Респираторные заболевания — это ряд болезней, возникающих в дыхательной системе, включая легкие, такие как самоограничивающаяся простуда, и тяжелые, такие как опасная для жизни бактериальная пневмония или легочная эмболия. В США 100 миллионов человек ежегодно страдают от простуды и гриппа, а каждый седьмой житель Великобритании страдает от хронических заболеваний дыхательных путей, в основном хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы. В Канаде на респираторные заболевания приходится 10 процентов госпитализаций и 16 процентов смертей от респираторных заболеваний. В Китае респираторные заболевания являются третьей основной причиной смертности, при этом ежегодно умирает около 1 миллиона человек и теряется 5 миллионов трудовых ресурсов. По мере развития экономики и исследований в области респираторной медицины был достигнут значительный прогресс как в фундаментальных, так и в клинических исследованиях в области респираторной медицины. В этой статье будет дан обзор научных достижений китайских специалистов за последние несколько лет, включая новые разработки в области патогенеза, прогноза и лечения основных респираторных заболеваний, таких как ХОБЛ, астма, рак легких, тяжелый острый респираторный синдром (SARS), острое повреждение легких/острый респираторный дистресс-синдром (ALI/ARDS), инфекции легких, легочная эмболия и синдром обструктивного апноэ сна (OSAS). Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) По данным Всемирной организации здравоохранения, к 2020 году ХОБЛ станет первым экономическим бременем болезней в Китае и пятым в мире. Крупновыборочное исследование распространенности ХОБЛ на основе функции легких показало, что распространенность ХОБЛ значительно выше среди сельского населения, пожилых людей, курильщиков, людей с низким индексом массы тела, низким уровнем образования, плохо вентилируемых кухонь, профессионального воздействия пыли или биотоплива, детских заболеваний легких и семейной истории заболеваний легких. Загрязняющие вещества в помещении, особенно ежедневное использование биотоплива, могут быть еще одним важным фактором риска развития ХОБЛ в сельских районах южного Китая. В настоящее время выяснена частичная генетическая предрасположенность к ХОБЛ. TNF-α и ErbB3 также вовлечены в патогенез ХОБЛ, и оба они также опосредуют роль TACE в течении ХОБЛ. Рандомизированное двойное слепое параллельное плацебо-контролируемое исследование показало, что муколитический препарат карбоксиместерин является эффективным средством профилактики обострений у китайских пациентов с ХОБЛ. Кроме того, профилактический эффект карбоксиместерола не коррелировал с тяжестью ХОБЛ, курением или приемом ингаляционных кортикостероидов. Другое исследование показало, что небольшие дозы теофиллина пролонгированного высвобождения, хотя и не улучшают функцию легких, хорошо переносятся и улучшают симптомы у пациентов со стабильной ХОБЛ. Лечение сальметеролом/флутиказона пропионатом (сульфорафан, GlaxoSmithKline, Великобритания) последовательно улучшало функцию легких, качество жизни и симптомы у пациентов с ХОБЛ и хорошо переносилось в китайской популяции; улучшение функции легких было более выраженным у пациентов с историей предшествующего курения. Бронхиальная астма Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором участвуют многочисленные клетки и цитокины. Эозинофилы характерно присутствуют в просвете дыхательных путей пациентов с бронхиальной астмой и способствуют экспрессии молекул MHC класса II и костимулирующих молекул in vivo, которые в свою очередь активируют Т-лимфоциты. Эозинофилы в просвете мигрируют в направлении дренирующих паратрахеальных лимфатических узлов и накапливаются в богатой Т-клетками паракортикальной области, тем самым стимулируя пролиферацию антиген-специфических Т-лимфоцитов in vivo. Миграция и дифференцировка in situ стволовых клеток CD34+ способствуют воспалительной эозинофилии, а применение антител против хемокинового рецептора 3 в мышиной модели бронхиальной