Новые разработки в области механизмов лекарственной устойчивости и стратегий лечения мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта
Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) является наиболее распространенной опухолью мезенхимального происхождения в желудочно-кишечном тракте с частотой встречаемости от 0,66 до 2,20 на 100 000 в эпидемиологических исследованиях. Лю Пусян, отделение медицинской онкологии, аффилированная больница Шаньдунской академии медицинских наук, провинция Шаньдун, Китай
Функциональные мутации в KIT и рецепторе тромбоцитарного фактора роста α (PDGFRA) являются ключевыми факторами развития GIST, причем мутации в обоих рецепторах обнаруживаются у 80%-85% и 5%-10% пациентов с GIST, соответственно.
Мутации PDGFRA были обнаружены в основном в экзоне 18; сверхэкспрессия рецептора инсулиноподобного фактора роста (IGFR) была обнаружена у некоторых пациентов дикого типа; мутация BRAF V600E была обнаружена примерно в 13% случаев ГИСТ дикого типа.
Иматиниб — основная мишень для лечения GIST, ингибитор тирозинкиназы (TKI), представляющий собой небольшую молекулу, которая нацелена на c-KIT, PDGFRA и bcr-abl в качестве псевдосубстрата, конкурирующего с АТФ за связывание с сайтом тирозинкиназы рецептора KIT/PDGFRA, тем самым действуя как сигнальный ингибитор активации киназы.
В качестве препарата первой линии для лечения неоперабельной или метастатической GIST иматиниб значительно улучшает прогноз GIST на 40-50%, при этом еще 20%-30% пациентов достигают длительной стабильной болезни (SD), а медиана времени выживания без прогрессирования (PFS) составляет менее 2 лет.
Резистентность к иматинибу в настоящее время является наиболее проблематичной клинической проблемой и может быть разделена на первичную и вторичную в зависимости от того, когда возникает резистентность: первичная резистентность означает неудачу в лечении, включая прогрессирование заболевания или стабилизацию заболевания менее чем через 6 месяцев после начала лечения, и составляет 10-14% пациентов с GIST.
Она наблюдается в основном у пациентов с мутациями дикого типа или PDGFRA exon 18 D842V: точный механизм первичной резистентности недостаточно изучен и может быть связан в основном с тем, что иматиниб связывается с тирозинкиназой KIT только в ее инактивированном состоянии, а также с уровнем в крови, изменениями клеточного цикла и другими генетическими мутациями.
Основным методом лечения этого типа резистентности является переход на препараты второго ряда или увеличение дозы иматиниба. Вторичная резистентность означает прогрессирование заболевания после 6 месяцев стабильной болезни после эффективного первоначального лечения иматинибом и обычно возникает через 18-24 месяца после лечения иматинибом. Возможные механизмы включают (1) вторичные мутации в генах, таких как экзоны 13, 14 и 17 KIT, которые обнаруживаются у 45-65% пациентов с вторичной резистентностью; (2) амплификацию рецептора KIT; и (3) наличие обхода сигнализации или делеции KIT.
В отличие от первичных мутаций, которые относительно однородны с точки зрения участков мутации, вторичные мутации часто поликлональны и разнообразны. Liegl и др. обнаружили, что вторичные мутации присутствовали у 83% из 14 пациентов с резистентностью к иматинибу или сунитинибу, из которых у 67% было 2-5 новых мутаций в метастатическом образце, а у 34% — две новые мутации в том же поражении.
Вторичные мутации были обнаружены у пациентов с исходными мутациями экзона 11 KIT (73%), затем у пациентов с мутациями экзона 9 (19%), при этом у пациентов с GIST дикого типа или KIT-отрицательных пациентов мутации не возникали даже после лечения иматинибом. Гао и др. сообщили о том, что частота обнаружения вторичных мутаций составила 65,8% у 38 пациентов с резистентностью к иматинибу. Мутации располагались в экзонах 13, 14, 17 и 18 в 10, 1, 12 и 2 случаях соответственно.
Активация обходного пути сигнализации также является механизмом вторичной резистентности к иматинибу. В опухолевой мышиной модели было показано, что применение иматиниба повышает уровень сигнального пути интегринов в клеточной мембране, что в свою очередь активирует тирозин-зависимые каналы FAK и киназы семейства Src и способствует пролиферации опухолевых клеток.
Hou и др. обнаружили, что фактор стволовых клеток SCF-опосредованный лиганд-зависимый путь является независимым звеном патогенеза GIST, не зависящим от фосфорилирования белого тела KIT, и что этот путь не ингибируется иматинибом.
