Рак желудка является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований, прогноз которого неблагоприятный. Полная хирургическая резекция по-прежнему является самым важным средством лечения рака желудка. Однако частота рецидивов рака желудка после операции достигает 50%-70%, а 5-летняя выживаемость составляет всего 20%-50%, поэтому люди ищут другие способы лечения рака желудка, кроме хирургического, чтобы улучшить прогноз для пациентов с раком желудка. С 1960-х годов химиотерапия применяется при раке желудка, и с тех пор было разработано множество различных химиотерапевтических препаратов и схем, но послеоперационная адъювантная химиотерапия при раке желудка все еще остается неудовлетворительной. Появление новых препаратов и новых стратегий лечения привело к появлению новых возможностей для применения химиотерапии при раке желудка.
1. эволюция химиотерапии рака желудка
1.1 Ранний прогресс химиотерапии при раке желудка
Химиотерапия рака желудка началась в 1960-х годах, причем наиболее тщательно изучался 5-Fu, но результаты применения одного агента были неудовлетворительными, общая частота ответов составляла до 21%. В 1970-х годах начала появляться комбинированная химиотерапия, причем более широко использовались схемы FAM (фторурацил, адриамицин, митомицин С). Однако рандомизированные контролируемые исследования не показали существенной разницы в частоте ответов или выживаемости между FAM, FA (5-Fu, адриамицин) и одноагентным 5-Fu при раке желудка, и FAMTX некоторое время использовался в качестве стандартной схемы химиотерапии в Европе и США.
В 1980-х годах тетрагидрофолат кальция усилил цитотоксическое действие 5-ФУ и привел к частоте ответов 33-44%, и постепенно начались исследования режимов химиотерапии, основанных на концепции биохимической модуляции. Применение цисплатина и онихомицина привело к внедрению многих комбинированных режимов химиотерапии, таких как FUP (флуороурацил, цисплатин) и ELF (гликозиды педиалита, фолиновая кислота кальция, флуороурацил).
В 1990-х годах появились схемы химиотерапии на основе PELF (цисплатин, эпиамфетамин, кальций фолиевая кислота, флуороурацил внутривенная инфузия) и ECF (эпиамфетамин, цисплатин, флуороурацил внутривенная непрерывная капельница). По сравнению с FAMTX, PELF значительно увеличивает частоту ответов, но не имеет значительного продления общей выживаемости. Частота ответов и медиана выживаемости при ECF при раке желудка увеличились на 46% и 8,7 месяцев соответственно. Высокодозная непрерывная внутривенная капельная терапия 5-Fu при раке желудка приводила к частоте ответов до 18%, а добавление цисплатина — к 44%, в то время как комбинация с эпиамицином не увеличивала частоту ответов, а желудочно-кишечная и гематологическая токсичность значительно возрастала.
С точки зрения результатов текущих клинических испытаний III фазы, химиотерапия более эффективна по сравнению с лучшим поддерживающим лечением; комбинированная химиотерапия более эффективна по сравнению с химиотерапией одним агентом; и ECF в комбинации в настоящее время является одной из наиболее эффективных схем химиотерапии при раке желудка.
1.2 Прогресс новых химиотерапевтических препаратов для лечения рака желудка
В последние годы в клинику были введены некоторые новые препараты, такие как паклитаксел, доксорубицин, флуороурацил в пероральной форме, оксалиплатин и так далее. Новое поколение химиотерапевтических препаратов, отдельно или в комбинации, показало лучшую противоопухолевую активность при лечении рака желудка.
Паклитаксел (таксаны): главным образом связываясь с белками микротрубочек во время деления раковых клеток, они стабилизируют и полимеризуют микротрубочки, блокируют митоз и подавляют рост опухоли. К ним относятся паклитаксел и доцетаксел. Общая частота ответов при монотерапии колеблется от 17% до 29%.
Новый пероральный фторурацил: преимущество пероральной химиотерапии в том, что она устраняет неудобства, связанные с внутривенными капельницами или введением препарата в глубокие вены и переноской инфузионного насоса.
Оксалиплатин: Оксалиплатин — это стабильное, водорастворимое комплексное соединение платины третьего поколения, которое предотвращает репликацию и транскрипцию ДНК, образуя внутрицепочечный комплекс. Применение оксалиплатина, фолиновой кислоты кальция 5-Fu привело к общему ответу на лечение в 38%.