астмы подавляет миграцию и дифференцировку стволовых клеток CD34+. Крысы-астматики выражают высокий уровень интерлейкина (IL)-4 и Th2-подобных цитокинов после стимуляции антигеном. Эпителиальные клетки дыхательных путей инициируют воспалительный ответ через высвобождение системных медиаторов воспаления и регулируют аллергический ринит и астму через иммунопатологическую обратную связь. Клинические исследования у больных астмой показали, что молекулы B7-1/B7 2-CD28/CTLA-4 в разной степени экспрессируются на поверхности различных клеток и присутствуют в виде солюбилизированных молекул в сыворотке крови больных бронхиальной астмой, что важно для поддержания гомеостаза Th1/Th2. Супрессивная функция CD4+CD25+ Т-клеток снижена у пациентов с аллергией. CD4+CD25+ Т-клетки подавляют Th2-ответы путем снижения уровня цитокинов, необходимых для активации Th2. Лю и др. провели сравнительное исследование трех полиморфных локусов гена ADA: ADA1, ADA2 и ADA6 у 120 больных астмой ханьцев и 116 здоровых людей из контрольной группы и показали, что последовательность ДНК, связанная с предрасположенностью к астме, локализована между локусами ADA1 и ADA2. Это может стать новой стратегией для лечения бронхиальной астмы. Результаты, полученные на животных моделях, показывают, что ранняя вакцинация БЦЖ лучше регулирует выработку цитокинов Th1/Th2, тем самым уменьшая аллергическое воспаление дыхательных путей. Дальнейшие исследования роли целевых методов лечения аллергических заболеваний дыхательных путей могут помочь в создании эффективной комбинированной терапии астмы. Анкетное исследование 527 амбулаторных пациентов показало, что благодаря акценту на долгосрочном лечении астмы и продвижению стандартизированного лечения астмы в последние годы значительно улучшился общий уровень контроля астмы и повысилась степень осведомленности пациентов об этом заболевании. Тяжелый острый респираторный синдром ТОРС — это недавно возникшее респираторное инфекционное заболевание, которое может иметь широкое распространение, а его возбудителем является новый штамм коронавируса, который, вероятно, был занесен дикими животными. Обстановка в отделении и управление очень важны для предотвращения вспышки атипичной пневмонии в больнице. Эта вспышка SARS дала нам хорошее предупреждение и опыт для предотвращения повторения атак SRAS и HPAI. Патогенез SARS сложен, но наиболее правдоподобным объяснением является прямое повреждение клеток-мишеней вирусом SARS-CoV и непрямое повреждение вследствие вторичной дисфункции иммунной системы. Процесс иммунопатологии в головном мозге . Использование ELISA для обнаружения белка SARS-CoV N199 может быть использовано для клинической диагностики и скрининга инфекции SARS-CoV, а масс-спектрометрический алгоритм классификации дерева решений, использованный Лу и др. для первичной идентификации SARS, как ожидается, станет эффективным инструментом для ранней диагностики. Больные атипичной пневмонией могут быть защищены от повторного заражения SARS-CoV на срок до 2 лет. Исследования на животных показывают, что разработка коротких интерферирующих РНК имеет перспективное применение в качестве препаратов для терапии, направленной на коронавирус . Другое ретроспективное исследование показало, что применение гормональной терапии у больных SARS не снизило индивидуальную смертность и количество дней пребывания в больнице, но снизило общую и непосредственную смертность и сократило общую продолжительность пребывания в больнице. Плевральные заболевания Протеин водного канала-1 может быть вовлечен в транспорт плевральной жидкости в патологических условиях. Экспрессия аквапорина-1 на плевральных мезотелиальных клетках крыс повышается при туберкулезном плевральном выпоте (ТПВ) и, как полагают, связана с формированием ТПВ. Ожидается, что РНК-интерференция станет полезным инструментом для изучения механизма плеврального выпота in vivo. Лимфоцитарный плевральный выпот определяется как плевральный выпот, при котором количество лимфоцитов