Роль желудочно-кишечного тракта в системном сепсисе была предложена еще в 1950-х годах, а в последние два-три десятилетия роль желудочно-кишечного тракта в системном воспалительном ответе и дисфункции множественных органов привлекает все больше внимания, его считают «центром стрессового ответа» и «двигателем дисфункции множественных органов (MODS)». Синдром множественной органной дисфункции (MODS)». Исследования показывают, что примерно 62% пациентов отделения интенсивной терапии имеют хотя бы один симптом желудочно-кишечной дисфункции, и появляется все больше доказательств того, что возникновение желудочно-кишечной дисфункции сильно связано с прогнозом пациента. Тем не менее, существует значительный разброс данных о частоте возникновения и влиянии ГИБП на пациентов из-за различных определений понятия «желудочно-кишечная недостаточность (ЖН)».
В 2012 году Европейское общество медицины интенсивной терапии (ESICM) ввело понятие «острая желудочно-кишечная дисфункция», которое обеспечивает более систематическое описание желудочно-кишечной дисфункции у критически больных пациентов. Руководство определяет «функцию желудочно-кишечного тракта» как пищеварительную, всасывающую, барьерную, иммунную и эндокринную функции, и считает перфузию крови, желудочно-кишечную секрецию и перистальтику, а также скоординированное взаимодействие кишечника и микроорганизмов важными факторами обеспечения функции кишечника. Термин «острая желудочно-кишечная дисфункция» определяется как «нарушение функции желудочно-кишечного тракта у критически больных пациентов, вызванное острым заболеванием». Определение, классификация и диагностика желудочно-кишечной дисфункции носят довольно общий характер, основными описаниями являются такие симптомы, как рвота, абдоминальное растяжение и желудочно-кишечное кровотечение, что лишено специфичности и затрудняет дифференциацию от других желудочно-кишечных заболеваний, таких как запор, воспалительные заболевания кишечника и механическая кишечная непроходимость. Мы считаем, что идеальное определение должно отличаться от желудочной дисфункции, вызванной этими хроническими заболеваниями, и определяться на основе их общих патофизиологических особенностей и клинических проявлений. Несмотря на то, что проведено больше исследований механизмов острых желудочно-кишечных дисфункций, существует недостаточное понимание их общего патогенеза и патофизиологических особенностей. Это может быть фундаментальной причиной, которая в настоящее время ограничивает дальнейшее исследование и лечение острой желудочно-кишечной функции.
1. Патогенез острой желудочно-кишечной дисфункции.
В прошлом представление людей о функции желудочно-кишечного тракта ограничивалось перевариванием и всасыванием, а после 1980-х годов постепенно была признана важность слизистого барьера кишечника. Как место для переваривания и всасывания пищи, кишечник имеет огромную площадь всасывания и вынужден сталкиваться с большим количеством «инородных тел», большим количеством бактерий и токсинов и различных антигенов. Слизистый барьер кишечника является одним из наиболее важных факторов, препятствующих вторжению инородных тел. Слизистый барьер кишечника является основным защитником от вторжения инородных тел, и его нарушение играет важную роль в транслокации кишечных бактерий. Слизистый барьер кишечника включает механический барьер (эпителиальные клетки кишечника и плотные соединения между клетками и т.д.), биологический барьер (нормальная флора), химический барьер (желудочная кислота, желчь, различные пищеварительные ферменты, лизоцим, мукополисахариды, гликопротеины и гликолипиды, выделяемые желудочно-кишечным трактом и т.д.) и иммунный барьер (кишечно-ассоциированная лимфоидная группа и диффузные иммунные клетки). Современные исследования дисфункции барьеров, приводящей к транслокации бактерий или токсинов, в основном единичны, и мы считаем, что транслокация бактерий связана с дисбиозом (чрезмерным размножением грамотрицательных бацилл), нарушением слизистых барьеров кишечника, дисмоторикой желудочно-кишечного тракта и сочетанием нарушения иммунной защиты организма.
