Врожденная ЦМВ-инфекция и долгосрочные последствия 1. Нейрогенная глухота (НГЛУ): НГЛУ является наиболее распространенным и важным из всех последствий, вызванных врожденной ЦМВ, и может быть единственным проявлением врожденной ЦМВ-инфекции, а потеря слуха может прогрессировать и ухудшаться на протяжении всего детства. СНХЛ встречается у 35-65% симптоматических новорожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией и у 7-15% бессимптомных случаев, а также в 12% случаев врожденной двусторонней глухоты, вызванной врожденной ЦМВ. Глухота, вызванная CMV-инфекцией, не проявляется в неонатальном периоде, но постепенно прогрессирует в детстве. В исследовании новорожденных с бессимптомной врожденной ЦМВ-инфекцией СНХЛ была обнаружена у 7,2%, у половины из которых ухудшился слух. Их средний возраст составлял 18 месяцев. СНХЛ с поздним началом развилась у 18,2%, средний возраст составил 27 месяцев. Новорожденных с врожденной CMV-инфекцией следует наблюдать на протяжении всего детства для раннего выявления СНХЛ, а скрининг слуха новорожденных позволяет выявить СНХЛ, вызванную врожденной CMV-инфекцией, менее чем в половине случаев. Поскольку СНХЛ прогрессирует, обследование слуха должно сочетаться с обследованием на ЦМВ. Если у новорожденных есть признаки инфекции ЦМВ и нормальный слух, таких детей следует наблюдать для выявления признаков СНХЛ на протяжении всего детства. Вирусные тела включения могут проникать в эндолимфатическую и эктолимфатическую жидкость вагуса во время виремии, вызывая дегенерацию и потерю внутренних и внешних волосковых клеток, но механизм неизвестен. Возможно, что CMV инфицирует волосковые клетки напрямую и вызывает их потерю, а также может вызвать повреждение волосковых клеток и повреждение внутреннего уха в то время и позже через воспалительную реакцию внутреннего уха. Кроме того, возникновение ШНЛ связано с генетической восприимчивостью хозяина к CMV. Большинство новорожденных с врожденной инфекцией CMV бессимптомны при рождении, но у 15% наблюдается сенсорная потеря слуха к 72 месяцам постнатального периода. Кроме того, вирусная нагрузка связана с СНХЛ, а у тех, у кого развивается СНХЛ, вирусная нагрузка выше. Когда вирусная нагрузка составляет менее 1000 копий на 105 полиморфноядерных лейкоцитов, вероятность развития СНХЛ снижается. 2. ЦМВ и эпилепсия: У младенцев с неонатальной инфекцией ЦМВ неврологические последствия возникают у 90% детей с симптомами и у 10-15% детей без симптомов. Основными из них являются умственная отсталость, церебральный паралич, нарушение зрения и судороги, но связь между инфекцией ЦМВ и эпилепсией мало изучена, поскольку она обычно описывается как судороги. Японское исследование врожденной CMV-инфекции и эпилепсии показало, что среди 19 детей с врожденной CMV-инфекцией в 7 случаях развилась эпилепсия, из которых 6/16 (38%) были симптоматическими CMV-инфекциями и 1/3 (33%) — бессимптомными детьми. Разницы в эпилептогенезе между двумя группами не было. 3 случая развились в возрасте до 1 года и 4 случая — в возрасте от 1 года до 4 лет, средний возраст начала заболевания составил 20 месяцев. Типы приступов: инфантильные спазмы в 3 случаях, парциальные приступы в 3 случаях и парциальные приступы с генерализованными тонико-клоническими приступами в 2 случаях. Заблуждения родителей Когда у младенца диагностируется ЦМВ-инфекция или ЦМВ-гепатит, родители считают это невероятным. Многие матери считают, что как они могли заразиться ЦМВ, если во время беременности все было нормально? Другие матери считают, что во время беременности они сдавали анализы на антитела к ЦМВ и подтвердили, что у них нет никакой вирусной инфекции, так как же у их ребенка может быть ЦМВ? Это происходит потому, что у большинства взрослых людей с ЦМВ-инфекцией нет никаких симптомов, а если и есть, то они слабо выражены и их нелегко отличить от гриппа. Кроме того, вирусологические тесты, проводимые беременным женщинам в акушерстве, обычно делаются на ранних стадиях беременности, в основном в первые 3 месяца беременности. Однако, если подтверждается отсутствие инфекции у беременной женщины в первом триместре, это не означает, что она свободна от инфекции на протяжении всей беременности. Инфицированные плоды на ранних сроках беременности склонны к выкидышам и порокам развития, в то время как инфекции на поздних сроках беременности могут не только протекать бессимптомно, но и приводить к рождению новорожденных без отклонений или только с необъяснимой гипербилирубинемией. Лечение инфицированных CMV новорожденных может затянуться на месяцы или даже годы, поэтому важно изолировать беременных женщин, чтобы предотвратить их заражение. Заболевание трудно поддается лечению, и в настоящее время основным препаратом, используемым для лечения CMV-инфекции в Китае, является