составляет более 50% от общего числа лейкоцитов, при этом основными причинами являются злокачественные опухоли и туберкулезный плеврит, на долю которых приходится более 90% от общего числа. Механизм привлечения CD4+CD25+ регуляторных Т-клеток в плевральное пространство связан с локальной продукцией IL-16 или хемокина CCL22 плевральными клетками. В клинической практике важно различать TPE и MPE. Многие исследования показали, что анализ на IFN-γ является высокочувствительным и специфичным для диагностики плевральных выпотов. Хотя аденозиндеаминаза ценна для диагностики туберкулезного плеврита, она менее точна, чем ИФН-γ в целом. Карциноэмбриональный антиген, наиболее широко используемый опухолевый маркер, является очень полезным диагностическим инструментом для подтверждения злокачественных плевральных выпотов, а также часто используется для дифференциации злокачественной плевральной мезотелиомы от метастатического рака легких. Имеющиеся данные не рекомендуют использовать только CA-125, CA 15-3, CA 19-9 и CYFRA 21-1 для диагностики злокачественного плеврального выпота, однако мета-анализ показал, что комбинация нескольких опухолевых маркеров более чувствительна. Обнаружение растворимых триггерных рецепторов на плевральном миелоиде-1 может помочь врачам отличить, является ли плевральный выпот бактериальным или другого происхождения. Легочные инфекции Патогенез пневмонии, вызванной P. aeruginosa, у пациентов с иммуносупрессией до конца не изучен. Xu и др. продемонстрировали, что экспрессия фактора роста кератиноцитов ниже в модели пневмонии у иммуносупрессивных крыс, чем у нормально иммунокомпетентных крыс. Инвазивный аспергиллез легких является распространенной формой некротизирующей пневмонии. Недавние исследования показали, что дендритные клетки могут фагоцитировать конидии Aspergillus. Дендритные клетки, трансфицированные геном IL-12, могут значительно усилить специфический для Aspergillus ответ IFN-γ, тем самым улучшая выживаемость пациентов с аспергиллезной пневмонией. Предполагается, что антиген-стимулированные дендритные клетки и генная терапия IL-12 могут быть использованы в качестве адъювантной терапии аспергиллеза. Zhan и др. описали клинические особенности инвазивного легочного аспергиллеза (ИЛС) у тяжелобольных пациентов с хроническими респираторными заболеваниями (ХРЗ) и оценили значение ранней диагностики и лечения. При быстром распространении инфильтративных поражений в легких наблюдается быстрое увеличение количества бронхиальных псевдомембран, лейкоцитов периферической крови и ухудшение визуализации. Пациенты, получившие противогрибковое лечение на ранней стадии до развития инфильтрата, выживают. Инвазивный легочный аспергиллез (ИЛА) не редкость у тяжелобольных пациентов с хроническими респираторными заболеваниями (ХРЗ), и прогноз при этом плохой. Ожидается, что ранняя диагностика и эмпирическое лечение, основанное на клинических особенностях, улучшат прогноз пациентов. Недавно He и др. разработали структуру вируса AIV птиц от N-конца PB1 до C-конца PA на атомном уровне. Рандомизированное контролируемое исследование на 120 китайских добровольцах показало, что иммунный ответ, вызванный небольшой дозой инактивированной вакцины AIV плюс гидратированный адъювант гидроксида алюминия, был практически эквивалентен ответу, вызванному адъювантными или неадъювантными расщепленными вирусными вакцинами. Клинические исследования показывают, что пассивная иммунотерапия является жизнеспособным вариантом лечения инфекции AIV. Также был достигнут значительный прогресс в исследованиях, связанных с гиперсекрецией слизи. Гиперсекреция слизи является характерной чертой хронических воспалительных заболеваний, таких как бронхиальная астма, хронический бронхит, бронхоэктазы и муковисцидоз. Gob-5 и AQP5 — важные гены, регулирующие гиперсекрецию слизи при астме. При хроническом воспалении дыхательных путей эпителиальные клетки дыхательных путей играют важную регулирующую роль в общей системе воспаления; IL-13, IL-4 