Кость является хорошим местом для отдаленного метастазирования рака. Когда клетки злокачественной опухоли метастазируют в костную ткань, они вызывают разрушение костей и ряд симптомов, которые в конечном итоге приводят к серьезному снижению качества жизни пациента. В настоящее время достигнут большой прогресс в исследовании характеристик, механизмов возникновения, диагностики и лечения костных метастазов. В данной статье представлен обзор соответствующих исследований.
I. Клинические характеристики
По мере повышения эффективности лечения первичных злокачественных опухолей частота костных метастазов в клинической практике также увеличивается. Конрой сообщил о 429 случаях метастатических опухолей костей, в которых первичной опухолью был рак молочной железы (32,6%), рак легкого (22,1%) и рак простаты (7,7%) в порядке их происхождения.
У мужчин наиболее распространенным был рак простаты (60%), а у женщин — рак молочной железы (70%), далее следуют рак легких, почек, щитовидной железы и пищеварительной системы. Распределение первичных очагов костных метастазов в 3270 случаях злокачественных опухолей в Китае за последние годы выглядит следующим образом: 1052 случая рака легких (32,2%), 787 случаев рака молочной железы (24,2%), 323 случая неизвестной локализации (9,9%), 171 случай рака носоглотки (5,2%), 137 случаев колоректального рака (4,3%), 127 случаев рака желудка (3,9%), 99 случаев рака простаты ( 3,0%), 98 случаев рака пищевода (2,9%), 53 случая рака шейки матки (1,6%), 47 случаев рака щитовидной железы (1,4%), 41 случай рака почек (1,3%), 24 случая других видов рака желудочно-кишечного тракта (0,73%), 23 случая саркомы мягких тканей (0,70%), 19 случаев рака яичников (0,58%) и 14 случаев рака поджелудочной железы (0,43%).
Пятью первичными опухолями, при которых наиболее вероятно развитие костных метастазов в Китае, являются рак легких, рак молочной железы, рак носоглотки, рак печени, рак желудка и рак предстательной железы, что не следует упускать из виду. Кости верхних конечностей вовлекаются реже, на их долю приходится 10-15%. Чжан Синьтао проанализировал результаты и обнаружил, что метастазы в позвоночник были самыми распространенными и составили 37,7%, при этом чаще всего поражались грудные и поясничные позвонки, таз — 12,5%, ребра — 10,8% и бедренная кость — 10,4%. На множественные метастазы по всему телу приходится 15,4%, в основном на поздней стадии опухоли. Раковые костные метастазы можно разделить на три типа: остеолитические, остеогенные и смешанные. Результаты анализа 325 случаев, проведенного Zhang Xintao et al., показали, что остеолитическая деструкция составила 82,1%, остеогенные изменения — 10,6% и смешанный тип — 8,3%.
II. Патогенез
Теория семян и почвы получила широкое признание в отношении направленности злокачественных опухолей на костную ткань. Изучаемый в настоящее время механизм метастазирования включает два аспекта.
(1) Биологические характеристики, присущие самим опухолевым клеткам, т.е. опухолевые клетки обладают способностью мигрировать из первичного очага в ткани скелета. Явление, когда злокачественные опухоли становятся все более агрессивными в процессе роста, известно как эволюция опухоли и включает ускоренный рост, инфильтрацию окружающих тканей и отдаленное метастазирование, связанное с гетерогенностью опухоли.
В процессе роста моноклональных опухолей могут добавляться генетические мутации, в результате которых субклоны опухолевых клеток приобретают различные характеристики, в результате чего не все опухолевые клетки в популяции опухолевых клеток обладают метастатическими свойствами, а метастазирование вызывают некоторые из опухолевых клеток, обладающие способностью к метастазированию. Например, рак молочной железы, рак легких, рак простаты, рак почки и рак щитовидной железы чаще всего приводят к развитию костных метастазов, которые называются остеофильными опухолями, в то время как рак кожи, рак полости рта, рак пищевода и рак толстой кишки редко приводят к развитию костных метастазов, которые называются остеопатическими раками.
