(i) Патогенез В настоящее время считается, что отсутствие активности глюкуронозилтрансферазы билирубина в микросомальном аппарате гепатоцитов, наследственное или приобретенное, влияет на нормальную обработку реакций связывания неконъюгированного билирубина в гепатоцитах, так что поглощение билирубина гепатоцитами также нарушается, что приводит к двойному дефекту поглощения и связывания неконъюгированного билирубина гепатоцитами. (ii) Патогенез У всех пациентов пункционная биопсия печени подтвердила значительное снижение активности печеночной глюкуронозилтрансферазы билирубина, что свидетельствует о сниженной способности печени удалять непрямой билирубин из плазмы, однако концентрация неконъюгированного билирубина в плазме не имела значительной корреляции со степенью снижения активности фермента, возможно, из-за наличия умеренного компенсаторного гемолиза у некоторых пациентов с синдромом Жильбера. Изучение кинетики транспорта билирубина позволяет предположить, что причиной неконъюгированной гипербилирубинемии является не избыточное производство, а дефект транспорта, а с другой стороны, благодаря наличию аномального транспорта BSP у некоторых пациентов, также предполагает, что у некоторых пациентов с этим синдромом имеется дефект транспорта, связанный с попаданием свободного билирубина в гепатоциты, где он транспортируется двумя низкомолекулярными растворимыми «рецепторными белками» (BSP) в плазме гепатоцитов. Когда свободный билирубин поступает в гепатоцит, он переносится в гладкий эндоплазматический ретикулум двумя низкомолекулярными растворимыми «рецепторными белками» (акцепторами белков Y, Z) и связывается под действием ферментов. При недостаточном количестве белков Y, Z или плохой функции акцепторов происходит нарушение транспорта, что также влияет на поглощение и связывание неконъюгированного билирубина гепатоцитом. В зависимости от концентрации билирубина в сыворотке крови синдром можно разделить на два типа, патогенез которых заключается в следующем Патогенез синдрома может быть различным. Патогенез этого синдрома может быть обусловлен дефектами поглощения и транспорта неконъюгированного билирубина гепатоцитами, такими как неадекватные растворимые белковые рецепторы в плазме гепатоцитов или плохая функция принятия, что приводит к нарушению транспорта неконъюгированного билирубина в гепатоцитах, что влияет на поглощение неконъюгированного билирубина гепатоцитами. Возможно также, что часть пациентов с легкой формой заболевания относится к тому же типу, что и пациенты с тяжелой формой заболевания, т.е. обусловлена незначительным снижением активности глюкуронозилтрансферазы, но связана с невозможностью измерить очень слабое снижение активности фермента из-за отсутствия чувствительных методов определения. 2. тяжелая желтуха с билирубином в сыворотке крови более 85,5 мкмоль/л (5 мг/дл), часто встречающаяся в неонатальном периоде, обусловлена плохой связывающей функцией гепатоцитов из-за одновременного отсутствия активности глюкуронозилтрансферазы в частицах в гепатоцитах, что приводит к желтухе с повышенной неконъюгированной билирубинемией. Симптомы врожденной негемолитической желтухи Основным проявлением является хроническая перемежающаяся желтуха с раннего детства, которая может быть коварной; желтуха может сохраняться до старости, но имеет тенденцию к уменьшению с возрастом, с билирубином сыворотки ниже 102,6 мкмоль/л, обычно менее 51,3 мкмоль/л, с суточными или сезонными колебаниями; примерно в 1/3 случаев она нормальна при обычном обследовании, и может быть вызвана усталостью, эмоциональным состоянием. Желтуха может быть спровоцирована или усугублена усталостью, перепадами настроения, голодом, инфекцией, лихорадкой, хирургическим вмешательством, злоупотреблением алкоголем и беременностью. Пациенты обычно хорошо себя чувствуют и не имеют явных симптомов; у некоторых пациентов может наблюдаться усталость, дискомфорт в области печени, диспепсия и т.д. Иногда у пациентов с синдромом Жильбера может также наблюдаться легкая гемолитическая анемия. Кроме иногда возникающей желтухи, нет никаких аномальных признаков, а печень и селезенка часто не увеличены. В зависимости от концентрации билирубина сыворотки крови синдром можно классифицировать как легкий или тяжелый, при этом легкий синдром встречается чаще, чем тяжелый, с уровнем билирубина сыворотки крови менее 85л/л; при тяжелом синдроме билирубин сыворотки крови превышает 85,5 мкмоль/л, а желтуха часто появляется в неонатальном периоде. На синдром Жильбера очень указывают следующие моменты: 1. хроническая перемежающаяся или колеблющаяся легкая желтуха, с триггером для приступа, который может иметь семейный анамнез, в хорошем общем состоянии и без явных симптомов. 