Другие желудочно-кишечные расстройства, такие как воспалительные заболевания кишечника, в основном связанные с аутоиммунитетом кишечника, запоры, в основном связанные с анатомическими аномалиями или дисмоторикой, и кишечная непроходимость, обычно вызванная сужением просвета кишечника или параличом кишечника, обычно вызваны нарушением только одной функции кишечника, тогда как при острой желудочно-кишечной дисфункции эти функции кишечника нарушаются вместе. При сильном стрессе, таком как травма, шок и тяжелая инфекция, мы можем обнаружить, что ишемия-реперфузия после кишечного стресса является их общим патофизиологическим процессом. Во время кишечной ишемии-реперфузии перегрузка внутриклеточного кальция и высвобождение свободных радикалов кислорода вызывают повышенную проницаемость эндотелиальных клеток кровеносных и лимфатических сосудов, экстравазацию плазмы и лимфатической жидкости и нарушение рефлюкса, что приводит к воспалительному отеку клеток тканей, одновременно увеличивая проникновение бактерий и токсинов в кишечник. Это также увеличивает вероятность попадания бактерий и токсинов в кровообращение. Воспалительный отек эпителия слизистой оболочки кишечника, приводящий к разрушению ворсинок, нарушению секреции sIgA, нарушению межклеточных плотных соединений и т.д. — нарушение механического и иммунного барьеров; отек желез желудочно-кишечного тракта, приводящий к нарушению секреции пищеварительных соков и нарушению внутренней среды кишечника — нарушение химических барьеров Нарушение кишечной среды приводит к дисбалансу кишечно-бактериального взаимодействия, снижению колонизации нормальной флоры и чрезмерному размножению патогенных бактерий — нарушается биологический барьер; одновременно нарушается динамика кишечника из-за таких факторов, как отек слизистой оболочки кишечника, дисфункция ганглиозных клеток и дисбаланс вегетативной нервной системы, что приводит к задержке бактерий и токсинов. Вместе эти факторы способствуют транслокации бактерий и токсинов, вызывая системную воспалительную реакцию. Поэтому мы предположили, что нарушение микроциркуляции является основной причиной системного воспалительного ответа и MODS.
Ранние эксперименты на животных и некоторые клинические исследования показали, что бактерии и токсины проникают через поврежденный слизистый барьер кишечника в воротную вену, и предположили, что бактерии и токсины активируют воспалительные клетки, такие как печеночные клетки купфера, вызывая системный воспалительный ответ. Однако это мнение было оспорено Moore et al., которые не обнаружили бактерий и эндотоксинов в портальной венозной крови пациентов с тяжелой травмой, включая тех, у кого развился MODS. Кроме того, исследование на животных показало, что перенаправление воротной вены не влияет на повреждение легких, вызванное кишечной ишемией-реперфузией. Разумным объяснением этого результата является то, что возбудитель покидает кишечник через кишечные лимфатические пути, а не через воротную вену. Исследования геморрагического шока или ожогов на животных показали, что шунтирование лимфы до шока предотвращает вызванное шоком увеличение проницаемости легких, тогда как выделение лимфы после шока не оказывает никакого эффекта. В клинической практике также было замечено, что острое повреждение легких часто первым возникает у пациентов с тяжелой травмой или шоком при отсутствии легочной травмы или ушиба легкого. Таким образом, предполагалось, что лимфатический путь может быть заблокирован путем перевязки грудного протока или брыжеечных лимфатических сосудов, чтобы воспалительные вещества кишечного происхождения не могли напрямую попасть в кровообращение и вызвать воспалительную реакцию, и было показано, что перевязка брыжеечных лимфатических сосудов может оказывать защитное действие на легкие. Многочисленные исследования показали, что блокирование поступления мезентериальной лимфатической жидкости в системную циркуляцию может предотвратить повреждение легких, вызванное травмой или гиповолемическим шоком, и вызванную этим активацию легочных нейтрофилов, повреждение эндотелиальных клеток и экспрессию молекул адгезии. Впоследствии была предложена гипотеза «брыжеечной лимфы»: энтеролимфатические факторы в кишечной лимфе являются ключом к острому повреждению легких, вызванному травмой или гиповолемическим шоком. Эта гипотеза выявила неразрывную связь между кишечником и легкими в период после тяжелой травмы или шока и MODS.
Кроме того, кишечник, как самый большой иммунный орган в организме, обладает большим количеством лимфоидной ткани (кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань, включая SIgA, подслизистые и ламинарные лимфоциты, Пейеровы пятачки, мезентериальные лимфатические узлы и т.д.). В стрессовых условиях, таких как тяжелая инфекция и травма, сильный отек и экссудация кишечного канала и повреждение слизистой оболочки кишечника позволяют иммунной системе кишечника активизироваться, что приводит к системной воспалительной реакции и MODS.