(2) Анатомические характеристики конкретных частей скелетной системы и биологические свойства костей также связаны с костным метастазированием. У взрослых красный костный мозг конечностей постепенно заменяется желтым костным мозгом, при этом позвоночник, таз, бедренная кость и проксимальный отдел плечевой кости все еще остаются красным костным мозгом, который богат кровотоком и содержит большое количество кровеносных синусов, поэтому опухолевые клетки могут проникать и оставаться в ткани костного мозга без каких-либо препятствий со стороны крови;
С другой стороны, спинальная венозная система расположена вокруг твердой мозговой оболочки и позвоночника и не имеет венозных клапанов, а транспортные ветви соединены с верхней и нижней полой веной. С другой стороны, спинальная венозная система расположена вокруг твердой мозговой оболочки и позвоночника, не имеет венозных клапанов и имеет ветви, соединенные с верхней и нижней полой веной. Такой же патофизиологический дефект существует в илеофеморальной венозной системе.
Клетки рака легких могут попасть в легочные вены и пройти через артериальную систему, чтобы достичь костей. Опухолевые клетки, попадающие в легкие через полую вену, иногда могут попасть в кости из артериальной системы без остановки; метастазы через лимфатические сосуды встречаются редко. Кроме того, фрагменты коллагена 1 типа и остеокальцина, которые появляются в процессе обновления нормальной костной ткани, оказывают хемотаксическое действие на метастатические опухолевые клетки.
Остеолитические метастазы в основном связаны с резорбцией кости остеокластами, что ускоряет катаболизм кости и приводит к остеолитическим поражениям из-за повышенной активности остеокластов. Наиболее важным регуляторным фактором является белок, связанный с паратиреоидным гормоном (PTHrP). Опухолевые клетки, метастазирующие в костную ткань, специфически экспрессируют PTHrP. Клетки рака молочной железы, метастазирующие в остеолитические поражения костных метастазов, высоко экспрессируют PTHrP, а исследования на животных подтвердили, что PTHrP связан с множественными остеолитическими метастазами, что убедительно свидетельствует о тесной связи PTHrP с опухолевым метастазированием в кости и остеолизом.
Другим ключевым фактором является цитокин κB лиганд активатора рецептора (RANKL), который передает сигналы, критически важные для дифференцировки, активации и выживания остеокластов, и может продуцироваться в избытке различными опухолевыми клетками, приводя к активации остеокластов и лизису костной ткани. В костных метастазах некоторых опухолей наблюдаются остеогенные изменения, опосредованные факторами, способствующими росту и дифференцировке остеобластов.
Клетки рака простаты вырабатывают большое количество TGF-β, который является сильным стимулятором формирования костей, а клетки рака простаты также выделяют фактор роста фибробластов (FGF), который стимулирует пролиферацию остеобластов и формирование костей. У пациентов с костными метастазами рака простаты значительно выше уровень в плазме крови эндотелина, регулятора остеогенного метастазирования, который опосредует остеогенный ответ путем активации щелочной фосфатазы.
Многие исследования показали, что экспрессия интегринов регулируется на поверхности клеток злокачественных опухолей и что их метастатическая способность положительно коррелирует с уровнем экспрессии интегринов. Лиганды интегринов экспрессируются на высоком уровне в метастатических тканях, подверженных опухолям. Костная ткань в большом количестве экспрессирует ламинин, коллаген I типа, OPN и фибронектин, а интегрины специфически связываются с этими молекулами, способствуя метастазированию опухолевых клеток в костную ткань.
Экспрессия CD44, гиалуронанового рецептора, который связывается с гиалуроновой кислотой, коллагеном, хондроитинсульфатом и ламинином, опосредует адгезию опухолевых клеток к костной ткани. CD44 — это гиалуронановый рецептор, который связывается с гиалуроновой кислотой, коллагеном, хондроитинсульфатом и ламинином и опосредует адгезию.