2. разработка стратегий химиотерапии рака желудка
Когда рак желудка невозможно резецировать, паллиативная химиотерапия может улучшить качество выживания на благо пациента. Если полная резекция ракового поражения желудка возможна, есть основания для применения химиотерапевтических препаратов. Основными клиническими стратегиями являются адъювантная химиотерапия, неоадъювантная химиотерапия и адъювантная лучевая терапия.
2.1 Адъювантная химиотерапия. Микроскопические субклинические метастазы являются основной причиной рецидива рака желудка после операции. Теоретически, адъювантная химиотерапия может удалить остаточные опухолевые клетки и сыграть роль в предотвращении рецидива и метастазирования опухоли. Хотя адъювантная химиотерапия после операции по поводу рака желудка широко используется, она все еще вызывает споры. Основной недостаток адъювантной химиотерапии заключается в том, что если резекция полная, применение адъювантной химиотерапии не приносит пользы, но увеличивает боль и финансовое бремя пациента. Поэтому нет веских причин для использования адъювантной химиотерапии в качестве рутинного лечения рака желудка. Ожидается, что эффективность адъювантной химиотерапии будет подтверждена более крупными рандомизированными клиническими исследованиями III фазы.
2.2 Неоадъювантная химиотерапия. Неоадъювантная химиотерапия может убить или подавить распространение опухолевых клеток на самой ранней стадии и уменьшить стадию опухоли, тем самым увеличивая шансы на полную резекцию и повышая прогноз выживаемости пациентов.
2.3 Адъювантная радиотерапия. Для пациентов с послеоперационным раком желудка с высокими факторами риска рецидива или неполной резекции послеоперационная адъювантная радиотерапия может уничтожить известные опухолевые поражения, улучшить показатели местного контроля и продлить выживаемость. Некоторые препараты, такие как флуороурацил и цисплатин, которые сами по себе являются радиосенсибилизаторами, могут усиливать местный эффект радиотерапии.
2.4 Поскольку эффективность послеоперационной лучевой терапии или химиотерапии неясна, изучается эффективность адъювантной лучевой терапии при лечении рака желудка. Адъювантная лучевая терапия в настоящее время рекомендуется для пациентов, которые не смогли выполнить радикальную операцию D2, и для тех, чьи поражения не были полностью резецированы. Для пациентов с раком желудка II или III стадии, перенесших радикальную операцию на лимфатических узлах Dl или D2, адъювантная лучевая терапия не должна использоваться, если резекция полная (R0).
Комбинированное применение неоадъювантной химиотерапии, адъювантной радиотерапии, неоадъювантной химиотерапии и предоперационной радиотерапии стало новой стратегией в лечении рака желудка и достигло определенной эффективности. Стратегия «трех шагов»: предоперационная химиотерапия, затем лучевая терапия и, наконец, операция — благоприятна для пациентов с раком желудка.
3. Outlook
Благодаря углубленным исследованиям рака желудка и разработке химиотерапевтических препаратов, новые стратегии химиотерапии и новые химиотерапевтические препараты показали свои лучшие терапевтические перспективы и подтверждены в клинических испытаниях III и IV фазы. Биологически направленные препараты также стали актуальной темой в лечении солидных опухолей и показали низкую токсичность и высокую эффективность при лечении рака молочной железы и толстой кишки. Эксперименты на животных продемонстрировали ингибирующее действие биологически направленных препаратов на клетки рака желудка, но клинические исследования все еще редки. Анти-HER2 моноклональные антитела (CH401), ингибиторы эпидермального фактора роста (цетуксимаб) и ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (бевацизумаб) потенциально будут использоваться в лечении рака желудка. Другой важной целью будущих клинических исследований является получение маркеров, которые могут определить прогноз. Это позволит разработать схемы адъювантной и неоадъювантной химиотерапии с учетом индивидуальных особенностей. Биохимические методы изучения молекулярных механизмов действия противоопухолевых препаратов могут определить чувствительность лечения. Можно предположить, что с улучшением понимания биологии опухоли химиотерапия рака желудка станет более эффективной.