Рак желудка является наиболее распространенной злокачественной опухолью пищеварительного тракта, с примерно 934 000 новых случаев заболевания в год во всем мире, занимая второе место среди всех опухолей, и примерно 700 000 смертей, занимая четвертое место среди всех опухолей. В Китае ежегодно диагностируется более 300 000 новых случаев заболевания, что составляет 1/3 всех опухолей в мире, и 260 000 смертей, что составляет 23,24% всех смертей от опухолей.
Из-за низкого уровня ранней диагностики рака желудка почти 40% пациентов теряют возможность подвергнуться хирургическому вмешательству в момент постановки диагноза, и даже у пациентов, перенесших радикальную операцию, почти у 50% после операции возникают рецидивы и метастазы, поэтому большинству пациентов приходится проходить химиотерапию (цитирую данные из статьи профессора Цинь Шукуй).
На сегодняшний день флуороурацил остается краеугольным камнем химиотерапии рака желудка. Как активно разрабатывать более удобные и безопасные пероральные формулы без ущерба для эффективности — вот цель, к которой стремились.
В последние годы результаты ряда крупных клинических исследований привели к признанию новых пероральных агентов на основе флуороурацила в лечении прогрессирующего рака желудка, которые все больше показывают свою перспективность. ), появилось несколько пероральных препаратов на основе флуороурацила. Цена становится все дороже и дороже, приводит ли это к повышению клинической эффективности и как мы можем отсеять многочисленные данные, основанные на доказательствах.
В 1966 году специалисты из бывшего Советского Союза синтезировали первый пероральный препарат на основе фторурацила FT207, или тегафур, который является препаратом-предшественником 5-ФУ и метаболизируется ферментом P450 до 5-ФУ после перорального приема. Концентрация тегафура в крови достигает максимума через два часа после приема капсул тегафура и составляет 1/4 от пика через 24 часа. Концентрация 5-фторурацила и урацила в крови достигает максимума через 30 минут после приема и постепенно снижается после этого.
Эффективная концентрация препарата обнаруживается в крови, опухоли, желудке, кишечнике, легких, молочной железе и желчных протоках. Концентрация 5-фторурацила в опухоли выше концентрации в крови и концентрации в нормальных тканях вокруг опухоли, а концентрация в ткани рака желудка в 8,2 раза превышает концентрацию в крови и в 3,2 раза — в нормальной стенке желудка. Препарат и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Он обладает несомненной эффективностью в лечении прогрессирующего рака желудка, при этом результаты крупных многоцентровых клинических исследований являются доказательством высокого уровня, а также низкая цена.
Новый пероральный препарат на основе фторурацила, капецитабин (Xeloda), был разработан компанией Roche, которая еще больше усовершенствовала структуру препаратов на основе фторурацила. Препарат всасывается перорально и сначала образует два промежуточных продукта, дезоксифторцитидин и дезоксифтороуридин, под действием карбоксилэстеразы и цитидиндеаминазы в печени и опухолевой ткани, и окончательно превращается в 5-ФУ в опухолевых клетках под действием тимидинфосфорилазы (TPase), которая оказывает селективное местное противораковое действие.
Впоследствии 5-ФУ деградирует до a-фтор-b-аланина (FBAL) под действием DPD, дигидропиримидиназы и b-ацил-мочевино-пропионовой кислоты, причем DPD является лимитирующим ферментом в этом катаболическом процессе. Пероральный капецитабин обладает высокой биодоступностью и может всасываться через тонкий кишечник, имитируя таким образом непрерывную внутривенную инфузию 5-ФУ и избегая барьерных проблем парентерального введения, что создает особую основу для оптимального использования капецитабина в химиотерапии рака желудка.
Кроме того, благодаря высокой концентрации TPase в опухолевой ткани, капецитабин может быть селективно активирован в опухолевой ткани, значительно увеличивая концентрацию и противоопухолевый эффект препарата в раковых клетках, значительно снижая системные токсические эффекты и достигая высокоэффективной клеточно-целевой терапии. (Сравнивая выделенные выше слова, можно понять, что концентрация капецитабина и тегафура в тканях рака желудка выше, чем в крови)
S-1 — новый пероральный аналог флуороурацила, основными компонентами которого являются FT207 и 2 модулятора: гимерацил (CDHP) и отерацил (Oxo). FT207 обладает превосходной пероральной биодоступностью, всасывается перорально и превращается в 5-ФУ под действием печеночных ферментов P450, прежде чем попасть в циркуляцию и оказать противоопухолевое действие. CDHP ингибирует активность дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) и снижает катаболизм 5-ФУ, помогая поддерживать CDHP может ингибировать активность дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) и снижать катаболизм 5-ФУ, помогая поддерживать концентрацию препарата 5-ФУ в крови и опухолевой ткани.
Напротив, Oxo действует путем специфического ингибирования оротат рибозилтрансферазы (ORTC) в клетках слизистой оболочки кишечника, снижая фосфорилирование 5-ФУ в тканях кишечника (результат которого является основной причиной желудочно-кишечных побочных эффектов), тем самым снижая желудочно-кишечную токсичность FT207.
(FT207 плюс 2 модулятора намного дороже, чем FT207, другое преимущество — снижение желудочно-кишечной токсичности FT207, проблема сейчас в том, что FT207 не имеет значительных побочных эффектов).
Кто лучше Представляет также интерес сравнить, что лучше для применения при прогрессирующем раке желудка — капецитабин или S-1. В 2007 году Канг и др. (Kang Y, Lee J, Min Y, et al. 2007) сообщили о клиническом исследовании II фазы, сравнивающем капецитабин и S-1 в лечении распространенного рака желудка у пожилых, в котором участвовал 91 пациент.