Экспрессия молекул CD44 на поверхности эпителиальных клеток сосудов костного мозга предрасполагает миелому к хомингу в костную ткань. Тканевая специфика метастазирования опухолевых клеток и специфическая адгезия злокачественных опухолевых клеток к сосудистому эндотелию связаны между собой. Клеточные линии рака простаты, обладающие высокой способностью к метастазированию в кости, имеют повышенную адгезию именно к эндотелиальным клеткам сосудов костного мозга. Опухолевые клетки требуют участия ряда ферментов в прорыве подкожной мембраны, включая сериновые протеазы, цистеаминовые протеазы, аспартатные протеазы, матриксные металлопротеиназы (ММП) и, что наиболее важно, систему матриксных металлопротеиназ.
Костная ткань и опухолевые клетки, метастазирующие в костную ткань, высоко экспрессируют активатор фибриногена урокиназного типа (Upa), который активирует матриксные металлопротеиназы. Клетки рака простаты экспрессируют высокий уровень MMP, который способен разрушать коллаген 1 типа в костной ткани, и это одна из основных причин, почему рак простаты легко метастазирует в костную ткань. ECM костной ткани содержит большое количество факторов роста, включая трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), фактор роста фибробластов (FGF) и костный морфогенетический белок (BMP).
Эти факторы роста способствуют росту и инвазии опухолевых клеток, метастазирующих в костную ткань. TGF-B способствует росту и дифференцировке различных клеток, FGF стимулирует рост клеток рака простаты, а PDGF способствует цитокинезу. Более того, эти факторы роста повышают экспрессию интегринов на поверхности опухолевых клеток, усиливая их способность к инвазии и размножению.
III. Диагностика
Диагностика костных метастазов включает диагностику первичной опухоли и диагностику метастатических поражений. У некоторых опухолей метастатические поражения являются первым проявлением и доминирует проявление метастатических поражений, и примерно в 10% случаев костные метастазы не могут быть обнаружены как первичное поражение. Боль была основной жалобой большинства пациентов, при этом Tony Xu сообщил, что 53,3% пациентов предъявляли боль в костях. 21,5% пациентов предъявляли симптомы первичного очага и при физикальном обследовании было выявлено наличие костного метастаза. 2,1% предъявляли параплегию из-за сдавления спинного мозга. Патологические переломы составляют 10,3% случаев, иногда без клинических симптомов, и диагностируются только на основании визуализации.
1. биохимические тесты
Биохимические показатели резорбции кости включают пиридинол в моче (uPYD) и дезоксипиридинол в моче (uDPD), а биохимические показатели формирования кости включают костно-специфическую щелочную фосфатазу сыворотки (sBAP) и остеокальцин сыворотки (sBGP). Результаты Marchei et al. показали, что концентрации uPYD/Cr, uDPD/Cr и sBAP были значительно выше у пациентов с остеолитическими метастазами злокачественных опухолей. Уровни uPYD/Cr, uDPD/Cr и sBAP были значительно выше в группе с костным метастазированием опухоли стадии (-), чем в группе с костным метастазированием опухоли стадии (-), что позволяет предположить, что уровни концентраций uPYD, uDPD и sBAP могут играть роль в мониторинге и оценке костного метастазирования злокачественной опухоли.
В последние годы было установлено, что коллаген типа I является единственным коллагеном в костной ткани, составляя 90% костного матрикса. Сшитый аминотерминальный пептид коллагена I типа (NTx) и сшитый карбокситерминальный пептид коллагена I типа (ICTP) являются их специфическими продуктами, которые образуются только из разрушенного зрелого костного матрикса и не подвергаются дальнейшему расщеплению. 70%-80% пациентов с метастатическими опухолями костей имеют сывороточные концентрации амино- и карбокситерминальных продуктов, которые в 2-7 раз выше, чем у здорового контроля. Costa et al. пришли к выводу, что изменения аминотерминальных продуктов мочи были более чувствительными и специфичными как предикторы опухолевых метастазов в кости, что аминотерминальные продукты мочи не были повышены у пациентов только с внекостными метастазами, и что они были лучшими предикторами метастатических опухолей костей, чем костно-специфическая щелочная фосфатаза, карбокситерминальный пептид коллагена 1 типа и CA-153.