2. Клинические проявления острой дисфункции желудочно-кишечного тракта.
Самая важная роль кишечника заключается в переваривании и поглощении воды и питательных веществ, кишечник также является самым большим лимфатическим органом в организме, а также выполняет барьерную роль, предотвращая организм от аномального поглощения бактерий и их продуктов в просвете кишечника. Многоцентровое исследование, проведенное во Франции, показало, что почти у всех тяжелобольных пациентов в той или иной степени отмечалось вздутие живота, снижение кишечных шумов или трудности с дефекацией, у 40% пациентов отделения интенсивной терапии наблюдалась диарея или непереносимость энтерального питания, у 16% — запоры, и примерно у 2/3 пациентов отделения интенсивной терапии наблюдались нарушения моторики желудочно-кишечного тракта.
Понятие острого желудочно-кишечного повреждения (ОЖП) было введено Рабочей группой по абдоминальным заболеваниям Европейского общества медицины интенсивной терапии в 2012 году, которая отметила, что при острой желудочно-кишечной дисфункции основными желудочно-кишечными симптомами являются следующие: (1), рвота и рефлюкс: любой видимый рефлюкс желудочного содержимого, независимо от количества рвоты; (2), задержка желудочного содержимого: однократное втягивание желудочной жидкости объемом более 200 мл определяется как массивная задержка желудочного содержимого. WGAP по-прежнему включает общий остаточный объем более 1000 мл за 24 часа как признак нарушения опорожнения желудка; (3), Диарея: разрешение более трех разжиженных водянистых стулов в день и объемом более 200-250 г/день (или более 250 мл/день), что рекомендуется в отделении интенсивной терапии как 90 диарей, связанных с заболеваниями, лекарствами и пищей/кормлением; (4), Желудочно-кишечное кровотечение. Любое кровотечение в просвет желудочно-кишечного тракта, подтвержденное анализом оккультной крови в таких образцах, как рвотная жидкость, желудочное содержимое или стул; (5), паралич нижних отделов желудочно-кишечного тракта (паралитическая кишечная непроходимость): при отсутствии механической непроходимости, как минимум три дня анального прекращения дефекации и наличие или отсутствие кишечных шумов; (6), аномальные кишечные шумы: ослабленные, отсутствующие или гиперактивные; (7), расширенный кишечник: обзорная пленка брюшной полости или компьютерная томография, показывающая диаметр толстой кишки. Синдром непереносимости питания (СНП): неспособность удовлетворить потребность в питании на уровне 20 ккал/кг массы тела в сутки в течение 72 часов непрерывного энтерального питания или прекращение энтерального питания по любой клинической причине.
В дополнение к вышеуказанным локализованным желудочно-кишечным проявлениям, у пациентов с острой желудочно-кишечной дисфункцией обычно наблюдаются значительные системные симптомы (что также может быть важным отличием от хронической желудочно-кишечной дисфункции), такие как лихорадка, недомогание, плохой аппетит и нарушения сна. У пациентов с MODS, вызванным острой желудочно-кишечной дисфункцией, легкие обычно являются наиболее часто вовлекаемым органом, что, по нашему предположению, может быть связано с механизмом лимфатической циркуляции при острой желудочно-кишечной дисфункции. При острой желудочно-кишечной дисфункции нарушенные пути микроциркуляции кишечника (микроциркуляция крови и лимфы) приводят к транслокации бактерий и развитию системного воспалительного ответа. Существуют доказательства того, что в мышиной модели геморрагического шока перевязка грудного протока уменьшает вовлечение жизненно важных органов, таких как легкие, и выраженность системного воспалительного ответа.
