Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) является наиболее распространенной саркомой мягких тканей желудочно-кишечного тракта. С повышением осведомленности об этом заболевании в последние годы отмечается рост заболеваемости GIST. Ежегодная заболеваемость GIST увеличилась с 0,55 на 100 000 в 2001 году до 0,78 на 100 000 в 2011 году в самых последних эпидемиологических исследованиях в США и достигала 1,28 на 100 000 в отечественных эпидемиологических исследованиях. метастазы в печени или тазу. Хирургическая резекция является самым основным методом лечения GIST, а адъювантная терапия препаратом иматиниб, нацеленным на маленькие молекулы, после хирургической резекции опухолей с высоким потенциалом рецидива может значительно уменьшить рецидив опухоли или метастазирование. Концепция адъювантной терапии после операции для GIST высокого риска в настоящее время широко признана, и все большее число пациентов с GIST получают лечение иматинибом. Однако, действительно ли некоторые из этих пациентов были вылечены только с помощью хирургического вмешательства? Есть ли другие пациенты с потенциальным риском рецидива, которые упускают наилучшую возможность для адъювантной терапии? Все эти вопросы указывают на ключевую клиническую проблему: как точно определить риск рецидива опухоли. В ответ на эти клинические вопросы было предложено несколько систем оценки риска рецидива GIST, которые используются в клинической практике. Первым принятым и широко используемым методом оценки риска для GIST были критерии стратификации риска Национальных институтов здравоохранения (NIH), предложенные Fletcher и др. в 2002 году, которые основаны на двух показателях биологического поведения GIST, а именно максимальном диаметре опухоли и количестве ядерных расщеплений, и классифицируют риск рецидива GIST как очень низкий. Вслед за критериями NIH, Miettinen и др. предложили другой критерий стратификации риска — критерии Института патологии вооруженных сил (AFIP), основанные на клиническом наблюдении, что желудочные GIST менее агрессивны, чем кишечные GIST, на основании данных наблюдения за большим количеством случаев GIST. Этот критерий стратификации учитывает влияние различных участков опухоли на риск рецидива и метастазирования у пациентов с GIST и прогнозирует вероятность рецидива в процентах (%) для GIST разного размера и с разным количеством ядерных расщеплений в различных участках опухоли. Хотя введение параметра места опухоли повысило точность стратификации риска, критерии AFIP менее интуитивны, чем критерии NIH, что в определенной степени ограничивает их широкое применение. В 2008 году Йоэнсуу предложил модифицированный критерий NIH для устранения недостатков двух вышеупомянутых критериев, который ввел два параметра, место опухоли и разрыв опухоли, на основе оригинального критерия NIH, и значительно повысил точность определения риска рецидива GIST, сделав его более практичным критерием стратификации. Впоследствии были предложены новые методы стратификации риска GIST, такие как номограмма и метод TNM стадирования Американского объединенного комитета по раку (AJCC). Первый использует множество клиникопатологических параметров в качестве непрерывных переменных параметров для прямого прогнозирования выживаемости в виде столбчатых линейных графиков; второй интегрирует градацию риска GIST в систему стадирования рака TNM на основе критериев AFIP. Однако с точки зрения практичности эти новые методы оценки риска не имеют существенных преимуществ перед модифицированными критериями NIH и пока не получили широкого признания. Недавно Йоэнсуу, предложивший модифицированные критерии NIH, на основании когортного исследования большой популяции предположил, что, хотя модифицированные критерии NIH могут отбирать пациентов в популяции GIST, которым требуется адъювантная терапия, для более точного прогноза каждого отдельного пациента можно использовать нелинейную модель прогностической тепловой карты. Однако не все биологическое поведение и клинический регресс GIST можно объяснить этими вышеупомянутыми методами оценки риска; например, часть очень маленьких GIST может быстро прогрессировать и развивать метастазы в печени, и нет недостатка в больших GIST (высокого риска), при которых пациенты остаются свободными от болезни в течение длительного времени даже без послеоперационной адъювантной терапии. В эпоху целенаправленной лекарственной терапии, которую представляет иматиниб, клиницистам необходимо разрабатывать стратегии лечения, которые предотвращают избыточное и недостаточное лечение, принимая во внимание другие факторы, такие как неблагоприятные эффекты лекарств и экономические показатели здоровья. Хотя существующие методы оценки риска GIST дают полезные подсказки для клиницистов, по-видимому, есть возможности для их совершенствования. Хотя существует широкий спектр методов оценки риска GIST, большинство из них относится к таким параметрам, как максимальный диаметр опухоли, количество ядерных расщеплений и место расположения опухоли. Для того, чтобы улучшить существующие методы оценки риска GIST, есть только два аспекта: во-первых, ввести новые параметры для оценки риска; во-вторых, улучшить