Horiguchi и др. сообщили, что анализ поперечно сшитого карбокситерминального пептида коллагена I типа (ICTP) является очень хорошим диагностическим методом для подтверждения костных метастазов, с чувствительностью, специфичностью и точностью 92,0%, 70,0% и 81,6%, соответственно. Исследование Lv Xiaofang показало, что МТП в крови может предшествовать обнаружению костных метастазов при визуализации. NTx мочи и ICTP крови являются важными показателями для диагностики костных метастазов у пациентов со злокачественными опухолями и могут помочь в своевременной диагностике костных метастазов злокачественных опухолей. Также существует анти-фосфатаза типа винной кислоты (TRAP) изоформа 5b, костный мостовой протеин и лиганд активатора рецептора ядерного фактора κB (RANKL). TRAP изоформа 5b имеет значение для ранней диагностики костных метастазов, определения степени тяжести и оценки эффекта лечения. RANKL действует на свой рецептор, тем самым активируя остеокласты и вызывая дифференциацию предшественников остеокластов.
2. тесты визуализации
(1) Рентгеновские лучи.
Рентген может выявить остеолитические и остеогенные повреждения и обнаружить некоторые патологические переломы, но он более специфичен и менее чувствителен. Положительные результаты могут быть получены только в том случае, если трабекулярная структура разрушена более чем на 50%, а поражение превышает 1,0-1,5 см в диаметре. Кроме того, метастазы часто сначала проникают в костный мозг, и высокая плотность костной коры, как правило, скрывает основное разрушение; у пожилых пациентов из-за остеопороза трудно показать разрушение костной ткани, вызванное метастазами, поэтому некоторые костные метастазы можно увидеть только на рентгенограмме через 18 месяцев после аномалии ЭСТ. Анализ, проведенный Цао Лайбином, показал, что чувствительность рентгеновских лучей составляет 48,1%, а метастазы, возникающие в кортикальной кости, могут быть обнаружены раньше.
Рентген не используется регулярно, но часто применяется для дальнейшей оценки отклонений, обнаруженных в клинически симптоматических областях (например, боль, патологические переломы) или при других визуализирующих исследованиях (например, визуализация костей всего тела и МРТ). Рентген показывает в основном червеобразное разрушение кости, которое может быть многофокусным или сливаться в участки, с незначительной периостальной и мягкотканной реакцией. Основными рентгенографическими признаками остеогенных костных метастазов являются ватные, дентиноподобные и стекловидные гиперденсивные изображения.
Специфичность рентгеновских снимков высока — 94,4% по сравнению с 66,7% для ЭСТ, и определенные особенности метастазов на рентгеновских снимках полезны для их дифференциации от других поражений или первичных костных опухолей, а рентгеновские снимки ценны тем, что показывают целостность костной коры и патологические переломы. Поэтому рентгеновские снимки можно использовать для оценки риска патологического перелома пораженной области. Если локальное разрушение коры головного мозга составляет 30% и более, риск патологического перелома повышается, и требуется соответствующее лечение.
(2) Компьютерная томография.
КТ более чувствительна, чем рентгенография, в выявлении метастазов, показывая инфильтративную деструкцию костей и мягкотканные образования, а расширенное сканирование показывает богатую сосудами природу метастазов и связь поражения с окружающими нервными и сосудистыми структурами.