ганцикловир. Ганцикловир GCV — это противогерпесный препарат широкого спектра действия, эффективный против ЦМВ, и первый синтетический препарат, одобренный FDA для лечения ЦМВ-ретинита и профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации органов. Внутривенное введение GCV 5 мг/кг достаточно для подавления CMV в субретинальной жидкости, спинномозговой жидкости и ткани мозга. Большая часть GCV выводится с мочой с периодом полувыведения 2-3 часа, поэтому доза должна быть снижена у пациентов с нарушением функции почек. Фармакокинетика у новорожденных сходна с таковой у взрослых. Защита от нарушения слуха у новорожденных может длиться более одного года при внутривенном введении 6 мг/кг дважды в день в течение 6 недель. Биодоступность перорального ганцикловира очень низкая, его абсорбция составляет менее 10%. Основными побочными эффектами GCV являются миелосупрессия и дозозависимая гранулоцитопения, которая возникает у 40% и обратима при прекращении приема препарата. У 20% пациентов развивается тромбоцитопения (≤50 000), а у 2% — анемия. У небольшого числа пациентов наблюдались головная боль, спутанность сознания, галлюцинации, кошмары, беспокойство, атаксия, судороги, лихорадка, сыпь, аномальные показатели печеночных ферментов в крови и нарушение функции почек. В доклинических исследованиях на животных было показано, что GCV является мутагенным, канцерогенным и тератогенным препаратом. Однако они не были подтверждены на людях. Ганцикловир выводится почками, поэтому при наличии почечной недостаточности дозу следует уменьшить. При лечении может возникнуть резистентность, однако нет сообщений о том, что лечение неонатальной врожденной CMV-инфекции с помощью GCV привело к резистентности к препарату. Поскольку GCV доступен только в виде внутривенных препаратов и вводится дважды в день, родителям детей трудно придерживаться длительной терапии. Пероральный препарат, называемый валганцикловир, представляет собой один валацикловир-предшественник для GCV, который быстро превращается в GCV после перорального всасывания, и был одобрен FDA в 2000 году для лечения CMV-ретинита у больных СПИДом в сочетании с CMV, а позже одобрен для профилактики CMV у реципиентов трансплантатов твердых органов. Фармакогенетические исследования перорального сиропа валганцикловира были завершены у новорожденных. Однако этот препарат еще не доступен в Китае, и есть надежда, что он будет представлен в нашей стране в ближайшем будущем. Другие препараты против ЦМВ включают фосфонат и цидофовир, но они редко используются у новорожденных из-за своих побочных эффектов. Опыт лечения: Шесть недель внутривенного лечения GCV при симптоматической врожденной CMV-инфекции улучшили слуховые вызванные потенциалы в шесть месяцев, а у тех, кто имел нормальный слух при поступлении, нормальный слух сохранился в шесть месяцев. У 84% детей, получавших ГКС, улучшился или сохранился нормальный слух через шесть месяцев, в то время как в контрольной группе улучшение или стабилизация слуха наблюдались только у 59%. Сорока трем детям были проведены слуховые вызванные потенциалы ствола мозга до и через 12 месяцев лечения, и было обнаружено, что у 21% детей из группы, получавшей ГКС, и у 68% детей из контрольной группы ухудшился слух. Единого протокола лечения ГКС в стране и за рубежом не существует, но во многих зарубежных исследованиях по лечению неонатальной ЦМВ-инфекции используется схема 6 мг на кг массы тела в день в течение 6 недель для определения клинической эффективности и прогноза. В большинстве случаев объектом лечения являются симптоматические пациенты, инфицированные CMV. Текущее состояние лечения и рекомендации по лечению в Китае Показания и методы лечения врожденной ЦМВ-инфекции в Китае все еще запутаны, некоторые показания слишком широки, например, некоторые врачи начинают лечение, как только антитела CMV IgM становятся положительными или ДНК CMV обнаруживается в моче, и большинство используют двухнедельную схему лечения, но частота рецидивов высока. Поэтому рекомендуется, чтобы бессимптомные младенцы с подтвержденной CMV-инфекцией находились под контролем функции печени, нейроразвития и регулярного обследования слуха без немедленного лечения GCV, и чтобы лечение рассматривалось только при наличии признаков и симптомов CMV-инфекции. Например, лечение следует рассматривать только в том случае, если у младенца наблюдается гепатит, нарушение слуха или аномалии нейроразвития, а родители должны быть проинформированы о побочных эффектах и возможных опасностях, связанных с приемом препарата, и должны принимать решение с осторожностью. После принятия решения о лечении противовирусной терапией постарайтесь придерживаться лечения в течение 4-6 недель, иначе после прекращения приема препарата может возникнуть рецидив.