методы оценки существующих параметров. Отрадно отметить, что на этих двух уровнях был проведен ряд исследований и достигнуты определенные результаты. Основываясь на существующей классификации риска, Hou et al. объединили общую природу инвазии и метастазирования злокачественной опухоли и предложили новый патоморфологический индекс для оценки риска GIST, а именно: два визуальных показателя распространения (метастаз в печень и распространение в брюшную полость), пять микроскопических показателей (метастаз в лимфатические узлы, инфильтрация сосудов, жировая инфильтрация, инфильтрация нервов и инфильтрация слизистой) и новый метод оценки риска GIST. Остальные GIST были классифицированы как GIST низкой, умеренной и высокой степени злокачественности в соответствии с количеством этих параметров. Классификация риска, основанная на вышеуказанных 12 патоморфологических параметрах, оказалась более точной в прогнозировании прогноза GIST, чем схемы NIH и AFIP. По сравнению с другими критериями классификации, этот метод оценки риска снижает влияние размера и расположения опухоли на риск рецидива GIST и возвращает оценку риска GIST на чисто патоморфологический уровень, преимущество которого заключается в большей объективности и точности. хирургов. Таким образом, практичность этого метода градации еще предстоит подтвердить клиническим применением. В последние годы исследовательская группа автора также провела ряд работ по патоморфологии GIST. Было установлено, что количество ядерных расщеплений и инвазия плазматической мембраны являются независимыми факторами риска безрецидивной выживаемости у пациентов с GIST после операции. Используя этот патоморфологический параметр, инвазию плазматической мембраны, можно было разделить ГИСТы высокого риска на подгруппы, а ГИСТы с инвазией плазматической мембраны показали худший клинический прогноз как в тестовой когорте (тестовая когорта, n=212), так и в валидационной когорте (валидационная когорта, n=158), что позволяет предположить, что этот показатель может быть использован для повышения точности традиционных методов классификации риска. точность. Зарубежные ученые также провели работу по использованию патоморфологических показателей GIST для оценки риска рецидива GIST. Например, Yamamoto и др. предположили, что инвазия кровеносных сосудов (BVI) является фактором, тесно связанным с метастазированием в печень при GIST, и что метастазирование в печень происходит примерно в 80% первичных ограниченных GIST, в которых обнаруживается BVI. Частота метастазов в печень значительно выше в ГИСТах высокого риска с БВО, чем в БВО-негативных ГИСТах (83% против 50%), что позволяет предположить, что ГИСТы высокого риска с БВО могут быть названы ГИСТами «очень высокого риска». Параметр BVI может эффективно прогнозировать возникновение метастазов в печени при GIST и повысить точность традиционных критериев классификации риска. Использование генотипирования в оценке риска развития GIST. Идея о том, что мутации усиления функции в гене c-kit/PDGFRA являются драйвером развития GIST, стала консенсусом и основой для целевой терапии GIST. Различные генотипы GIST имеют совершенно разный лекарственный ответ. Например, GISTs с экзоном 11 гена c-kit наиболее чувствительны к лечению Gleevec, GISTs с экзоном 9 гена c-kit реагируют лучше всего, GISTs дикого типа реагируют хуже, а мутация D842V в экзоне 18 гена PDGFRA полностью устойчива к Gleevec. Однако определяет ли разница в месте и типе мутации сам прогноз GIST? Для решения этого вопроса был проведен ряд исследований на национальном и международном уровнях. Lasota et al. показали, что GISTs с мутациями PDGFRA обычно возникают в желудке и что эти GISTs, хотя и могут развиваться в более крупные опухоли, обычно имеют доброкачественное или низкозлокачественное биологическое поведение. В ходе дополнительных исследований было установлено, что ГИСТ с дупликационными мутациями в экзоне 9 гена c-kit Ala502_Tyr503 и делеционными мутациями в экзоне 11 гена c-kit Tyr557_Lys558 имеют плохой клинический прогноз. Авторы изучили и проанализировали мутации в почти 300 случаях GIST, поступивших в их отделение за последние годы, и обнаружили, что GIST с делеционными мутациями большого фрагмента в экзоне 11 гена c-kit (включающими ≥3 кодонов) имели значительно худший прогноз, чем те, которые имели делеции малого фрагмента (включающие менее 3 кодонов), предполагая, что фенотипические характеристики этого гена являются индикатором плохого прогноза при GIST. В недавнем генетическом анализе GIST в большой выборке Joensuu et al. обнаружили, что дупликация экзона 11 гена c-kit и делеционные мутации, включающие только один кодон, являются положительно коррелирующими показателями прогноза GIST. Эффективность мутационных признаков в оценке прогноза пациентов с GIST снизилась с введением традиционных показателей риска, таких как количество кариотипов. Это говорит о том, что мутационные особенности не должны использоваться в отрыве от других прогностических факторов для оценки риска рецидива GIST, а выявление конкретных типов мутаций, предсказывающих доброкачественный прогноз (например, мутации дупликации экзона 11 гена