и IL-9 являются важными цитокинами, которые вызывают гиперсекрецию слизи при воспалении дыхательных путей, а TNF-α также может вызывать гиперсекрецию слизи через PKC-сигнализацию. Кроме того, рецептор эпителиального фактора роста (EGFR) также может вызывать гиперсекрецию слизи и пролиферацию эпителиальных клеток. Богатый аланином, миристоилированный субстрат киназы С (MARCKS) был идентифицирован как центральная регуляторная молекула. В заключение следует отметить, что механизмы, регулирующие секрецию слизи и экспрессию муцина, постепенно проясняются. Рак легких Вопрос о том, являются ли режимы химиотерапии на основе цисплатина и карбоплатина эквивалентными при лечении прогрессирующего немелкоклеточного рака легких, в основном решен: мета-анализ не выявил значительного преимущества в выживаемости ни в группах режимов цисплатина, ни карбоплатина. Недавний мета-анализ показал, что цитология плевральных смывов может внести значительный вклад в выживаемость и прогноз пациентов с раком легкого. Chen и др. изучили 97 пациентов с немелкоклеточным раком легкого и обнаружили, что тканевой фактор (TF) способствует ангиогенезу, а рецептор активатора фибриногена урокиназного типа (uPAR) способствует метастазированию в лимфатические узлы и кровоток. Совместная экспрессия TF и uPAR может играть важную роль в метастазировании и прогнозе NSCLC. Диагностика некоторых редких опухолей, таких как первичная легочная синовиальная саркома, основывается на микроскопической идентификации эпителиоидных или веретенообразных клеток или иммуногистохимическом подтверждении положительного окрашивания на цитокератин, волновые белки и антигены эпителиальной мембраны. Острое повреждение легких/острый респираторный дистресс-синдром Недавно были проведены исследования лечения ОРДС, и было обнаружено, что куркумин защищает организм от острого повреждения легких, связанного с трансплантацией легких, путем ингибирования NF-κB-опосредованной экспрессии воспалительных генов. Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга и ангиопоэтин-1 (Ang-1) оказывают синергетический эффект при лечении острого повреждения легких, вызванного липополисахаридом, и ожидается, что мезенхимальные стволовые клетки костного мозга, модифицированные геном Ang-1, станут новой стратегией лечения острого повреждения легких. Sun и др. предположили, что куркумин (CUR) ослабляет острое повреждение легких путем ослабления окислительного стресса и ингибирования NF-κB-опосредованной экспрессии воспалительных цитокинов. Таким образом, куркумин может стать новым подходом к лечению ишемически-реперфузионного повреждения легких. Jin и др. показали, что повышенный уровень IL-6 в сыворотке крови у пациентов с ОРДС коррелирует с тяжестью повреждения легких и может быть объединен с показателями APACHEII для определения прогноза заболевания. Непрерывная заместительная почечная терапия (CRRT) может снизить уровень IL-6 в сыворотке крови, сократить продолжительность механической вентиляции и пребывания в отделении интенсивной терапии, а также уменьшить частоту развития вентилятор-ассоциированной пневмонии (VAP). CRRT может стать наиболее важным методом лечения ОРДС. Легочная эмболия Функция эндотелиальных клеток лизировать фибрин играет важную роль в патофизиологии заболеваний легочных сосудов. Связывание активатора фибриногена урокиназного типа с его рецептором может быть ключевым путем для экспрессии активатора фибриногена урокиназного типа. Обнаружение одного белка или комбинации нескольких белков плюс доступные маркеры, такие как D-димер, значительно повысили точность диагностики острой тромбоэмболии легочной артерии. Тромбоэндартерэктомия является эффективным методом лечения хронической легочной тромбоэмболии. Недостаточность правого сердца, соотношение внутреннего и внешнего диаметра правого и левого желудочков и сердечный тропонин I являются независимыми факторами в определении прогноза заболевания. Раннее выявление недостаточности правого сердца помогает