КТ может помочь обнаружить метастазы в позвоночнике, которые не выступают в позвоночный канал и не сдавливают дуральный мешок и нервные корешки. КТ также может выявить разрушение стенки спинномозгового канала и определить, не выступает ли опухоль в спинномозговой канал и не сдавливает ли она дуральный мешок и нервные корешки. Поскольку нормальная жировая ткань в полости костного мозга замещается опухолевой тканью, КТ может обнаружить ранние метастазы, которые ограничены полостью костного мозга и еще не проявляют значительного разрушения кости, а также помочь обнаружить первичный опухолевый очаг. Кроме того, возможна аспирационная биопсия очага поражения под контролем КТ, что повышает частоту ранней патологической диагностики.
(3) МРТ.
МРТ обладает высокой чувствительностью к ранним метастазам, которые присутствуют только в полости костного мозга, и может точно показать место и степень инвазии и окружающие мягкие ткани, а также может использоваться в нескольких плоскостях, чтобы помочь обнаружить другие метастазы, которые легче подвергнуть биопсии путем пункции. Большинство костных метастазов гематологически имплантируются в костный мозг, и МРТ наиболее чувствительна для выявления ранних костных метастазов, поскольку значительное количество опухолевых клеток может присутствовать в костном мозге до того, как аномальное местное рентгенологическое поглощение будет продемонстрировано при визуализации костей всего тела.
МРТ с усилением Gd-DTPA позволяет выявить большее количество метастазов, что может помочь в более точном стадировании и прогнозе пациентов с опухолями. В настоящее время общепризнано, что МРТ имеет более высокую чувствительность, чем костная томография всего тела, и может показать ранние костные метастазы, которые не могут быть показаны последним, особенно при поражениях с метастазами в позвоночник.
Некоторые ученые считают, что МРТ может быть простым и недорогим средством выявления метастазов в костях средней оси (позвоночник, таз и проксимальный отдел бедренной кости). МРТ следует использовать в качестве подтверждающего теста при положительной системной визуализации костей. Недавно сообщалось, что чувствительность и специфичность МРТ всего тела с использованием быстрой последовательности STIR значительно выше, чем при визуализации костей всего тела.
(4) Визуализация костей всего тела.
Костная визуализация всего тела уже давно является стандартным и предпочтительным методом для выявления костных метастазов, поскольку она позволяет оценить состояние всего организма и может предоставить некоторую функциональную и гематологическую информацию. В качестве контрастного вещества часто используется 99mTc-MDP. Механизм, с помощью которого выявляется поражение, заключается в том, что радиотрассер адсорбируется на поверхности кости, а количество поглощения связано с местной остеогенной активностью и кровотоком. Повышение костного метаболизма и обильное кровоснабжение пораженного участка приведет к соответствующему повышению поглощения радиоактивности (концентрация радиоактивности или «горячая зона»), в то время как снижение метаболизма и кровотока приведет к снижению поглощения радиоактивности (радиоактивное щажение или «холодная зона»).
Сканирование костей позволяет обнаружить метастазы, если они имеют диаметр ≥2 мм и измененную метаболическую функцию. Тест обладает высокой чувствительностью и может выявить 5%-15% локальных изменений костного метаболизма, на 1-6 месяцев раньше, чем рентген, но имеет значительный ложноотрицательный показатель при поражениях в позвоночнике и ограниченных костным мозгом. Чувствительность костной визуализации для диагностики костных метастазов составила 87,8%, как показал анализ Li Shannan et al. Костная визуализация пропустила в основном некоторые поражения с преимущественно остеолитическими поражениями. Специфичность визуализации костей низкая, а травма, воспаление и остеоартрит могут привести к локальной концентрации радионуклидов, что приводит к ложноположительным результатам.
Rybak et al. предполагают, что только 50% единичных очагов концентрации у пациентов с опухолями являются костными метастазами. Поэтому положительное изображение костей всего тела обычно дополнительно подтверждается рентгенограммами или КТ. Если рентген положительный, то метастаз можно подтвердить, а если рентген отрицательный, то нельзя исключить возможность костного метастаза.
