Таргетные токсины, также известные как иммунотоксины или цитотоксины, представляют собой клеточные молекулы, которые связываются со специфическими антигенами или рецепторами на поверхности опухолевых клеток или эндотелиальных клеток сосудов опухоли, такими как рецептор эпидермального фактора роста, рецептор трансферрина, рецептор интерлейкина-13 или интерлейкина-4, и компоненты токсина которых убивают опухолевые клетки. Антитела для лечения злокачественных опухолей постепенно эволюционировали от мышиных и химерных антител к гуманизированным антителам. Злокачественные опухоли головного мозга, такие как Glioblastoma Multiforme (GBM), являются высоко смертельными опухолями, и средняя продолжительность выживания после диагностики GBM в настоящее время составляет всего около 14 месяцев, даже при сочетании хирургии, радиотерапии и химиотерапии. Было показано, что целевые токсины чрезвычайно цитотоксичны для клеточных линий GBM; было показано, что у животных с опухолями, получавших лечение целевыми токсинами, продлевается жизнь или регрессирует опухоль. В клинических испытаниях на сегодняшний день не было отмечено значительной нейротоксичности при использовании целевых токсинов, а соответствующие тесты показали хороший терапевтический эффект. Наиболее часто используемыми в исследованиях токсинами являются дифтерийный токсин, экзотоксин Pseudomonas и рицин. Все они имеют бактериальное или растительное происхождение, и после столетий естественного отбора небольшое количество токсина может оказать сильное токсическое воздействие. Дифтерийный токсин (DT) и экзотоксин A (PE) Pseudomonas aeruginosa, хотя и отличаются по структуре и происхождению, могут ингибировать синтез белка путем связывания со специфическими антигенами или рецепторами на поверхности клетки, либо путем эндоцитоза, либо путем транслокации в клетку через тельца включения. Токсин также является основным источником синтеза белка. Одна молекула токсина может убить одну опухолевую клетку, в то время как для достижения этой цели при современной химиотерапии требуется 105 молекул. 2. Экспериментальные исследования токсинов в лечении опухолей мозга Противораковая способность иммунотоксинов была признана в серии исследований гематологических раков еще в 1970 году, но только в 1987 году появились сообщения об исследованиях иммунотоксинов в лечении опухолей мозга. Первое поколение иммунотоксинов представляло собой иммунотоксины, приготовленные из моноклональных антител против антигенной молекулы на поверхности опухолевых клеток. Недостатки плохой стабильности, иммуногенности и плохого проникновения привели к тому, что терапевтическое действие токсина in vivo оказалось гораздо менее эффективным, чем в экспериментах in vitro. Токсин второго поколения — это химерный токсин, который использует рекомбинантную технологию генной инженерии для клонирования и рекомбинации генов, кодирующих токсин, с генами лигандов специфических молекул на поверхности опухолевых клеток, а затем эффективно экспрессирует их в бактериях. 3. Проблемы и перспективы направленной токсинотерапии опухолей головного мозга Иммунотоксины показали положительные клинические результаты в лечении гематологических злокачественных опухолей, в то время как лечение солидных опухолей, включая ГБМ, остается неудовлетворительным [2,25]. Принято считать, что клетки солидных опухолей, таких как GBM, менее доступны для токсинов, чем опухолевые клетки в крови и костном мозге — это одна из возможных причин терапевтических различий. В настоящее время ниже перечислены основные вопросы, которые необходимо учитывать при выборе токсинов для лечения опухолей головного мозга. Во-первых, специфичность токсина является необходимым условием для целенаправленной терапии, которая зависит от специфичности используемого вектора, например, антитела или клеточной молекулы. В будущем, помимо продолжения исследований опухолеспецифических маркеров, по-прежнему важно исследовать целевые пути терапии опухолей токсинами, используя все преимущества того факта, что некоторые молекулы на поверхности опухолевых клеток количественно сильно отличаются от нормальных клеток. Во-вторых, токсины являются экзогенными антигенами с иммуногенными свойствами. Пациенты с гематологическими раковыми заболеваниями могут получить несколько курсов лечения токсинами без выработки антител из-за их ослабленной иммунной системы, в то время как пациенты с солидными опухолями могут вырабатывать антитела против самого токсина, поскольку их иммунная система в основном нормальная, что влияет на эффективность лечения [2,25]. Однако вопрос о том, как сохранить или усилить вирулентность токсина при одновременном снижении его иммуногенности, является важной областью для будущих исследований. Опять же, как токсины попадают в ткани твердой опухоли? Способ доставки токсина, такой как внутриартериальная, интрацеребровентрикулярная доставка или более часто используемый в настоящее время способ CED, останется одним из направлений будущих исследований. Подводя итог, можно сказать, что, хотя целевая токсинотерапия опухолей головного мозга все еще имеет некоторые проблемы, она показала потенциальное клиническое применение. По мере дальнейшего изучения технологий белковой и генной инженерии и методов внутричерепной доставки лекарств, целевые токсины могут стать эффективным средством лечения внутричерепных злокачественных опухолей в дополнение к хирургии, радиотерапии и химиотерапии.