Первым шагом в экстракорпоральном оплодотворении-переносе эмбрионов (ЭКО-ПЭ) является получение достаточного количества ооцитов хорошего качества, однако пациентки с пониженным овариальным резервом (ПОР) часто испытывают трудности с получением идеальных ооцитов из-за плохого ответа на гонадотропины, что в конечном итоге приводит к снижению частоты наступления беременности. Исследования показали, что на пациентов с ДОР приходится 9-24% случаев ЭКО [[i]]. Поэтому способы улучшения резервной функции яичников у женщин с ДОР становятся все более актуальной темой исследований. С тех пор как в 1998 году Кассон [[ii]] стал пионером в использовании предварительного лечения дегидроэпиандростероном (ДГЭА) перед стимуляцией яичников, недавнее исследование 196 центров ЭКО в 45 странах мира [[iii]] показало, что примерно 25,8% центров с определенным успехом используют ДГЭА в качестве предварительного лечения перед ЭКО для пациенток с плохим ответом яичников. В этой статье мы рассмотрим применение DHEA у пациентов с ДОР. 1. Физиологические функции DHEADHEA является самым распространенным стероидом в кровообращении человека. Он поступает в циркуляцию в основном в форме сульфата DHEA (DHEA-S), который обладает слабым андрогенным действием, и преобразуется в периферических тканях в основном в тестостерон (T) и эстрадиол (E2), оказывая косвенное биологическое действие. Циркулирующие уровни DHEA заметно снижаются с возрастом; уровень DHEA достигает пика у людей в возрасте от 20 до 30 лет и снижается примерно на 2% в год после 30 лет, достигая минимума примерно от 10% до 20% от пика к 80 годам [[iv]]. Хотя прошло более 80 лет с тех пор, как Бутенандт впервые выделил и очистил DHEA в 1931 году, его физиологические функции и роль в яичнике все еще не до конца понятны. Несомненно то, что DHEA является важным гормоном-предшественником для синтеза стероидных гормонов в фолликуле, но биологическая роль DHEA не ограничивается предшественниками стероидных гормонов, а также может защищать центральную нервную систему, препятствовать развитию нейродегенеративных заболеваний, улучшать депрессию и другие неблагоприятные настроения, регулировать и стабилизировать иммунитет организма, улучшать липидный обмен, предотвращать остеопороз и оказывать защитное действие на сердечно-сосудистую систему [[v]]. О клинической эффективности DHEA у пациенток с ДОР впервые сообщил Кассон в 2000 году в исследовании пяти пациенток с диагнозом гипореактивности яичников, которые принимали перорально DHEA до введения гонадотропинов и обнаружили значительное улучшение реактивности яичников [[vi]], хотя только у одной из пяти пациенток в итоге наступила двойная беременность, у всех из них пик эстрогена увеличился в 2 раза, а производство яйцеклеток — в 1 раз. В 2006 году Barad et al[[vii]] сравнили циклы ЭКО до и после применения DHEA у 25 пациенток с ДОР и показали значительное увеличение количества ооцитов, переноса эмбрионов и оценки эмбрионов после приема DHEA, таким образом, предполагая, что DHEA не только увеличивает количество ооцитов и эмбрионов, но и улучшает качество ооцитов и эмбрионов. Впоследствии Barad et al [[viii]] сообщили о другом исследовании, включавшем 190 женщин с низкой функцией овариального резерва на ДГЭА, в котором 89 пациенток в исследуемой группе принимали перорально микронизированный ДГЭА в дозе 75 мг/день в течение 4 месяцев до начала процедуры ЭКО, и 101 пациентка в контрольной группе, которые не принимали ДГЭА и сразу приступили к ЭКО. Хотя контрольная группа была старше (41,6 ± 0,4 против 40,0 ± 0,4 лет), результаты показали значительно более высокий уровень клинической беременности в группе DHEA по сравнению с контрольной группой (28,1% против 10,9%, 95% ДИ 1,2-11,8, p < 0,05). Хотя большинство имеющихся исследований показывают, что применение DHEA увеличивает количество фолликулов и полученных яйцеклеток, улучшает качество фолликулов и повышает частоту наступления беременности, существует недостаток достаточного количества медицинских доказательств высокого уровня. Показатели беременности при ЭКО (RD:15%, 95% CI: 0,03 - 0,26) и живорождения (RD:0,11, 95% CI: 0,003 - 0,22) у пациенток с низким ответом яичников, но предварительное лечение пероральным DHEA не было связано с более высокими показателями беременности и живорождения. Кроме того, недавние исследования показали различные клинические результаты применения DHEA у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников с различными генотипами или подтипами FMR1 [[x]]. Поэтому неясно, обязательно ли использование DHEA или других андрогенных препаратов повысит шансы на успех ЭКО у женщин с низкой резервной функцией яичников. 