С развитием технологий ядерной медицины применение технологии однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) в клинической практике позволило в определенной степени повысить чувствительность и специфичность визуализации костей всего тела для выявления костных метастазов. ПЭТ при ПЭТ/КТ может обнаружить поражение костного мозга, еще не выявленное КТ, а КТ может точно локализовать поражения, выявленные ПЭТ, поэтому диагностика злокачественных и доброкачественных поражений костей более чувствительна и специфична при ПЭТ/КТ, чем при ПЭТ и КТ по отдельности.
Томографическая техника ОФЭКТ помогает в точной локализации поражений, особенно в областях со сложной анатомией, таких как позвоночник и таз, что повышает чувствительность выявления метастазов, возникающих в этих областях, и помогает отличить их от аномалий визуализации, вызванных дегенеративными изменениями в некоторых суставах. Снижена частота ложноположительных результатов костных метастазов при визуализации костей. Even-sapir E и др. также продемонстрировали, что ПЭТ-КТ более точна, чем только ПЭТ или КТ в диагностике злокачественных поражений костей.
Metser и др. пришли к выводу, что ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ обладает лучшей специфичностью, чем ПЭТ с 18F-ФДГ, в выявлении метастатических опухолей костей позвоночника, а также может точно локализовать и определить инвазию мягких тканей. При анализе 35 пациентов с аномальными поражениями костей Хань Лицзюнь и др. обнаружили, что чувствительность, специфичность и точность ПЭТ в диагностике костных метастазов составили 91,2%, 81,0% и 88,8% соответственно, в то время как чувствительность, специфичность и точность КТ на том же аппарате в диагностике костных метастазов составили 80,9%, 76,2% и 79,8% соответственно. Чувствительность, специфичность и точность слияния изображений ПЭТ-КТ для диагностики костных метастазов составили 94,1%, 90,5% и 93,2% соответственно.
3. биопсия костных опухолей
Биопсия является наиболее точным и надежным методом диагностики, при этом легко получить более удовлетворительный гистологический диагноз благодаря точному расположению материала. Принято считать, что инфильтрирующая часть мягких тканей показывает наибольшую злокачественность опухоли, в то время как интрамедуллярная часть, как правило, дифференцирована и благоприятна для исследования ее тканевого происхождения.
Выполняется закрытая биопсия (чрескожная пункция), включая аспирацию и взятие керна. Первый подходит для опухолей с обильным клеточным компонентом, опухолей костного мозга и метастазов. Последний вариант более благоприятен для значительных опухолей, особенно содержащих фиброзную, костную или хрящевую ткань, и позволяет извлечь большее количество опухолевой ткани.
При инцизионной биопсии разрушается первоначальный барьер, опоясывающая полоса и интерстициальный отдел мягких тканей опухоли, что приводит к контаминации опухоли. Если расположение опухоли сложнее, чем при глубокой открытой биопсии, биопсия вблизи нервных и сосудистых зон чревата кровотечением и контаминацией опухолью, что ставит под угрозу сохранение конечности, а неправильные разрезы могут увеличить сложность следующей операции или даже потерять шанс на сохранение конечности. Поэтому приоритет следует отдавать закрытой биопсии.
IV. Лечение
Наличие боли в костях при метастатических опухолях костей может быть связано со следующими факторами.
1. Опосредованное опухолевыми клетками химическое раздражение или клеточная инфильтрация, распространение на надкостницу или распространение на нервную ткань, что приводит к постоянной боли в кости.
2. механическое сжатие опухоли вызывает истончение костной ткани; при больших метастазах напряжение костной коры увеличивается, вызывая боль в костях.
3. воспалительная реакция в месте костного метастаза, медиаторы воспаления могут активировать и сенсибилизировать чувствительность сустава, тем самым вызывая усиление боли.
При лечении костных метастазов необходимо понимать следующее.