c-kit), часто может исключить некоторых пациентов с GIST из показаний к адъювантной терапии. Использование ki-67 в оценке риска GIST Растущее число исследований показало, что количество кариотипов имеет наибольшее влияние из трех традиционных параметров, используемых при оценке риска GIST (максимальный диаметр опухоли, количество кариотипов и место расположения опухоли). Однако, что всегда беспокоило клиницистов, особенно патологоанатомов, так это то, что подсчет кариотипов является интенсивной и трудоемкой задачей: эксперту необходимо наблюдать и подсчитывать 50 последовательных видов с большим увеличением очагов деления ядер. Это приводит к тому, что количество ядерных шизограмм часто легко недооценивается, что является еще более серьезным явлением в отделениях первичной медицинской помощи. Что еще более важно, традиционные методы подсчета кариотипов имеют плохую воспроизводимость. Причины этого следующие: 1. Распознавание изображений ядерного деления очень субъективно. Ядра до-, средне- и поздно делящихся клеток по своей природе разнообразны, и некоторые ядра нелегко идентифицировать даже при большом увеличении, а разные наблюдатели с разным опытом могут произвести разный подсчет ядер в одном и том же поле при большом увеличении. Хорошо известно, что гетерогенность опухоли является распространенным явлением и что пролиферативная активность различных частей одной и той же опухоли может быть совершенно разной, при этом некоторые области часто богаты изображениями ядерного деления, подобно зародышевому центру опухоли, в то время как другие части могут иметь редкие изображения ядерного деления. Отклонения в выборе области для наблюдения могут привести к значительным различиям в подсчетах кариотипов, что в конечном итоге влияет на классификацию риска GIST. Эти проблемы привели к плохой межнаблюдательной воспроизводимости традиционного метода подсчета ядерных расщеплений и поэтому часто подвергаются критике. В ответ на эти проблемы национальные и международные исследователи пытаются найти новые методы, которые могут заменить кариотипирование в оценке пролиферативной активности и риска рецидива GIST. Наиболее изученным методом является индекс ki-67, маркер пролиферирующих клеток, основанный на иммуногистохимическом окрашивании, при котором ядра пролиферирующих клеток окрашиваются в коричневый цвет, тогда как ядра непролиферирующих клеток не окрашиваются, что устраняет морфологическую погрешность и позволяет легко определить пролиферативную активность клеток. S?zütek и др. обнаружили, что индекс ki-67 коррелирует с клиникопатологическими характеристиками и прогнозом пациентов с GIST, и предположили, что индекс ki-67 может быть использован в качестве альтернативы обычному подсчету кариотипа. Kemmerling et al. исследовали три «горячие точки» на срезах, окрашенных иммуногистохимически ki-67, и обнаружили, что анализ активности клеточной пролиферации с использованием маркеров окрашивания ki-67 более точно предсказывает риск рецидива и метастазирования у пациентов с GIST, чем традиционный подсчет кариотипа по H&E. Анализ ki-67 был проведен на 418 образцах GIST исследовательской группой автора, а также с помощью установки Результаты показали, что индекс ki-67 >8% может использоваться в качестве дополнения к модифицированным критериям классификации NIH для определения пациентов со значительным неблагоприятным прогнозом при GIST высокого риска, а также может помочь повысить точность традиционных критериев классификации и отобрать популяцию для адъювантной терапии Гливеком. Однако некоторые исследования также показали, что индекс ki-67 не превосходит подсчет кариотипа при оценке риска развития GIST. Кроме того, анализ на ki-67 имеет свои недостатки, такие как выбор областей «горячих точек» и метод подсчета положительных клеток. Поэтому, чтобы заменить традиционный подсчет кариотипа, ki-67 должен быть подтвержден данными крупных проспективных исследований. Помимо вышеупомянутых параметров, было выявлено множество других показателей, которые могут быть полезны при оценке риска развития GIST, большинство из которых находятся на стадии исследования, такие как P53, EGFR, COX2, Pfetin и HER4. Несмотря на то, что в разрозненных одноцентровых исследованиях было установлено, что эти показатели имеют схожую или даже лучшую эффективность, чем традиционные показатели оценки риска, их точное клиническое применение нуждается в подтверждении в дальнейших исследованиях на больших выборках, поэтому здесь они обсуждаться не будут. В целом, метод оценки риска GIST претерпел несколько изменений, и на сегодняшний день модифицированные критерии NIH являются наиболее клинически полезным методом. В ближайшее время в систему оценки риска GIST планируется добавить различные патоморфологические показатели, характеристики мутации генов и другие молекулярные маркеры, а в новой ситуации индивидуализированного лечения опухолей оценка риска GIST будет все более диверсифицирована. В ближайшем будущем новый метод оценки риска GIST может предоставить врачам больше информации, чем просто «высокий риск или низкий риск», а также «нужна ли адъювантная терапия» и «как назначать адъювантную терапию». «.