Опухоли быстро растут после резистентности GIST и редко имеют возможность повторной хирургической резекции. Поэтому выбор таргетных агентов и стратегий лечения после резистентности к иматинибу является актуальной темой современных исследований.
Иматиниб плюс дозировка или повторное использование
Руководство NCCN рекомендует дозировать иматиниб до 800 мг/день в случае прогрессирования заболевания на терапии иматинибом, если не исключено, что плохая приверженность к лечению влияет на эффективность, на основании выводов о том, что увеличение клиренса после 1 года поддерживающей терапии иматинибом и повышение концентрации препарата в плазме может принести клиническую пользу. Эффективность иматиниба плюс дозировка подтверждена результатами крупных клинических исследований.
В двух исследованиях III фазы, EORTC 62005 и SWOG S0033, сравнивалась эффективность иматиниба у пациентов с прогрессирующей GIST в дозе 400 мг/сут и 800 мг/сут. В исследованиях допускался перекрестный переход пациентов, получавших 400 мг/сут, в группу 800 мг/сут после прогрессирования заболевания, при этом частота SD и частичного ответа (PR) составила 27%, 2g% и 2%, 7%, соответственно, у перекрестных пациентов. Анализ подгрупп показал, что пациенты с мутациями экзона 9 в гене KIT выигрывают от терапии иматинибом плюс доза.
ESMO также рекомендует в первой линии лечения c-kit экзон 9 GIST использовать иматиниб 800 мг/сут.
Li et al. сообщили, что дозировка 600 мг/день после резистентности к иматинибу у 47 китайских пациентов привела к 40,4% контроля заболевания, медиане PFS 17 недель (95% CI: 3,9-30,1), медиане OS 81 неделя, а также переносимым побочным эффектам, таким как отек, недомогание, сыпь и нейтропения. 30 пациентов, протестированных на мутации, показали значительное преимущество в продлении PFS у пациентов с мутациями экзона 9, медиана PFS составила 47 недель.
Поэтому повышение дозировки иматиниба в китайской популяции должно проводиться поэтапно, начиная с 600 мг.
В исследовании BFR14 пациенты, принимавшие иматиниб в течение 1, 3 и 5 лет, были рандомизированы в группы прекращения и поддержания терапии, и было установлено, что у 81% пациентов в группе прекращения терапии наблюдалось прогрессирование заболевания по сравнению с 31% в группе поддержания терапии. Медиана PFS составила 6,1 месяца в группе прекративших лечение, по сравнению с 18 месяцами в группе поддерживающей терапии.
Несмотря на это, при повторном введении иматиниба у некоторых пациентов сохранялась чувствительность. Аналогичные результаты были получены в ходе исследования SSGX VIII/AIO фазы III в 2011 году, где 84% пациентов, прекративших лечение иматинибом после 1 или 3 лет лечения, достигли CR, PR или SD на иматинибе. Поэтому повторное введение иматиниба пациентам, прогрессировавшим после прекращения приема иматиниба, является рекомендуемым вариантом.
Дозирование второго ряда
Сунитиниб, небольшой молекулярный многоцелевой ингибитор тирозинкиназы, который ингибирует несколько рецепторных тирозинкиназ, связанных с ростом опухоли и ангиогенезом, был одобрен FDA в 2006 году для применения во второй линии при ГИСТ, непереносимых иматинибом или при прогрессировании заболевания после лечения.
Данные исследований, проведенных в восточных популяциях, свидетельствуют о том, что стратегия 37,5 мг/день (непрерывное дозирование) не только позволяет достичь той же эффективности, что и стандартная доза 50 мг/день (4 недели лечения, 2 недели перерыва), но и снижает негематологическую токсичность сунитиниба, что признают многие врачи, имеющие опыт лечения сунитинибом в Китае. Недавние исследования показали, что сунитиниб также является жизнеспособным и эффективным вариантом лечения прогрессирующей GIST.
Хотя сунитиниб имеет дополнительные преимущества для пациентов с резистентной к иматинибу GIST, он не приносит пользы всем пациентам с резистентностью к иматинибу. Более того, частота резистентности к сунитинибу растет. Считается, что пациенты с мутациями в разных экзонных участках проявляют разную чувствительность к сунитинибу и что вторичные участки мутаций могут быть одним из механизмов возникновения резистентности к сунитинибу: у пациентов с вторичными мутациями в экзонах 13 или 14 эффективность сунитиниба выше, в то время как мутации в экзоне 17 устойчивы к сунитинибу.
Последовательное применение иматиниба
NCCN утверждает, что местнопрогрессирующие GIST, которые не получают пользы от существующих TKI, следует лечить с помощью ранее эффективной и хорошо переносимой терапии.