(1) Костные метастазы — распространенное явление у пациентов со злокачественными опухолями;
(2) Боль от костных метастазов требует немедленного лечения;
(3) Пациенты с простыми костными метастазами имеют более высокую выживаемость, чем пациенты с висцеральными метастазами;
(4) У пациентов с метастазами в кости симптомы появляются раньше и являются более тяжелыми, чем у пациентов с метастазами в легких и печени.
(i) Фармакологическое лечение
Медикаментозная терапия боли должна быть индивидуальной и назначаться по графику. Их можно вводить перорально, через кожу, ректально, путем непрерывных подкожных, внутривенных и интрамедуллярных инъекций. Антидепрессанты, кортикостероиды и противосудорожные препараты могут использоваться в комбинации для усиления обезболивания. В зависимости от биологических характеристик первичной опухоли могут использоваться различные режимы химиотерапии и гормональной терапии. Например, при костных метастазах, возникающих при раке молочной железы, мелкоклеточном раке легкого, злокачественной лимфоме и раке предстательной железы, использование режимов химиотерапии, чувствительных к лечению первичного поражения, может оказывать терапевтический эффект и на костные метастазы. Эндокринная терапия также эффективна при лечении костных метастазов в опухолях, которые лечились гормональными препаратами, например, при раке молочной железы и раке предстательной железы.
Бисфосфонаты, такие как памидронат натрия и золедроновая кислота, являются мощными ингибиторами остеокластов, подавляя активность остеокластов и вызывая апоптоз, а также подавляя высвобождение передатчиков боли из остеокластов и опухолевых клеток. Sun Hui и др. сообщили, что при применении этих препаратов в лечении болезненных костных метастазов эффективность достигла более 80%. Гиперкальциемия поражает 10-40% онкологических больных. Распространенными осложнениями гиперкальциемии являются анорексия, тошнота, рвота и полиурия, обезвоживание и запор.
Спутанность сознания также является распространенным симптомом и может прогрессировать до брадикинезии и комы. Бисфосфонатная терапия является основным методом лечения гиперкальциемии и способна нормализовать концентрацию ионов кальция в плазме у 70%-100% пациентов со злокачественной гиперкальциемией и хорошо переносится. Лучшим лечением гиперкальциемии, вызванной опухолью, является эффективное лечение первичного злокачественного новообразования, а из-за отсутствия эффективных противораковых средств борьба с гиперкальциемией становится единственным выходом.
(ii) Радиоизотопная терапия
Радиоизотопная терапия костей заключается во введении в организм радиоактивного вещества, обладающего сильной остеофильностью, способного испускать β-лучи и имеющего подходящий период полураспада, так что в месте костных метастазов возникает высокоселективная концентрация радионуклидов, и метастазы облучаются β-лучами, непрерывно испускаемыми этим радионуклидом, для достижения обезболивания и уничтожения опухолевых клеток. Радиоизотопы, используемые в клинической практике, включают 89Sr, SmEDTMP, Re-HEDP, P и другие.
SmEDTMP не только эффективен для паллиативного лечения и обезболивания пациентов с метастатическим раком, но и оказывает уменьшающее опухоль действие на некоторых пациентов. Поглощение 89Sr в метастатическом раке в 2-25 раз больше, чем в нормальной кости, а соотношение радиации рак/костный мозг больше 10. 89Sr имеет длительный физический период полураспада, и после включения в метастатический очаг он больше не метаболизируется и не обновляется, как 89Sr в нормальной кости, и может оставаться в метастатическом очаге не менее 100 дней. После включения в метастазы 89Sr больше не метаболизируется и не обновляется, как в нормальной кости, и остается в метастазах в течение не менее 100 дней. Таким образом, большая часть радиационного эффекта достигается в течение этого периода, что делает его более эффективным.