3. Механизмы действия DHEA для улучшения результатов лечения у пациентов с ДОР 3.1 Субстрат синтеза стероидных гормонов DHEA является важным гормоном-предшественником для синтеза стероидных гормонов в фолликуле. Поэтому Макнатти и др. пришли к выводу [[xi]], что DHEA является необходимым субстратом для синтеза стероидных гормонов в соответствии с доктриной двух клеток и двух гонадотропинов. В циклах овуляции с экзогенным гонадотропином DHEA является предшественником до 48% тестостерона (Т) в фолликулярной жидкости, который является веществом-предшественником для E2. Если уровень DHEA аномально низкий, недостаток синтетических субстратов андростенедиона (A), T и E2 может привести к низкому уровню этих гормонов, которые играют важную роль в росте, созревании и овуляции фолликулов. 3.2. Увеличение набора фолликулов Низкие дозы андрогенов могут увеличить набор фолликулов и способствовать росту и развитию фолликулов. Точный механизм не очень хорошо изучен, и, возможно, андрогены способствуют секреции инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), который повышает реактивность яичников, усиливая действие гонадотропинов. В 1998 году Кассон[2] и др. сообщили, что до цикла стимулирования овуляции Был назначен DHEA, и через 8 недель у пациента мгновенно повысился уровень IGF-1. Повышенный уровень интрафолликулярных андрогенов также способствует секреции антимюллерова гормона (АМГ) и ингибина В клетками гранулезы [[xii]]. Уровни андрогенов в фолликулярной жидкости и мРНК AR клеток гранулозы положительно коррелировали с уровнями мРНК рецептора ФСГ [[xiii]]. Андрогены индуцируют выработку рецепторов ФСГ гранулезных клеток и повышают чувствительность гранулезных клеток к ФСГ, тем самым способствуя синтезу эстрогенов и развитию фолликулов. Исходя из этих теорий, можно предположить, что улучшение клинических результатов после комбинированного применения ингибиторов ароматазы в циклах стимуляции овуляции у пациенток с низкой резервной функцией яичников может быть результатом индуцированной андрогенами выработки рецепторов ФСГ на гранулезных клетках [[xiv]]. Другие исследования предполагают, что андрогены оказывают ингибирующее действие на апоптоз и что пиковый период действия DHEA совпадает с циклом набора фолликулов [[xv]]. 3.3. Эффекты андрогеновых рецепторов или других неклассических путей Последние исследования показали, что андрогены могут действовать через андрогеновый рецептор (АР) или через неклассические пути [[xvi]]. Иммуногистохимические исследования подтвердили экспрессию АР в фолликулах человека [[xvii]], а высокая экспрессия АР на поверхности антральных и ранних синусных фолликулов с последующим снижением [[xviii]] может свидетельствовать о том, что андрогены играют важную роль в развитии фолликулов на этой стадии. Модель ARKO еще раз подтвердила роль AR, специфичного для гранулезных клеток, в развитии антрального фолликула и в предотвращении фолликулярной атрезии. ElBeltagy и др. [[xx]] обнаружили, что экспрессия АР клеток гранулозы значительно увеличивается после культивирования in vitro клеток гранулозы с DHEA. Поэтому можно предположить, что, будучи андрогенным агентом, DHEA может участвовать в наборе фолликулов, их росте и развитии через регуляцию экспрессии AR или прямую сигнализацию с андрогеновыми рецепторами. 3.4. Снижение уровня эмбриональной анеуплоидии и выкидышей Уровень хромосомной анеуплоидии у человеческих эмбрионов увеличивается с возрастом [[xxi]]. [xxii]]. Снижение частоты анеуплоидий можно объяснить, по крайней мере частично, улучшением качества эмбрионов и увеличением числа беременностей. Исследование подгрупп пациенток с низкой функцией яичников в разном возрасте показало, что, хотя у всех наблюдалось повышение ФСГ, снижение АМГ и низкий ответ на стимуляцию яичников, у пожилых по сравнению с молодыми пациентками было выявлено значительно больше анеуплоидий [[xxiii]]. В исследовании случай-контроль 2007 года [[xxiv]] в восьми случаях старения яичников на ДГЭА ( В 2010 году в исследовании "случай-контроль" [[xxv]] с соотношением 1:2 использовался преимплантационный генетический скрининг (PGS) для скрининга эмбрионов X, Y и 13). Результаты показали, что применение DHEA было значительно более эффективным при скрининге на хромосомы X, Y, 13, 16, 18, 21 и 22. Результаты показали, что использование DHEA значительно уменьшило количество и долю хромосомной анеуплоидии у эмбрионов, причем наиболее значительное снижение анеуплоидии произошло при краткосрочном использовании DHEA (от 4 до 12 недель). Недавние исследования также показали, что применение DHEA снижает частоту выкидышей в дополнение к значительному снижению возрастной анеуплоидии [[xxvi]]. 