Нарушения овуляции являются распространенным эндокринным заболеванием, распространенность которого при бесплодии достигает 25-30%. Клинические проявления разнообразны, например, нарушения менструального цикла (гипоменорея, истончение и аменорея), гирсутизм, ожирение и бесплодие. Из-за длительной ановуляции эндометрий чрезмерно разрастается без противодействующего эффекта циклического прогестерона и поэтому подвергается высокому риску развития рака эндометрия или молочной железы. Поэтому лечение овуляции — это не только решение проблемы женской фертильности, но и необходимость борьбы с женскими заболеваниями. Нормальная овуляция зависит от регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯО) и парасимпатической/аутокринной функции яичников. Причины нарушения овуляции сложны и клинически классифицируются как гипоталамическая ановуляция, гипофизарная ановуляция, ановуляция яичников и ановуляция, вызванная нарушениями в работе других эндокринных желез. Индуцированная овуляция — это использование лекарственных препаратов или хирургического вмешательства с целью вызвать овуляцию у пациенток с нарушениями овуляции, обычно с целью вызвать развитие одного фолликула или небольшого количества фолликулов. Суперовуляция, также известная как контролируемая гиперстимуляция яичников (КГЯ), подразумевает использование лекарственных препаратов для стимулирования развития и созревания нескольких фолликулов в контролируемых пределах, обычно у пациенток с нормальной овуляторной функцией. Прогнозирование овуляции является важным клиническим инструментом в диагностике овуляторных нарушений и обычно требует нескольких циклов непрерывного наблюдения, чтобы определить, происходит ли овуляция. Обычные методы, используемые для диагностики овуляции, включают мониторинг базальной температуры тела, исследование цервикальной слизи, тестирование на репродуктивные эндокринные гормоны, ультразвуковой мониторинг и биопсию эндометрия. Существует целый ряд препаратов, стимулирующих овуляцию, которые действуют на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и оказывают свое действие через различные механизмы. После систематического обследования причин бесплодия и подтверждения того, что нарушения овуляции являются единственной причиной бесплодия, большинство бесплодных пар могут быть пролечены разумным и систематическим медикаментозным лечением с удовлетворительными клиническими результатами. Показатели беременности практически сопоставимы с показателями в обычной популяции, и чем раньше начато лечение, тем лучше результат. Многие бесплодные женщины на первичном уровне имеют лишь легкую дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, которая не только задерживается, но даже усугубляется при неправильном лечении. Поэтому определение причины и места поражения и правильный выбор подходящей лекарственной терапии является ключом к достижению успешной индукции овуляции. Применение препаратов, стимулирующих овуляцию, должно иметь четкие показания и обычно используется только у пациенток с гипоталамо-гипофизарно-яичниковой гипофункцией или инкоординацией, а также в циклах лечения искусственного зачатия. Препараты, стимулирующие овуляцию, не эффективны у женщин с нарушениями овуляции, вызванными системными заболеваниями или поражением самих яичников, такими как врожденная гипоплазия яичников, постменопауза или преждевременная недостаточность яичников. Перед началом лечения необходимо собрать подробный анамнез и провести тщательное физикальное обследование, особенно для уточнения функции важных органов и состояния маточных труб для предотвращения внематочной беременности и обеспечения безопасности лечения, а также для исключения факторов мужского бесплодия перед его проведением. Кломифена цитрат (КЦ) (a) Химическая структура и препарат Кломифен также известен как кломид, серофен и имеет химическое название 1-хлор-2-[п-(2,-диэтиламиноэтокси)фенил]-1,2-дифенилэтил цитрат. Впервые он был синтезирован в 1956 году, а клиническое применение началось в 1960 году. Его получают этерификацией 