Хотя существует множество описаний клинических признаков острой желудочно-кишечной дисфункции, единые и систематизированные критерии отсутствуют. Мы предполагаем, что предложение клинического синдрома, основанного на общих патофизиологических изменениях, является ключом к решению вышеупомянутых проблем. Современные клинические описания острой желудочно-кишечной дисфункции включают переваривание и всасывание, секреторную дисфункцию, дисмоторику, нарушение кишечного барьера, дисбиоз и дисрегуляцию иммунного ответа Мы считаем, что в отличие от хронических заболеваний, таких как запор, псевдокишечная непроходимость и воспалительные заболевания кишечника, независимо от того, вызвана ли острая желудочно-кишечная дисфункция инфекционными, неинфекционными или медицинскими факторами, ишемия и гипоксия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и ишемия-реперфузионное повреждение могут являются общими патофизиологическими изменениями. Поэтому его клинические проявления, такие как симптомы растяжения живота, диарея и боли в животе, метеоризм кишечника, скопление кишечного содержимого, непереносимость кишечного питания и паралич кишечника, отличаются от хронической дисфункции ЖКТ, вызванной другими специфическими факторами, а клинические проявления острой дисфункции ЖКТ возникают и развиваются на этой общей основе. Поэтому в будущих соответствующих исследованиях одним из возможных направлений должно стать выяснение клинических особенностей в соответствии с этой идеей.
3. Градация и диагностика острых желудочно-кишечных дисфункций.
В 2008 году Рейнтам и др. сообщили о новом критерии оценки желудочно-кишечной дисфункции — балле GIF, включающем синдром пищевой непереносимости (СПН) и интраабдоминальную гипертензию (ИАГ). Детали балла GIF следующие: 0 — нормальная функция желудочно-кишечного тракта; 1 — обеспечение энтеральным питанием <50% от ожидаемых потребностей или отсутствие пищи через 3 дня после абдоминальной операции; 2 - FI или IAH; 3 - FI и IAH; 4 - ACS (абдоминальный компартмент-синдром). Эта шкала связана со смертностью и обеспечивает прогностическую ценность оценки SOFA, но не дает конкретного критерия, который можно использовать в качестве меры желудочно-кишечной дисфункции у критически больных пациентов. Его ограничения: во-первых, толерантность к энтеральному питанию - это субъективный показатель, который больше отражает внутренние характеристики пациента, чем клиническое решение, которое он отражает - удержание кормления. Во-вторых, абдоминальная гипертензия не является строгим показателем функции желудочно-кишечного тракта; она представляет собой сочетание как повышенного внутрибрюшного давления, так и снижения податливости брюшной стенки, а фактором риска развития абдоминальной гипертензии является необходимость обильного восполнения жидкости при наличии повышенной проницаемости капилляров. В 2012 году Рабочая группа по абдоминальным заболеваниям Европейского общества интенсивной терапии предложила следующие критерии градации острой желудочно-кишечной травмы (ОЖТ): острая желудочно-кишечная травма I степени: наличие факторов риска желудочно-кишечной дисфункции и недостаточности; острая желудочно-кишечная травма II степени: желудочно-кишечная дисфункция; острая желудочно-кишечная травма III степени: острая желудочно-кишечная травма IV степени: желудочно-кишечная недостаточность с дисфункцией органов отдаленного компартмента [2]. Однако все еще существуют некоторые ограничения этой шкалы оценки, такие как отсутствие объективных показателей функции желудочно-кишечного тракта, а также тот факт, что она не основана на определенных цифровых переменных, которые не могут быть определены количественно. В качестве индикаторов острой кишечной недостаточности было предложено использовать концентрацию цитруллина в сыворотке крови и кишечный белок, связывающий жирные кислоты (I-FABP). Цитруллин - это аминокислота, вырабатываемая эпителиальными клетками тонкого кишечника. Нормальная концентрация цитруллина в сыворотке крови составляет 20-40 мкмоль/л. Концентрация цитруллина в сыворотке крови определяется в основном балансом между его выработкой кишечным эпителием и расщеплением почками. Цитруллин не утилизируется печенью, но может быть преобразован в аргинин почками и поэтому обычно считается переработанной формой аргинина. Различные острые и хронические сокращения клеток кишечного эпителия связаны с низкой концентрацией цитруллина в сыворотке крови, а у тяжелобольных пациентов в шоковом состоянии обычно наблюдается острое сокращение