предотвратить возникновение билирубиновой энцефалопатии, а внутривенная инфузия гаммаглобулина в высоких дозах может лечить гипербилирубинемию, вызванную гемолитической болезнью новорожденных, также находится на испытании. Результаты показывают, что металлопорфирин имеет широкие перспективы применения в профилактике и лечении неонатальной гипербилирубинемии и билирубиновой энцефалопатии, и имеет более позитивное значение, чем традиционные методы профилактики и лечения.
В-третьих, для тех, у кого развилась ядерная желтуха, проводится симптоматическое лечение в соответствии с проявлениями каждой стадии. Стадия последействия может стать руководством к раннему вмешательству для интеллектуального и моторного развития, даже у некоторых детей приводя к пожизненной инвалидности, и лучше всего сотрудничать с врачом в лечении.