Холестаз — это патофизиологический процесс, вызванный нарушением секреции и выделения желчи, который проявляется как чрезмерное накопление компонентов желчи, таких как желчные кислоты, холестерин и билирубин в печени и кровообращении организма, вызывая повреждение клеток печени и организма, а длительный персистирующий холестаз прогрессирует до фиброза печени или даже цирроза. Во время застоя желчи повышенное содержание желчных кислот, билирубина и других компонентов желчи в организме активирует ядерные рецепторы, связанные с метаболизмом желчных кислот, повышая или понижая регуляцию соответствующих генов-мишеней, что приводит к снижению синтеза желчных кислот и повышению их выхода, а также усиливает детоксикацию застойных компонентов печенью. Однако компенсаторный эффект самого организма ограничен и не может полностью облегчить билиарный застой, поэтому все равно требуется вмешательство соответствующих терапевтических мер. В случаях вторичного внутрипеченочного холестаза с четкой этиологией, например, вызванного лекарственными препаратами или реакциями отторжения, лечение причины является наиболее важным. Однако клинические случаи внутрипеченочного холестаза неизвестной этиологии, без специфического лечения или даже редко встречающиеся, могут быть рассмотрены для симптоматического лечения с помощью различных аспектов, таких как стимулирование экспрессии или усиление активности дефектных белков-транспортеров.
Урсодезоксихолевая кислота
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в настоящее время является единственным препаратом, одобренным FDA и широко используемым для лечения холестаза. Это гидрофильная дигидроксихолевая кислота, впервые выделенная из желчи китайских черных медведей. Она является 7b-изомером дезоксихолевой кислоты, образующейся под действием бактерий толстой кишки. Пероральный прием УДХК усиливает ее всасывание за счет растворения желчных кислот, поэтому рекомендуется принимать ее во время еды. Одновременный прием активированного угля, алюминийсодержащих антацидов, колестипола и других препаратов может снизить кишечную абсорбцию УДХК, поскольку эти препараты связывают УДХК в кишечнике. Кроме того, всасывание и биодоступность УДКА могут быть снижены при прогрессирующем холестазе. После кишечного всасывания УДХК поступает в портальную циркуляцию и поглощается Na+-зависимым таурохолатным котранспортирующим полипептидом (NTCP), специфическим белком-транспортером желчных кислот в печеночной синусоидальной мембране гепатоцитов, и транспортером органических анионов (OAT) в гепатоциты путем поглощения [1]. В гепатоцитах УДХК в основном связывается с глицином (в основном) или таурином, а затем транспортируется в билиарную систему через насос экспорта желчных солей (BSEP) в мембране желчных протоков, после чего попадает в энтерогепатическую циркуляцию. УДХК является лигандом для фарнезоидного Х-рецептора (FXR), который снижает уровень холестерина 7α-гидроксилазы (CYP7A1), лимитирующего фермента метаболизма холестерина, тем самым подавляя эндогенный синтез желчных кислот, стимулирует насос экспорта желчных солей (BSEP) в капиллярной и базолатеральной мембранах гепатоцитов, снижает экспрессию белка, связанного с мультирезистентностью (MRP ) 2, уменьшает внутрипеченочное бремя желчных кислот, а также сочетает антиапоптотический и антифибротический эффекты.
I. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ)
ПБЦ — это хроническое холестатическое заболевание печени, которое часто встречается у женщин среднего и пожилого возраста и характеризуется иммуноопосредованным повреждением мелких внутрипеченочных желчных протоков. Постоянное повреждение желчных протоков приводит к нарушению секреции желчи, что вызывает задержку гидрофобных токсичных желчных кислот и приводит к гепатоцеллюлярному повреждению. На основании плацебо-контролируемых исследований и долгосрочных исследований случай-контроль, некоторые результаты показывают, что UDCA 13-15 мг/(кг?д) является препаратом выбора для лечения ПБК. . Кроме того, стимуляция ощелачивания желчи и ингибирование апоптоза, вызванного желчной кислотой, в гепатоцитах и клетках желчных протоков способствуют эффективной роли UDCA у пациентов с ПБЦ [4]. Раннее применение УДХК при ПБЦ эффективно улучшает биохимические показатели, такие как сывороточный билирубин, сывороточная щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), уровень холестерина и иммуноглобулина (Ig) M, замедляя гистологическое прогрессирование ПБЦ и снижая вероятность трансплантации печени и смерти. Хотя УДХК достигла определенной эффективности в лечении ПБЦ, она далека от удовлетворительной, и все еще есть некоторые пациенты, а также пациенты с прогрессирующим заболеванием, которые плохо реагируют на УДХК.