Результаты: PR составил 29,5% и SD 38,6% в группе капецитабина; CR составил 2,2%, PR 26,7% и SD 40,0% в группе S-1; TTP составил 4,8 месяца против 4,2 месяца и MST составил 10,0 месяцев против 7,9 месяцев в обеих группах, токсические эффекты были легкими. Предварительно было показано, что пероральная химиотерапия капецитабином или только S-1 эффективна и хорошо переносится в качестве первой линии лечения пожилых пациентов с распространенным раком желудка. Так что тегафур как первопричина должен быть отменен, эффективность и ценовое преимущество заставляют нас беспокоиться.
Рак желудка лечили тегафуром перорально в сочетании с травяной формулой, и данные представлены следующим образом.
1. информация и методы
1.1 Общие данные В группе было 18 пациентов, все они были больны раком желудка на поздней стадии, 7 мужчин и 11 женщин; возраст 58-93 года, распределение по возрасту: 1 случай старше 90 лет, 6 случаев 80-89 лет, 7 случаев 70-79 лет, 3 случая 60-69 лет, 1 случай моложе 60 лет Средний возраст 78 лет, всем им был поставлен диагноз аденокарцинома желудка по результатам гастроскопической патологии, и дистальные метастазы были обнаружены при визуализации, среди которых 5 случаев имели метастазы в печени на момент консультации, 10 случаев имели метастазы в брюшной полости, и 2 случая имели метастазы в печени на момент консультации. Всем им был поставлен диагноз аденокарцинома желудка по результатам гастроскопической патологии. Все они не подвергались хирургическому вмешательству, у них не было явных отклонений в анализе крови, функции печени и почек, ЭКГ и других анализах до начала лечения, и они твердо требовали комплексного лечения китайской медициной.
1.2 Лечение: Рецепт китайской травяной медицины: Astragalus membranaceus 40 г, Poria 10 г, Atractylodes macrocephala 20 г, Atractylodes macrocephala 20 г, Cichorium sanguinis 15 г, Cordyceps sinensis 6 г, Glycyrrhiza glabra 5 г. При явной боли в желудке добавьте Yuanhu 10 г, при рвоте большим количеством белой мокроты и слюны добавьте Hexia 10 г, при запоре добавьте Horsetail 30 г, Citrus aurantium 10 г. При желудочно-кишечном кровотечении добавьте Yunnan Baiyao и Omeprazole и принимайте их ежедневно;
Одновременно принимайте тегафур (FT-207) 200 мг и гастрофлуан 5 мг перорально 3 раза в день после еды в течение 10 дней и продолжайте принимать в течение 10 дней после нормализации показателей крови. Общая стоимость в месяц составляет не более 300 долларов.
1.3 Показатели наблюдения: время до ремиссии основных симптомов, продолжительность бессимптомного состояния, время выживания; и токсические побочные эффекты.
2. Результаты
2.1 Эффективность 18 пациентов были приняты на лечение в период с мая 2005 года по октябрь 2008 года, у 3 пациентов в течение 2 циклов лечения наблюдалось прогрессирование, выражающееся в обострении обструкции и невозможности принимать пищу и лекарства, лечение было прервано и признано неэффективным; 15 пациентов смогли продолжить прием лекарств, и к 30 октября этого года был проведен статистический анализ, у 15 пациентов наблюдалась явная ремиссия основных симптомов, 10 случаев ощущения удушья при приеме пищи В 10 случаях основной симптом — поперхивание после еды — был значительно облегчен после приема препарата, что позволило продолжить лечение и значительно повысило уверенность пациентов и их семей;
В 12 случаях с эпигастральной болью боль была снята; в 5 случаях с желудочно-кишечным кровотечением кровотечение было остановлено; в 15 случаях клинический эффект был достигнут в течение 1 цикла лечения, и пациенты смогли продолжить программу; самая короткая продолжительность бессимптомного лечения составила 3 месяца в 1 случае, 6 месяцев в 1 случае, 8 месяцев в 3 случаях, 10 месяцев в 2 случаях, 12 месяцев в 3 случаях, 15 месяцев в 2 случаях, 23 месяца в 3 случаях, и до октября этого года По состоянию на октябрь этого года лечение продолжалось в 6 случаях.
2.2 Токсические побочные эффекты Побочные эффекты данного лечения являются слабыми, в основном это тошнота в желудочно-кишечном тракте, и большинство пациентов могут продолжать принимать его с добавлением Гастрофлюкана. Гематологическая токсичность была слабой, у нескольких пациентов наблюдалось легкое снижение уровня лейкоцитов и гемоглобина, но значительных побочных эффектов не наблюдалось.
3. Обсуждение
3.1 Пациенты с распространенным раком желудка имеют слабое здоровье, особенно пожилые пациенты, включенные в эту группу, которые с трудом переносят «обычную» химиотерапию, поэтому очень важно найти эффективные варианты лечения. Однако в этой группе так мало случаев и нет контроля, что нормативный дизайн несовершенен, но что делать с этими пациентами. Есть несколько вопросов для рассмотрения
(i) какие клинические показатели используются для определения эффективности у этой группы пациентов
(ii) Какова максимальная продолжительность непрерывного приема тегафура, в настоящее время мы наблюдали 26 месяцев, без влияния на функции печени и почек, но с легким подавлением костного мозга, которое восстановилось через неделю после прекращения приема.
(iii) Если необходимо создать контрольную группу, не нарушая этических норм, как ее следует создать.
(iv) Как определить наилучшее соотношение эффективности и цены.