выделить пациентов с высоким риском. Исследование Pang (64) и Yin et al. показало, что у пациентов с острой легочной тромбоэмболией (ОЛТЭ) имеется повреждение эндотелия легочных сосудов и значительный дисбаланс в коагуляционной и фибринолитической системах. Сочетание плазменного D-димера, антитромбина III, протеина S, протеина С, тромбомодулина, активатора фибриногена тканевого типа и ингибитора активатора фибриногена-1 лучше определяло дисбаланс в коагуляционной и фибринолитической системах. Антикоагуляция и тромболитическая терапия помогают сбалансировать коагуляционную и фибринолитическую системы у пациентов с ПТЭ и защитить функцию эндотелиальных клеток легочных сосудов. Синдром обструктивного апноэ сна Мета-анализ показал, что постоянная вентиляция с положительным давлением в дыхательных путях не улучшает общее качество жизни пациентов с СОАС, но улучшает их физический и психический статус. Дизайн исследования и вопросники по качеству жизни важны для получения информации о пациенте и ее эффективной оценки. Однако общие показатели качества жизни могут не оценить важные изменения в качестве жизни пациентов с СОАС. В исследовании полиморфизмов генов транспортеров 5-гидрокситриптамина у китайских пациентов с СОАС Yue и др. обнаружили, что гены транспортеров 5-гидрокситриптамина (связанного с циркадными и дыхательными ритмами) связаны с предрасположенностью к СОАС, особенно у пациентов мужского пола. У пациентов с СОАС в сочетании с гипертонией повторяющиеся моторные микроарусалы и гипоксия, возникающая в конце апноэ, являются важными факторами, влияющими на их циркадный уровень артериального давления, и могут привести к повышению артериального давления ночью и днем у пациентов с СОАС. Пациенты с СОАС склонны к застойной сердечной недостаточности, что позволяет предположить, что СОАС оказывает пагубное влияние на сократительную способность миокарда. Существует сильная корреляция между индексом работы правого и левого миокарда и индексом гиповентиляции при апноэ. Таким образом, СОАС часто сопровождается нарушением функции правого и левого миокарда. Заключение За последние 5 лет были достигнуты значительные успехи в исследованиях в области респираторной медицины. Поскольку молекулярные механизмы респираторных заболеваний продолжают изучаться, эффективные профилактические и терапевтические меры позволили значительно снизить заболеваемость и смертность от респираторных заболеваний. Большая часть исследований сегодня связана с молекулярной иммунологией, целевой терапией и генной терапией. Несмотря на то, что они находятся на ранних стадиях открытия, результаты клинических испытаний обнадеживают. По мере дальнейшего углубления понимания патогенеза респираторных заболеваний, факторов развития болезни и терапевтических мишеней мы сможем лучше оценивать риск и прогноз заболевания, а также открывать новые терапевтические стратегии. Следует также признать, что в области исследований респираторной медицины нам не хватает передовых научных результатов и доказательных медицинских исследований по диагностике и лечению. Кроме того, из-за сложности получения гистологических образцов легких человека, большинство вышеупомянутых достижений в области респираторной медицины были получены в результате исследований на животных. Мы должны знать о различиях между людьми и животными и уметь использовать передовые экспериментальные методы, такие как трансгенные или нокаутные мыши, для проведения исследований. В то же время нам необходимо организовывать больше многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, параллельных, плацебо-контролируемых клинических исследований. В заключение следует отметить, что конечной целью исследований респираторных заболеваний является уменьшение физического и психологического ущерба, вызванного болезнью, и защита дыхательных путей и легких от болезней. Для этого необходимо больше клинических и фундаментальных исследований. Исследователям респираторной медицины предстоит пройти долгий путь.