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ)
ПСК также является хроническим холестатическим заболеванием печени, которое встречается у мужчин молодого и среднего возраста и затрагивает как внутри-, так и внепеченочную систему желчных протоков. Заболевание может привести к нерегулярной окклюзии желчных протоков и образованию мультифокальных стриктур желчных протоков, которые в конечном итоге прогрессируют до цирроза. У большинства пациентов с ПСЦ развивается воспалительное заболевание кишечника, наиболее распространенным из которых является язвенный колит (ЯК). Согласно имеющимся исследованиям, более высокие дозы УДХК [15-20 мг/(кг?д)] улучшают биохимические и прогностические показатели сыворотки крови у пациентов с ПСЦ, однако улучшения выживаемости продемонстрировано не было. Конкретный механизм действия UDCA в замедлении прогрессирования заболевания печени, связанного с РПЖ, до сих пор неясен, а высокие дозы UDCA могут быть вредными для регрессии прогрессирующей РПЖ. Однако последние исследования показывают, что УДХК оказывает химиопрофилактическое действие на образование опухолей толстой кишки у пациентов с ПСЦ с ЯК, а в группе, получавшей УДХК, отмечается тенденция к снижению риска аномальной гиперплазии и неоплазии толстой кишки по сравнению с пациентами с ПСЦ с ЯК без лечения УДХК. Терапия УДКА может быть особенно актуальна в группах высокого риска пациентов с ПСХ, имеющих в семейном анамнезе рак толстой кишки, предшествующие опухоли толстой кишки или длительный обширный колит.
Внутрипеченочный холестаз беременности (ВХБ)
ВХП является наиболее распространенным идиопатическим заболеванием печени в средней и поздней стадии беременности, с клиническими проявлениями в виде зуда, повышенного уровня желчных кислот в сыворотке крови и аномальной функции печени, возникающим в основном между l6-й и 36-й неделями беременности. Беременность является единственной причиной зуда, желтухи и аномальных биохимических параметров, без сильной рвоты, потери аппетита, слабости, психических отклонений или кровотечений, а также почечной недостаточности. Впервые о применении UDCA для лечения МКБ было сообщено в 1992 году, и на сегодняшний день это единственный рекомендованный препарат первой линии для лечения МКБ с доказанной эффективностью в рандомизированных, двойных слепых, плацебо, контролируемых исследованиях. Не было опубликовано ни одного сообщения о неблагоприятном воздействии на плод при применении УДХК, и он имеет хороший профиль безопасности для применения в середине и на поздних сроках беременности.
Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПФВХ)
PFIC характеризуется тяжелым внутрипеченочным холестазом и является редким аутосомно-рецессивным заболеванием. Дети с PFIC обычно проявляются прогрессирующей желтухой, зудом и нарушениями роста, которые в конечном итоге приводят к циррозу и печеночной недостаточности. Хотя УДХК относительно эффективен и может улучшить клинические симптомы и функцию печени у детей, он не может кардинально обратить болезнь вспять.
Глюкокортикоиды и другие иммунодепрессанты
I. Преднизолон
Хотя преднизолон может улучшить функцию печени в сыворотке крови и гистологию печени у пациентов с ПБЦ, он значительно ухудшает плотность костной ткани пациентов, ускоряет возникновение и прогрессирование остеопороза и увеличивает вероятность спонтанного перелома, поэтому он не подходит для длительного применения. Краткосрочное (9 месяцев) применение преднизолона (10 мг/день) в комбинации с УДКА 10 мг/(кг?день) более значительно улучшило все гистологические проявления печени при раннем ПБЦ по сравнению с монотерапией УДКА. Комбинация УДКА с глюкокортикоидами является рекомендуемой терапией при перекрывающемся синдроме ПБЦ и аутоиммунного гепатита. Глюкокортикоиды и другие иммуносупрессивные средства не рекомендуются для лечения взрослых пациентов с ПБЦ, если нет доказательств синдрома перекрытия аутоиммунного гепатита.
IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит (IAC) встречается в основном у пожилых людей и является хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся повышением уровня IgG4 в сыворотке крови, хронической прогрессирующей обструктивной желтухой, диффузной или ограниченной IgG4-положительной плазмоклеточной и лимфоцитарной инфильтрацией тканей, фиброзом и окклюзионным флебитом. воспалительное заболевание, часто осложненное аутоиммунным панкреатитом. Клинические, биохимические и визуализационные признаки сходны с таковыми при ПСХ, раке желчных протоков и опухолях поджелудочной железы. Иммунопатогенез МАК четко отличается от других иммуноопосредованных холестатических заболеваний печени, таких как ПСХ и ПБЦ, со значительной гиперэкспрессией хелперных Т (Th) цитокинов второго типа и регуляторных Т цитокинов у пациентов. После гормональной терапии у пациентов желтуха и печеночная функция восстанавливаются с исчезновением билиарных стриктур или с различной степенью улучшения. Единого мнения о дозе и продолжительности гормональной терапии при ПСВ нет, но в большинстве исследований начальной дозой является преднизолон 40 мг/день в течение 4 недель, затем еженедельное снижение дозы на 5 мг в течение 2-3 месяцев. Хотя чувствительность ПСВ к гормональной терапии высока, частота рецидивов после первоначального лечения также высока (54%); частота рецидивов существенно не отличается у тех, кто лечится гормонами, по сравнению с теми, кто лечится хирургическим путем, а частота рецидивов выше при проксимальных билиарных стриктурах (проксимальные внепеченочные или внутрипеченочные желчные протоки), чем при дистальных билиарных стриктурах. Стойкое повышение IgG4 у лиц, получающих гормональную терапию, или его повторное повышение после лечения также может предсказывать рецидив. Поэтому Европейское общество гепатологов рекомендует глюкокортикоиды как вариант начального лечения ПСВ. Добавление азатиоприна 2 мг/(кг?д) рассматривается для пациентов с проксимальным и внутрипеченочным билиарным стенозом и рецидивом глюкокортикоидной терапии. Рекомендуемая продолжительность глюкокортикоидной терапии составляет 3 месяца для первичных пациентов, но при активном или рецидивирующем течении заболевания требуется длительная поддерживающая терапия низкими дозами.