Fumagalli и др. сообщили о 17 прогрессирующих GIST, которые не прошли вторую или третью линию терапии и были повторно пролечены иматинибом (5 в дозе 800 мг/день), при этом было получено 2 PR и 5 SD, и они хорошо переносились.
Исследование RIGHT является первым клиническим исследованием по проспективному использованию иматиниба у пациентов после неудачи предыдущей стандартной терапии (иматиниб первой линии и сунитиниб второй линии, возможно, включая третью линию терапии).
Результаты показали, что у пациентов в группе повторного лечения иматинибом медиана PFS составила 1,8 месяца (95% ДИ: 1,7-3,6), а отношение рисков прогрессирования заболевания или смерти — 0,45 (95% ДИ: 0,27-0,78, p=0,005) по сравнению с медианой PFS 0,9 месяца (95% ДИ: 0,9-1,7) в группе плацебо: показатель контроля заболевания через 12 недель также был значительно выше в группе повторного лечения (95% ДИ: 0,9-1,7). Показатели контроля заболевания также были значительно выше в группе повторного лечения, чем в группе плацебо (32% против 5%, p=0,0032), и 93% пациентов в группе плацебо перешли в группу повторного лечения после прогрессирования заболевания.
Это исследование позволяет предположить, что во вторично-резистентных GIST все еще существуют клоны, чувствительные к TKI, и что продолжение терапии TKl может замедлить прогрессирование GIST, и что такой последовательный подход к лечению может помочь устранить гетерогенность опухоли.
Другие препараты TKI для терапии третьей линии
Регифениб — мультикиназный ингибитор, недавно одобренный FDA США и Европейской медицинской ассоциацией. Его действие включает антиангиогенез, прямое ингибирование пролиферации опухолевых клеток и регулирование микроокружения опухоли. В качестве третьей линии лечения он показал значительную эффективность при прогрессирующей GIST: медиана PFS составила 4,8 месяца (IQR: 1,4-9,2) в группе регифениба по сравнению с 0,9 месяца (0,9-1,8) в контрольной группе (отношение рисков 0,27, 95% CI: 0,19-0,39, p<0,01) по сравнению с группой плацебо, получавшей наилучшую поддерживающую терапию; распространенные побочные эффекты включают гипертонию 3 класса или выше (23%), синдром "рука-нога" (20%) и диарею (20%). Распространенные побочные эффекты включали гипертонию 3 класса или выше (23%), синдром "рука-нога" (20%) и диарею (5%). Сорафениб структурно схож с реграфенибом и нацелен на KIT, VEGFR, PDGFR и серин/треониновые киназы в пути RAS/RAF/MEK/ERK. Rouhaud и др. сообщили о пяти случаях метастатической GIST с мутациями экзона 18 PDGFRA, которые лечились сорафенибом, один из которых был первой линией лечения и прекращен через 6 месяцев наблюдения из-за сердечных побочных эффектов: четыре случая были третьей линией лечения после прогрессирования на иматинибе, три из которых были оценены как SD после более чем 3 месяцев наблюдения и один PR, который продолжал лечение сорафенибом до более чем 21 месяца наблюдения. Существует мало клинических случаев подбора лекарств в зависимости от типа мутации, и данный отчет подтверждает, что сорафениб обладает хорошей эффективностью в отношении мутаций экзона 18 PDGFRA. Нилотиниб, также мультитаргетный ингибитор киназы, ведущий представитель многих новых пероральных агентов в доклинических и I-II фазах клинических испытаний, эффективен против двойных мутаций в экзонах 11 и 13 или 17 KIT, устойчивых к иматинибу, а фармакокинетика показывает внутриклеточные концентрации нилотиниба в 7-10 раз выше, чем иматиниба. К сожалению, в двух важных испытаниях III фазы нилотиниб не дал ожидаемых результатов ни в качестве третьей, ни в качестве первой линии терапии. Испытание ENESTg3, открытое многоцентровое испытание на пациентах, которые не смогли или не переносили иматиниб первой линии и/или сунитиниб второй линии с целью изучения целесообразности применения нилотиниба в качестве схемы третьей линии, показало, что медиана PFS составила 109 дней и OS 332 дня в группе нилотиниба по сравнению с медианой PFS 111 дней и OS 280 дней в группе наилучшего поддерживающего лечения, причем ни один из этих показателей не был статистически значимым. Разница в обоих показателях не была статистически значимой. ENESTgl, рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по применению нилотиниба в качестве первой линии терапии, включало 736 пациентов с прогрессирующей GIST, у которых не было документированного применения TKI, кроме послеоперационной адъювантной терапии иматинибом, которые были рандомизированы в группу иматиниба 400 мг/сут и группу