Врожденная адренокортикальная гиперплазия (ВГА) — это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, вызванных дефектами ферментов в пути синтеза адренокортикальных гормонов, распространенность которых составляет от 1 на 16 000 до 1 на 20 000 новорожденных. Наиболее распространенные ферментные дефициты включают дефицит 21-гидроксилазы, 11β-гидроксилазы, 3β-стероиддегидрогеназы и 17α-гидроксилазы. Основным методом лечения является пожизненное применение кортикостероидов. Врожденная адренокортикальная гиперплазия — это группа заболеваний, вызванных дефицитом ферментов в пути синтеза гормонов адренокортикоидов. Это аутосомно-рецессивное заболевание с распространенностью 1 на 20 000 новорожденных. Более 90% детей с САГ страдают от дефицита этого фермента. Стероид 21 гидроксилаза кодируется GYP21A2, также известным как GYP21 или P450c21, ферментом цитохрома P450, расположенным в эндоплазматическом ретикулуме коры надпочечников. Он катализирует превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол (предшественник кортизола) и прогестерона в дезоксикортикостерон (предшественник альдостерона).21 Снижение или отсутствие активности гидроксилазы препятствует синтезу кортизола. Кора надпочечников стимулируется адреналином и производит избыточное количество предшественников кортизола. Некоторые предшественники могут преобразовываться в андрогены, что часто приводит к ускорению постнатального роста, а у новорожденных женского пола с тяжелой формой заболевания могут наблюдаться признаки маскулинизации наружных половых органов. Осложненный дефицит альдостерона может вызвать потерю соли, характеризующуюся остановкой развития, уменьшением объема крови и шоком. Дефицит 21-гидроксилазы — один из трех типов CAH, который может вызвать маскулинизацию женского пола, в то время как другие типы дефицита фермента могут вызвать мужской псевдогермафродитизм. Идентификация различных типов зависит от измерения уровня гормонов и анализа генотипа. Клинические проявления и типирование дефицита 21-гидроксилазы можно разделить на три типа: вымывание соли, чистая маскулинизация и атипичный, в зависимости от степени дефицита 21-гидроксилазы. Наиболее серьезным и классическим типом является фенотип «солевого истощения», который вызван полным дефицитом 21-гидроксилазы с нарушением биосинтеза кортизола и альдостерона. При несвоевременном лечении может наступить смерть из-за циркуляторного коллапса. Простая вирилизация вызвана неполным дефицитом 21-гидроксилазы, но синтез альдостерона в норме. Самки проявляют псевдогермафродитизм и демонстрируют различную степень мужественности при рождении. У мальчиков псевдопрекосное половое созревание может быть бессимптомным при рождении, а признаки прекосного полового созревания появляются после первых 6 месяцев жизни. И мальчики, и девочки демонстрируют быстрый физический рост, с костным возрастом, превышающим возраст, и коротким ростом во взрослом возрасте, и могут иметь пигментацию кожи и слизистых оболочек без симптомов потери соли. 3. Мягкий или неклассический тип, также известный как поздний, является вариантом, вызванным легким дефицитом фермента 21-гидроксилазы, и часто протекает бессимптомно или проявляет соответствующие симптомы постнатальной андрогенной перегрузки. Клиническая картина различна, и возраст начала заболевания варьируется. Мужественность не проявляется до детского или подросткового возраста. У мальчиков наблюдается раннее появление волос на лобке, преждевременное половое созревание, ускоренный рост и ранний костный возраст; у девочек — задержка менархе, первичная аменорея, гирсутизм и бесплодие. Диагноз САГ у новорожденных и детей должен основываться на наличии пороков развития наружных половых органов при рождении, увеличенного клитора, большого полового члена, роста, значительно превышающего рост детей того же возраста в раннем детстве, но ниже нормы в зрелом возрасте, отсутствии развития вторичных половых признаков у девочек-подростков, аменореи, густого голоса, гортанных узлов, обильного оволосения тела, распределения волос на лобке у мужчин, относительно хорошо развитых мышц и пигментации кожи и наружных половых органов. Дальнейшее обследование выявляет заметно ранний костный возраст, кариотип 46XX, повышенное содержание 17-кетонов в моче и нормальное содержание 17-гидроксилолов в моче, отсутствие гипертонии, что исключает маскулинизацию у женщин и преждевременное