Клинические исследования подтвердили, что 186Re-HEDP оказывает обезболивающее действие от 70% до 90% при болях в костях при метастатическом раке костей, с более быстрым обезболиванием и более длительным периодом поддержания по сравнению с 89Sr при лечении костных метастазов, со средним периодом ответа 5,7 месяцев. 32P обладает фосфатными, дифосфатными и коллоидными свойствами и может концентрироваться в костном мозге, костных трабекулах и костях, облегчая боли в костях, вызванные костными метастазами. Поскольку 32P оказывает значительное ингибирующее действие на кроветворную систему, в настоящее время он реже используется в клинической практике.188Re является очень идеальным радионуклидом для лечения боли в костях при опухолевых костных метастазах и имеет хорошие перспективы клинического применения.
(iii) Радиотерапия
Радиотерапия предпочтительна для облегчения боли в одном месте. Местная радиотерапия является очень эффективным методом лечения костных метастазов, направленным на облегчение боли, предотвращение патологических переломов, улучшение подвижности и функционального состояния пациента, а также продление его жизни. Радиотерапия может проводиться при 15 Гр/5 облучений или 40,5 Гр/15 облучений с эффективностью около 85%. Полное обезболивание наступает у 50% пациентов, частичное — у 35%.
Продолжительность полного обезболивания составляет 12-15 недель, при этом при дозе 25 Гр/5 процент полного обезболивания составляет 28%. 1998 г. Экспертная группа Американского колледжа радиологии по радиотерапии костных метастазов рекомендовала следующие фракции доз: 20 Гр/5 доз, 30 Гр/10 доз или 35 Гр/14 доз. Выбор оптимального фракционирования дозы не зависит от типа патологии первичной опухоли, безболезненного интервала до появления костных метастазов и количества метастазов, при этом для пациентов с короткой выживаемостью (менее 3 месяцев) выбираются быстрые режимы лечения.
Результаты исследования Bone Pain Trial Working Party в Великобритании показали отсутствие существенной разницы в выживаемости, облегчении боли или использовании обезболивающих препаратов между двумя группами при облучении одной дозой 8GY и несколькими фракциями (20GY/5 доз и 30GY/10 доз). Однако однократное облучение 8GY было более удобным для пациента и менее дорогостоящим. В клинической практике большинство больниц Китая часто выбирают 20 Гр в 5 облучениях в течение 1 недели или 30 Гр в 10 облучениях в течение 2 недель, при этом обезболивание наступает быстро и более половины пациентов чувствуют себя эффективными через 1-2 недели.
Повторное лечение может быть не столь эффективным, как первое, но значительное облегчение боли все же может быть получено. Лечение радиоизотопами является лучшим вариантом для облегчения симптомов, когда внешнее облучение считается более опасным.
(iv) Хирургическое лечение
Хирургия занимает определенное место в комплексном лечении костных метастазов, особенно если они вызывают патологические переломы и компрессию спинного мозга. Перед операцией необходимо понять некоторые факторы, влияющие на прогноз пациента, такие как злокачественность и биологическое поведение первичной опухоли; удалена ли первичная опухоль, степень чувствительности к радиотерапии и химиотерапии; расположение метастазов, количество метастазов и наличие метастазов в других органах; изменения при визуализации, такие как остеолитическая деструкция и нечеткие границы на рентгенограмме, которые указывают на плохой прогноз опухоли; если опухоль имеет четкие края и склеротические полосы, которые указывают на медленное прогрессирование опухоли и плохой прогноз. Если опухоль имеет четкие края и склеротические полосы, это означает, что опухоль прогрессирует медленно и прогноз относительно благоприятный. Только при клиническом понимании вышеперечисленных условий можно вынести исчерпывающее суждение о пациенте с метастазами и выбрать соответствующий план хирургического лечения.
(v) Интервенционное лечение
Костный цемент вводится в метастатическую костную опухоль для выполнения поддерживающей роли и оказывает эффект контроля боли и сдерживания опухоли, особенно для позвоночной кости, что может предотвратить компрессию спинного мозга и нервных корешков после разрушения опухолевой кости. Отечественные авторы Дэн Ган и Ван Чжэндан сообщили, что общий показатель эффективности составил более 90%.