4-гидроксидифенилкетона с диэтиламинохлорэтаном гидрохлоридом для получения п-диэтиламинооксидифенилкетона, который подвергается добавлению, гидролизу, элиминированию и хлорированию для получения хлорстильбена [(911-45-5)], и, наконец, формируется в соль с лимонной кислотой для получения продукта. (ii) Механизм действия Кломифен имеет химический механизм, аналогичный механизму действия эстрогена. Он обладает сильным антиэстрогенным действием и слабой эстрогенной активностью. Он может конкурировать с эндогенным эстрогеном за рецепторы на уровне гипоталамуса и гипофиза, ослабляя отрицательную обратную связь эстрогена и увеличивая частоту импульсов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), что в свою очередь заставляет гипофиз выделять фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), причем ФСГ способствует развитию и созреванию фолликулов, а повышение уровня эстрадиола вызывает эффект положительной обратной связи, способствуя высвобождению большого количества ГнРГ из гипоталамуса и высвобождению (iii) Показания (iii) Показания Для применения КС существует два необходимых условия: во-первых, ановуляция или спорадическая овуляция у пациенток с определенным уровнем эндогенного эстрогена, например, с менструальными циклами, положительными прогестероновыми тестами или E2>100пг/мл; во-вторых, ось HPOA имеет надежную функцию положительной обратной связи. Основные показания: 1) PCOS. 2) Вторичная аменорея с низким или нормальным уровнем гонадотропинов, например, у пациентов с гипоталамической аменореей, аменореей после приема контрацептивов и т.д. 3) Аменорея и синдром переполнения, когда бромокриптин неэффективен, можно добавить КК. 4) Ановуляторные маточные кровотечения, особенно у пациентов с подростковыми ановуляторными маточными кровотечениями и лютеиновой недостаточностью. 5) Методы вспомогательного зачатия, суперовуляция в сочетании с другими препаратами. (iv) Противопоказания Противопоказан пациентам с заболеваниями печени, почек, кистами яичников и другими гинекологическими опухолями. (v) Побочные эффекты Побочные эффекты зависят от дозы. Наиболее распространенными являются гиперемия, вздутие живота, дискомфорт в груди, тошнота, рвота, нарушение зрения, головная боль, выпадение волос и т.д. Симптомы исчезают спонтанно после прекращения приема препарата и не требуют лечения. Кломифен не является тератогенным. (vi) ДОЗА 50-100 мг/сут в течение 5 дней с 3 по 5 день естественного или искусственно вызванного менструального цикла. Через 2-4 дня после прекращения приема препарата развитие фолликулов можно контролировать с помощью тест-полосок на ЛГ в моче или с помощью ультразвукового исследования. Когда наблюдается пик ЛГ или когда доминантный фолликул достигает 18-20 мм, добавьте ХГЧ 10000 МЕ внутримышечно, чтобы способствовать окончательному созреванию фолликула и овуляции, а также для поддержания лютеиновой функции. Когда овуляция индуцируется кломифеном, его антиэстрогенный эффект вызывает длительное ингибирование гипофизарных и гипоталамических эстрогенных рецепторов, что ослабляет эффект положительной обратной связи высокого уровня Е2, вырабатываемого фолликулами, на гипофиз, и может привести к недостаточно высокому пику эндогенного ЛГ или к раннему, но низкому пику ЛГ из-за развития нескольких фолликулов, что приводит к неудаче овуляции и лютеинизации гранулезных клеток до овуляции. Рассмотрите возможность использования ХГЧ, чтобы вызвать овуляцию. Пациенткам рекомендуется совершить половой акт в тот же день и на следующую ночь или провести ИУИ. Для пациентов, у которых не получается зачать ребенка только с помощью кломифена, рассмотрите возможность одновременного добавления небольшого количества эстрогена, например, 1-4 мг/день эстрадиола валерата (Тегретол) в течение 10 дней с пятого дня менструации, чтобы улучшить качество цервикальной слизи и увеличить толщину эндометрия для проникновения сперматозоидов и имплантации эмбриона. (vii) Эффект от лечения Уровень овуляции 60-80%, уровень беременности 11-56%. Кломифен цитрат (КЦ), антагонизируя ER в