нилотиниба 400 мг 2 раза/сут. В исследовании ENESTg3 исследователи исключили 41 пациента, у которых применялось более двух таргетных препаратов, и 10 пациентов, для которых схема второй линии была неизвестна, и ITT-анализ дал OS для группы лечения; на самом деле медиана времени выживания (MST) 405 дней была статистически значимой у 197 пациентов, которые действительно получали нилотиних третьей линии, по сравнению с 280 днями в контрольной группе (p=0,02). Кроме того, оценка визуализации проводилась отдельно местным врачом и независимым исследовательским центром, и разница между ними в определении событий, связанных с PFS, достигала 25,4%, при соответствующем отклонении в 48,4% для исследовательского центра. Поэтому было высказано предположение, что только визуализация прогрессирования может не свидетельствовать о неудаче лечения, и что OS может иметь преимущество перед PFS в оценке уверенности в эффективности. В ходе испытания ENESTgl у некоторых пациентов действительно наблюдался хороший контроль заболевания и высокое качество жизни. Поэтому нилотиниб остается потенциально эффективным и безопасным альтернативным вариантом первой линии для пациентов с непереносимостью иматиниба. Дасатиниб является двойным ингибитором киназы Src/Abl, и имеющиеся клинические исследования II фазы показали PR и SD у 22% и 24% из 50 испытуемых соответственно, SD в течение 24 недель у 20%, медиана PFS составила 2 месяца, а медиана OS - 19 месяцев. Другие новые препараты, не относящиеся к ТКИ Ингибиторы HSP90 подавляют пролиферацию опухолевых клеток и вызывают апоптоз, способствуя деградации многочисленных субстратов через убиквитин-протеасомный путь и блокируя многочисленные сигнальные пути, что открывает новые возможности для целенаправленного лечения мутаций KIT и PDGFRA в GIST. IPI-504 - это первый перорально применяемый препарат, подавляющий пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток. IPI-504 - первый пероральный ингибитор HSP90, который, как было показано in vitro, подавляет устойчивые к иматинибу мутантные клеточные линии PDGFRA D842V. Он также продемонстрировал хорошее снижение регуляции нисходящей сигнальной активности KIT и ингибирование роста опухоли в опухолевой модели мыши, особенно в сочетании с иматинибом, при этом более очевидным побочным эффектом были негативные последствия для печени. В клиническом испытании III фазы исследование было прекращено в связи с увеличением числа неожиданных смертей в группе лечения препаратом. AT13387 - еще один недавно разработанный ингибитор HSP90, который, как показали испытания in vitro и in vivo, подавляет как чувствительные к иматинибу, так и резистентные к иматинибу GISTs и оказывает усиленный противоопухолевый эффект в комбинации с иматинибом с меньшим количеством побочных эффектов. В настоящее время он находится в фазе II клинических испытаний (Clinical Trials.gov Identifier: NCT01294202). Pl3K/AKT/mTOR - это важный путь вниз по течению от рецепторной тирозинкиназы, который регулирует клеточный рост, стресс и функциональный ответ. Активация mTOR в GIST дикого типа составляет 73,9% по сравнению с 38,4% в мутантах KIT, поэтому активация пути mTOR может быть механизмом лекарственной устойчивости в GIST дикого типа. Новый препарат BKM120 является ингибитором PI3K и вступил в фазу 1 клинических испытаний. Ингибитор mTOR эверолимус завершил II фазу клинических испытаний, в ходе которых пациенты были разделены на две группы: те, кто прогрессировал на иматинибе, и те, кто прогрессировал на иматинибе с последующим приемом сунитиниба или других ТКИ, что представляет собой схемы второй и третьей линии соответственно. Медиана PFS составила 1,9 и 3,5 месяца, а медиана OS - 14,9 и 10,7 месяца, соответственно. В будущем необходимо продолжить изучение комбинации эверолимуса с иматинибом. Несмотря на успех таргетной терапии GIST, почти половина пациентов с резистентностью к иматинибу, по-видимому, не получают пользы от различных методов лечения второй или третьей линии. Бесспорно, что генетический анализ становится все более важным для прогнозирования эффективности таргетной терапии, механизмов резистентности и руководства клинической практикой при GIST, и что индивидуализированная таргетная терапия GIST, основанная на молекулярной биологии, - это путь вперед. С разработкой различных новых препаратов в будущем следует уделять больше внимания проспективным исследованиям различных индивидуализированных стратегий лечения при различных механизмах резистентности.