количества кишечного эпителия, а также снижение выработки цитруллина в кишечнике, что приводит к низким концентрациям цитруллина в сыворотке крови. Существует также корреляция между концентрацией цитруллина в сыворотке крови и прогнозом; низкая концентрация цитруллина в сыворотке крови в течение 24 часов является независимым фактором риска плохого прогноза, а у пациентов с низкой концентрацией цитруллина в сыворотке крови выше концентрация CRP в сыворотке крови и частота нозокомиальных инфекций, а также ниже концентрация аргинина в сыворотке крови. Кроме того, диаминоксидаза (DAO), показатель повреждения слизистой оболочки кишечника, и D-лактат, показатель повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника, могут помочь в диагностике как индикаторы повреждения желудочно-кишечного барьера. Достаточно достоверный индикатор должен обладать несколькими свойствами. 1. он отражает количество функциональных клеток. 2. может быть интерпретирован в терминах патофизиологической модели. 3. он прост в исполнении для врача, менее инвазивен для пациента, менее затратен и позволяет получить результаты быстро и с достаточной точностью. В настоящее время эффективная диагностика острых желудочно-кишечных дисфункций является клинической проблемой, требующей решения. 4. Лечение острой дисфункции желудочно-кишечного тракта. Лечение острой желудочно-кишечной дисфункции включает системное и местное лечение, предполагающее широкий спектр индивидуальных потребностей, и сейчас мы кратко ознакомим вас с мерами лечения при гастроинтестинальной дисфункции. 4.1. Активно лечить основное заболевание. Первичное заболевание должно быть диагностировано как можно раньше и лечиться активно и эффективно, а раннее ведение шока, травмы и инфекции должно быть усилено, чтобы устранить основу для возникновения SIRS. 4.2. Декомпрессия желудочно-кишечного тракта (1), декомпрессия желудочно-кишечного тракта Декомпрессия желудочно-кишечного тракта может быть достигнута путем установки назогастрального или назоэнтерального зонда. Установка желудочно-кишечного дренажа уже давно получила широкое распространение в лечении острой желудочно-кишечной дисфункции и послеоперационной кишечной непроходимости. Для пациентов со значительной дилатацией кишечника в рекомендациях Рабочей группы по брюшной полости ESICM 2012 года используется декомпрессия желудочно-кишечного тракта (1D) на основе поддержания водно-электролитного баланса, а декомпрессия назогастрального зонда (1A) не рекомендуется в плановом порядке для пациентов после плановых операций. Нехирургическая декомпрессия с помощью колоноскопии (1С) рекомендуется тем, у кого диаметр прямой кишки превышает 250 px и не улучшается в течение 24-48 часов после консервативного лечения. (2), Раннее энтеральное питание Раннее энтеральное питание подразумевает начало энтерального питания в течение 24-48 часов, при условии, что гемодинамика относительно стабильна и нет противопоказаний к энтеральному питанию, таких как наличие шока или применение высоких доз антигипертензивных препаратов и других ранних этапов острой реанимации, следует приостановить энтеральное питание. Доказано, что энтеральное питание (EN) может улучшить циркуляцию в портальной системе, помочь восстановить перистальтику кишечника, поддержать барьерную функцию кишечника, улучшить гепатобилиарную функцию, способствовать синтезу белка, восстановлению тканей кишечной петли и регуляции иммунной функции, особенно поддержанию барьерной функции кишечника, что восполняет недостаток PN поддержки. снизить заболеваемость инфекциями, вызванными энтеритами. Некоторые обсервационные исследования показали, что прогноз для пациентов, которым в отделении интенсивной терапии назначается раннее энтеральное питание, лучше, чем для тех, кому не назначается раннее энтеральное питание. Мета-анализ, включающий шесть РКИ, показал, что раннее энтеральное питание, предоставленное пациентам отделения интенсивной терапии в течение 24 часов, снижает смертность и частоту пневмонии у пациентов отделения интенсивной терапии по сравнению с началом энтерального питания через 24 часа. (3). Выбор конкретных питательных субстратов Глютамин - это тканеспецифическая аминокислота, которая необходима быстро растущим клеткам. Клетки слизистой оболочки кишечника нуждаются в глютамине в качестве основного источника энергии. Поэтому глютамин следует добавлять в питательные вещества для стимулирования роста клеток слизистой оболочки кишечника. Эксперименты показали, что глутамин может способствовать пролиферации клеток