Будесонид
Комбинированная терапия будесонидом и УДКА у пациентов с ранней стадией ПБК, которые плохо реагируют на терапию УДКА, может задержать или остановить прогрессирование заболевания, но она не эффективна при прогрессирующем ПБК. Некоторые исследования даже показали, что формирование тромбоза воротной вены у пациентов с ПБК 4 стадии при наличии портальной гипертензии может быть связано с краткосрочным применением будесонида. Поэтому будесонид не следует применять у пациентов с циррозом печени [19].
III.Дексаметазон
Дексаметазон у пациентов с МКПП может уменьшить секрецию дегидроэпиандростерона надпочечников плода через плаценту, снизить уровень эстрогена, уменьшить холестаз и способствовать созреванию легких плода, чтобы избежать респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей. Однако, учитывая влияние на материнский метаболизм, иммунитет и нейроразвитие плода, в настоящее время он в основном используется для стимулирования созревания легких плода у пациенток с МКПП до 34 недель беременности или у тех, у кого риск преждевременных родов оценивается в 7 дней, а также у пациенток с тяжелыми состояниями, планирующих прервать беременность.
Другие иммуносупрессивные средства, такие как азатиоприн, циклоспорин, метотрексат, азатиоприн фенилбутират и мескалин, могут быть эффективными, неэффективными или потенциально вредными при длительном применении, поэтому они не рекомендуются в качестве стандартного лечения ПБЦ и ПСК.
S-аденозилметионин
S-аденозилметионин (SAM) — это серосодержащий аналог аминокислоты, который регулирует текучесть мембран печеночных клеток, ускоряет инактивацию метаболитов эстрогена и увеличивает синтез глутатиона путем трансульфурации, оказывая детоксицирующее и цитопротекторное действие, Он также оказывает детоксицирующее и цитопротекторное действие, увеличивая синтез глутатиона путем трансульфурирования, тем самым уменьшая застой внутрипеченочной желчи и восстанавливая поврежденную функцию гепатоцитов. Поскольку при поражениях печени синтез эндогенного SAM снижается, добавление экзогенного SAM помогает в профилактике и лечении внутрипеченочного холестаза. Препарат значительно уменьшает симптомы зуда и снижает уровень конъюгированного билирубина, желчных кислот и трансаминаз в сыворотке крови у пациентов с ВХП. Однако его терапевтический эффект может уступать таковому УДХК, поэтому в клинической практике он часто используется в комбинации с УДХК.
Ядерные рецепторы, связанные с метаболизмом желчных кислот
Недавние исследования показали, что агонист FXR, производное 6-этил хенодезоксихолевой кислоты (6-ECDCA) INT-747, может стать препаратом нового поколения для лечения холестаза у пациентов с ПБЦ, плохо реагирующих на UDCA. 12-недельное применение 6-ECDCA в комбинации с UDCA значительно улучшило сывороточные показатели ALP и GGT [22]. Необходимы дальнейшие исследования и клинические испытания, чтобы определить, можно ли использовать 6-ECDCA самостоятельно и в долгосрочной перспективе у пациентов с ПБЦ. До открытия прегнан-Х рецептора (PXR) и конститутивного андростанового рецептора (CAR) их агонисты рифампицин и фенобарбитал использовались для лечения рефрактерного зуда, вызванного тяжелым холестазом, повышения экспрессии MRP2, усиления печеночной детоксикации желчных кислот и детоксикации билирубина и увеличения их выведения. Агонист пероксисомного пролифератора-активируемого рецептора (PPAR) α бетаблокаторы улучшают биохимические показатели и гистологические проявления трансаминаз и холестаза у пациентов с ПБЦ с плохим ответом на УДХК [23]. Кроме того, ведутся постоянные исследования других препаратов, связанных с ядерными рецепторами. Использование ядерных рецепторов в качестве мишеней для лечения холестатических заболеваний имеет широкий исследовательский потенциал и важное клиническое значение. Регуляторная сеть ядерных рецепторов на генах-мишенях in vivo довольно сложна, различные типы ядерных рецепторов взаимодействуют друг с другом и влияют друг на друга, а их агонисты в качестве терапевтических препаратов неизбежно вызывают ряд побочных эффектов при регулировании баланса метаболизма желчных кислот. Комбинация специфических агонистов ядерных рецепторов и различных агонистов ядерных рецепторов может повысить клиническую эффективность и уменьшить побочные эффекты, и станет новым направлением в лечении холестаза.