гипофизе гипоталамусе, снимает ингибирующее действие эстрогена на гипоталамус/гипофиз, увеличивает секрецию гипофизарных гонадотропинов и вызывает рост и развитие фолликулов, но также занимает ER в эндометрии и цервикальной ткани, оказывая антиэстрогенный эффект, что приводит к недостаточному отеку эндометриальной ткани, неполному метаморфозу и неполной имплантации. Это приводит к недостаточному отеку ткани эндометрия, неполной метаплазии, снижению заглатывания пузырьков во время окна имплантации и снижению секреции цервикальной слизи с липкой консистенцией, что не способствует проникновению сперматозоидов и влияет на наступление беременности. Однако благодаря своей низкой стоимости, простоте применения, безопасности и эффективности он по-прежнему является одним из наиболее часто используемых в клинической практике препаратов, стимулирующих овуляцию. Гонадотропин (Гн) (a) Виды и физико-химические свойства 1. Человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГ) Мочевой гонадотропин (Лопрессор). HMG — это гликопротеиновый гонадотропин, выделенный из мочи женщин в менопаузе, каждый из которых содержит 75 МЕ ФСГ и 75 МЕ ЛГ. Впервые он был использован в Израиле в 1959 году Луненфельдом и другими для индукции овуляции и получения полноценной беременности. 2. фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в моче содержит ЛГ, который вреден для индукции суперовуляции, поэтому в последние годы большинство фармацевтических компаний очищают ФСГ, чтобы обеспечить содержание ФСГ, при этом значительно снижая содержание ЛГ. ФСГ получают из мочи менопаузальных женщин методом иммунохроматографии и впервые был получен в 1983 году в виде продукта, содержащего только активность ФСГ, который практически не содержит активности ЛГ и обладает сходными с ФСГ физиологическими эффектами, стимулируя рост и развитие фолликулов, повышая уровень эстрогена и способствуя пролиферации эндометрия. ФСГ высокой степени очистки является как бы дополнительно очищенным продуктом. С помощью биотехнологии ФСГ был выделен из сырьевого материала ХМГ, и в 1993 году был получен высокоочищенный человеческий ФСГ с чистотой более 95%. Высокоочищенный ФСГ более безопасен в использовании, имеет меньше побочных эффектов, прост в применении и может самостоятельно вводиться пациентами путем подкожной инъекции. Существует три типа морфологии эндометрия: А, В и С. Тип А (те, у которых три четкие линии): гиперэхогенная боковая линия между эндометрием и миометрием и четко видимая гиперэхогенная центральная линия, образованная двумя поверхностными слоями эндометрия, расположенными в непосредственной близости; тип В: гиперэхогенная линия между эндометрием и миометрием и четко видимая гиперэхогенная линия, образованная двумя поверхностными слоями эндометрия. Тип В: эхогенность эндометрия ниже миометрия и отсутствие гиперэхогенной центральной линии; тип С: эхогенность эндометрия выше миометрия и отсутствие гиперэхогенной центральной линии. Тип А: наиболее высокие показатели переноса эмбрионов в толщу эндометрия. (a) Пик Е2 Изменение уровня циркулирующего Е2 является указателем на изменение фолликулярной функции в яичнике, поэтому он широко используется для мониторинга развития фолликулов во время продвижения овуляции. Значения Е2, превышающие 3000 пг/мл, должны насторожить пациентку в плане развития синдрома гиперстимуляции яичников. (b) Измерение ЛГ: пик ЛГ составляет 40-200 МЕ/л перед овуляцией, а овуляция происходит в течение 24-36 часов после пика ЛГ. 42,4% овуляций происходит в тот же день, что и пик ЛГ, а 54,6% — на следующий день, т.е. около 97% овуляций происходит в течение 24 часов после пика ЛГ, поэтому это надежный метод диагностики. Пик ЛГ в моче обычно наступает на 3-6 часов позже пика ЛГ в крови, а примерно у 1/3 превышает 6-12 часов. Уровень ЛГ в моче 20 МЕ/л предполагает начало пика ЛГ в моче, а пик ≥40 МЕ/л считается пиком. Овуляция происходит через 12-24 часа после пика ЛГ в моче. Этот метод является полуколичественным, простым, экономичным, неинвазивным и удобным для самоконтроля пациентов.