3.5. Улучшение микроокружения яичников Бесспорно, что количество оставшихся фолликулов прогрессивно уменьшается с возрастом, и обычно предполагается, что качество ооцитов снижается в то же время, но эффекты добавления DHEA ставят под сомнение эту общепринятую теорию. Было обнаружено, что у молодых женщин с ДОР не наблюдается увеличения эмбриональной анеуплоидии, хотя у них также наблюдаются типичные признаки старения яичников [[xxvii]]; с другой стороны, Gleicher et al[25] показали, что добавление DHEA значительно уменьшает возрастную эмбриональную анеуплоидию. Поэтому можно предположить, что DHEA может быть способен трансформировать поврежденные, состарившиеся ооциты в молодые, но это маловероятно; тогда должна быть другая возможность: что покоящиеся, спящие ооциты в яичниках молодых пациенток с ДОР, которые находятся в нерекрутированных примордиальных фолликулах, не являются действительно стареющими. После набора фолликулов они попадают в зависящую от возраста яичников среду. Среда яичников влияет на сегрегацию хромосом во время мейоза по мере старения женщины, увеличивая эмбриональную анеуплоидию. Бентов и др. [[xxviii]], которые показали значительное увеличение числа фолликулов у пожилых мышей после введения митохондриального питательного вещества коэнзима Q10 (CoQ10), предлагают другой взгляд на старение микроокружения и нестареющие фолликулы. Гипотеза о том, что микроокружение стареет, а фолликулы не стареют, подтверждается и с другой точки зрения. 3.6. Иммуномодулирующие эффектыБелгороски и др. [[xxix]] в исследовании мышей с DHEA-индуцированной каохсиунгемией обнаружили, что DHEA увеличивает инфильтрацию Т-лимфоцитов в яичниках и избирательно увеличивает CD4+ Т-клетки и уменьшает CD8+ Т-лимфоциты.Исследования Luchetti [[xxx]] и Sander [[xxxi]] и др. также обнаружили те же результаты, а в последнем исследовании было также обнаружено сопутствующее увеличение фактора некроза опухоли-α (TNF-α), в то время как CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, а также TNF-α, несомненно, участвуют в развитии аутоиммунного заболевания. Исследование Shih [[xxxii]] и др. показало, что андрогены значительно улучшили состояние мышей с аутоиммунной преждевременной недостаточностью яичников, так же как и глюкокортикоиды. Поскольку умеренные дозы андрогенов имеют меньше побочных эффектов и лучше соблюдаются, чем глюкокортикоиды, андрогены могут стать эффективным методом лечения аутоиммунного бесплодия. В исследовании Барада [8] степень, в которой использование DHEA увеличило кумулятивные показатели беременности, положительно коррелировала с продолжительностью лечения, и самое быстрое увеличение показателей беременности было обнаружено после 2 месяцев непрерывного использования DHEA, а пик наступил после 4-5 месяцев использования. Центр репродукции человека в Нью-Йорке, США, рекомендует пациентам с ДОР принимать ДГЭА не менее 6 недель, с соответствующим продлением для более молодых пациентов [[xxxiii]]. DHEA одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в качестве продукта здорового питания в США и доступен в виде добавки. Он имеет относительно редкие побочные эффекты, в основном связанные с андрогенами, такие как акне, рост волос на лице и низкий голос, однако Карп и другие [[xxxiv]] также сообщили об одном случае судорог у пациента, принимавшего DHEA. Долгосрочная безопасность применения DHEA остается неизвестной, при этом наиболее существенная проблема безопасности заключается в том, что DHEA как предшественник андрогенов может усиливать эстрогенные или андрогенные злокачественные опухоли [[xxxv]]. В настоящее время DHEA используется в репродуктивной сфере по редким показаниям (orphan indications) [[xxxvi]], и многие репродуктивные центры требуют от пациентов подписания формы информированного согласия перед использованием этого препарата. Многие центры репродукции требуют от пациентов подписания формы информированного согласия перед использованием этого препарата. 5. Перспективы: Клиницисты используют множество различных методов лечения пациенток с низким ответом яичников при ЭКО, и добавка DHEA, безусловно, является одним из наиболее широко применяемых методов. К сожалению, на сегодняшний день, за исключением небольшого проспективного рандомизированного контролируемого исследования (уровень доказательности 1), проведенного Уайзером [[xxxvii]] и другими, исследования эффективности DHEA в основном имеют низкий уровень доказательности. Поэтому существует острая необходимость в проведении многоцентровых рандомизированных проспективных контролируемых исследований с большими выборками. Ввиду отсутствия достаточных данных, подтверждающих клиническую эффективность DHEA, его широкое применение пока не может быть полностью рекомендовано [[xxxviii]], но, похоже, это нисколько не ослабило энтузиазма в отношении его использования в центрах ЭКО по всему миру. Это не только потому, что он может значительно снизить дозу относительно дорогих препаратов, стимулирующих овуляцию, и улучшить показатели беременности, но, что более важно, если предположение о том, что микросреда яичников стареет, а ооциты - нет, однажды окажется верным, то это, несомненно, даст большую надежду на наступление беременности у пациенток с ДОР. Можно ожидать значительного продления репродуктивного возраста путем реконструкции яичников у молодых людей, и DHEA может стать первым препаратом для "омоложения" яичников.