2. физический осмотр без каких-либо аномальных признаков, кроме легкой желтухи, а печень и селезенка в основном невелики. 3, Общая функция печени (АЛТ, АСТ, АКП, желчные кислоты) в норме, лишь с колебаниями повышенного уровня неконъюгированного билирубина плазмы. 4. отсутствие признаков гемолитической, гепатоцеллюлярной или обструктивной желтухи. 5. нормальная гистопатология печени. Синдром Жильбера может быть диагностирован при отсутствии других аномальных лабораторных данных после 2-3 повторных визитов в течение 12-18 месяцев. Тестирование на мутации в последовательности TATAA или гене в промоторе UGT1 может помочь в постановке диагноза. В большинстве случаев желтуха слабо выражена, общий билирубин сыворотки крови колеблется от 22,1 до 51,3 мкмоль/л, в некоторых случаях от 85 до 102 мкмоль/л или выше, в основном с повышенным уровнем неконъюгированного билирубина в крови, нормальными желчными кислотами в сыворотке крови, нормальными другими функциональными тестами печени (например, АЛТ, АСТ и γ-ГТ), без признаков гемолиза, нормальными тестами на хрупкость эритроцитов, отрицательным билирубином в моче, нормальным уробилиногеном в кале. Отсутствие повышения уровня уробилиногена в моче. 1. Хорошая визуализация желчного пузыря, холангиография может быть незаметной. 2. тест с фенобарбиталом Фенобарбитал может вызывать активность печеночной микросомальной глюкуронозилтрансферазы, способствовать связыванию неконъюгированного билирубина с глюкуронидом и снижать концентрацию неконъюгированного билирубина в плазме. Если желтуха вызвана полным дефицитом UGT1, он не эффективен. Если значение непрямого билирубина в плазме увеличивается более чем на 100% или на 25 или 65 мкмоль/л в течение 2-3 дней, тест является диагностическим. Механизм повышения билирубина в сыворотке крови у пациентов с синдромом Жильбера может быть многофакторным и связан со следующими изменениями, вызванными голоданием: снижение содержания лиганда билирубина и белка Z в печени; усиление катаболизма гема; липолиз в жировой ткани и увеличение количества свободных жирных кислот, в результате чего билирубин освобождается и попадает в циркуляцию; ослабление моторики кишечника и увеличение энтерогепатической циркуляции билирубина. 4. пациентам с синдромом Жильбера вводят дозу непрямого билирубина, меченного радионуклидами, и измеряют процентное содержание в плазме через 24 часа. 5. При биопсии печени не видно значительных изменений, иногда наблюдается небольшой стеатоз и иногда липофусциноподобная пигментация вокруг терминальных печеночных сосудов. Биоптаты, взятые при пункции печени для определения активности глюкуронозилтрансферазы билирубина, значительно менее активны, чем в норме, а электронная микроскопия выявляет значительное уменьшение как шероховатого эндоплазматического ретикулума, так и белковых частиц на нем внутри гепатоцитов, в то время как гладкий эндоплазматический ретикулум увеличивается при гипертрофии. I. Лечение Специфического лечения обычно не требуется, но следует избегать провоцирующих факторов, которые вызывают усиление желтухи. Фенобарбитал и другие препараты, индуцирующие активность UGT1: Фенобарбитал, Грумет (энергия проводящего сна) и клобетин (отхаркивающий этиловый эфир), принимаемые перорально пациентами с этим заболеванием, снижают непрямой билирубин сыворотки до нормы через 1 неделю, вероятно, по механизму ускорения профиля билирубина (из-за индукции фермента) и снижения скорости превращения билирубина, но только временно. 30 мг фенобарбитала, 3 раза в день, увеличивает Y-протеин. синтеза, что повышает активность глюкуронозилтрансферазы, одновременно способствуя связывающей функции гепатоцитов для снижения гиперконъюгированной билирубинемии. Олово-протопорфирин конкурентно ингибирует гемоксигеназу и снижает выработку билирубина, но его ценность при данном заболевании еще не доказана. Прогноз Синдром Жильбера — доброкачественное заболевание с доброкачественным течением и хорошим прогнозом.