слизистой оболочки кишечника и эффективно поддерживать проницаемость слизистой оболочки кишечника, что способствует поддержанию функции слизистого барьера кишечника, тем самым улучшая прогноз критически больных пациентов и снижая частоту инфекций. Эффекты глутамина, вводимого путем кишечной инфузии или парентерального введения бипептидов глутамина, изучены недостаточно хорошо. Диетическая клетчатка - еще одно вещество, полезное для восстановления функций желудочно-кишечного тракта. В рационе питания как водорастворимые, так и нерастворимые волокна стимулируют и способствуют росту слизистой оболочки и пролиферации клеток в тонком кишечнике и толстой кишке. Нерастворимая клетчатка (целлюлоза) увеличивает объем фекалий и способствует перистальтике кишечника, а специфическая растворимая клетчатка (например, камедь) задерживает опорожнение желудка и замедляет кишечный транспорт пищи, оказывая тем самым противодиарейное действие. Ферментируемая водорастворимая клетчатка (некрахмальные полисахариды) может быть катаболизирована анаэробными бактериями с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые легко всасываются слизистой оболочкой толстой кишки и используются в качестве энергии, а также оказывают питательное стимулирующее действие как на тонкую кишку, так и на слизистую оболочку толстой кишки, способствуя пролиферации клеток слизистой оболочки кишечника, в частности, всасыванию воды и натрия в толстой кишке. При общей дисфункции пищеварения можно принимать предварительно переваренную формулу, для усвоения которой требуется лишь небольшое количество пищеварительной функции, со следующими основными ингредиентами. (1), обогащенный мальтодекстрином и глюкозой. (2), Азот поставляется в виде коротких пептидов. (3), Низкое содержание жира, только свободные жирные кислоты. (4), Улучшает кишечную перфузию и микроциркуляцию. При острой желудочно-кишечной дисфункции быстрое восстановление кровотока, улучшение перфузии и микроциркуляции для увеличения доставки кислорода, восполнения энергии и снижения энергетического метаболизма тканей являются положительными и эффективными мерами для предотвращения дальнейшего ухудшения функции желудочно-кишечного тракта; Gao et al. обнаружили, что непрерывная инфузия гипероксической жидкости из просвета кишечника после 60 минут ишемии обеспечивала структурную и функциональную целостность слизистой оболочки кишечника; внутрикишечное введение глюкозы увеличивало кровоток слизистой оболочки кишечника и улучшало реперфузию при ишемии. повреждение кишечника у крыс с ишемически-реперфузионным повреждением; глутамин может дозозависимо индуцировать экспрессию мРНК белка теплового шока 70 (HSP70) у крыс, тем самым уменьшая повреждение нескольких органов. В клинической практике традиционные принципы лечения ишемии-реперфузионного повреждения кишечника заключаются в восстановлении нормального кровоснабжения до возникновения некроза кишечника, предотвращении расширения некроза и своевременном удалении некротической ткани; в зависимости от состояния, сначала могут быть назначены внутривенные жидкости, кишечный покой и различные поддерживающие процедуры, а затем, если не удается достичь улучшения, - хирургическое вмешательство. Недавнее исследование показало, что интервенционная программа, основанная на вливании мака в брыжеечную артерию, оказывает положительное влияние на ишемическую энтеропатию и может снизить смертность пациентов. (5). Использование желудочно-кишечных прокинетиков. При лечении нарушений опорожнения желудка рекомендуется использовать прокинетические препараты, такие как гастрофацил и эритромицин. Эритромицин может быть более эффективным, чем гастрофацил, но убедительных доказательств клинической пользы пока нет. Он может использоваться для стимуляции верхних отделов желудочно-кишечного тракта (желудка и тонкой кишки), а неостигмин - для улучшения моторики тонкой и толстой кишки. Несмотря на отсутствие хорошо контролируемых исследований и недостаточную доказательную базу, прокинетические средства должны использоваться в качестве стандартного лечения нарушений моторики кишечника (1D). Препараты, подавляющие моторику кишечника (например, катехоламины, седативные средства, опиоиды), и коррекция факторов, ухудшающих моторику кишечника (например, гипергликемия, гипокалиемия), также должны быть по возможности отменены. Внутривенный неостигмин (2B) рекомендуется после исключения механической кишечной непроходимости у пациентов с диаметром аппендикса более 250 px, состояние которых не улучшается в течение 24 часов.