половое созревание у мужчин из-за дефицита 11-гидроксилазы. Любой младенец с потерей соли, отсутствием увеличения массы тела или трудностями в определении пола вульвы должен быть заподозрен в наличии этого заболевания и должны быть проведены необходимые исследования для постановки раннего диагноза и рационального лечения, чтобы избежать кризиса потери соли. В неонатальном периоде потерю соли также следует дифференцировать от пилорического стеноза и атрезии пищевода. У детей клинические и лабораторные исследования должны использоваться для выявления преждевременного полового созревания, гермафродитизма, синдрома поликистозных яичников (P-COS), опухолей коры надпочечников и гонадальных опухолей. Клиническая оценка срочных и недоношенных новорожденных Любой новорожденный с аномалиями наружных половых органов при рождении, подозрением на САГ или аномальным уровнем 17-гидроксипрогестерона при скрининге новорожденных должен быть обследован клинически. Оценка включает подробный анамнез, физикальное обследование, ультразвуковое исследование гонад и надпочечников, кариотипирование и анализ уровня 17-гидроксипрогестерона в сыворотке или плазме крови. Последовательные тесты на 17-гидроксипрогестерон необходимы у недоношенных детей, чтобы избежать ложноположительных результатов у детей с САГ. Прогестерон в моче более специфичен, чем 17-гидроксипрогестерон в сыворотке крови, для подтверждения САГ у недоношенных детей, но этот тест еще не получил широкого распространения в клинической практике. Целью неонатального скрининга на CAH является предотвращение неонатального адреналового кризиса, шока и его последствий, снижение смертности, предотвращение маскулинизации женщин и смягчение последствий чрезмерного действия андрогенов (включая возможное развитие болезни). Неонатальный скрининг на CAH проводится в основном для классической 21-гидроксилазы. В последние годы скрининг новорожденных на CAH стал более распространенным за рубежом, а адреналовые кризы у детей с CAH стали встречаться реже. Уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови значительно повышен у пациентов с классическим дефицитом 21-гидроксилазы. Уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови часто превышает 10 000 нг/л (300 нмоль/л) у случайно обследованных радиоиммуноанализом детей и ниже 100 нг/л (3 нмоль/л) у нормальных новорожденных. Этот метод был использован для определения уровня 17-гидроксипрогестерона в пятнах крови на фильтровальной бумаге для скрининга новорожденных. Скрининг новорожденных лучше всего проводить через 2-4 дня после рождения. Референсное значение 17-гидроксипрогестерона при скрининге зависит от гестационного возраста или массы тела, но разумнее делить его на гестационный возраст. Ранняя диагностика может значительно снизить частоту развития надпочечникового криза и смертность, особенно у детей мужского пола без явных признаков при рождении. 3. Диагностика солевыводящего ХАГ Анализ на электролиты у детей с солевыводящим ХАГ может не иметь существенных отклонений в первые сутки или недели жизни. Диагноз может быть дифференцирован от чистой маскулинизации путем последовательного измерения уровня электролитов в сыворотке или плазме и/или моче, активности ренина плазмы (PRA) или уровня прямого ренина и молекулярно-биологического анализа CYP21. Гормональным золотым стандартом для дифференциации дефицита 21-гидроксилазы от других дефицитов стероидной синтазы является тест стимуляции альфа1-24 адренокортикотропного гормона (АКТГ). Тест проводится путем внутривенного введения 0,125 или 0,25 мг α1-24 АКТГ, при этом измеряется исходное значение и массовая концентрация 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови через 60 минут. Не существует возрастных различий в критериях концентрации 17-гидроксипрогестерона, используемых для диагностики дефицита 21-гидроксилазы. Самые высокие массовые концентрации 17-гидроксипрогестерона обнаружены у детей с АКТГ-стимулированной потерей соли — до 100 000 нг/л (300 нмоль/л), 10 000-30 000 нг/л (300-1000 нмоль/л) у детей с простой маскулинизацией и 1 500-10 000 нг/л (50-300 нмоль/л) у атипичных детей. Тест проводится до 8 часов утра, поскольку показатели 17-гидроксипрогестерона в сыворотке или слюне могут быть нормальными при случайном тестировании у пациентов с атипичным дефицитом 21-гидроксилазы. Пренатальная диагностика и лечение Семьи с пациентами с распространенным ХАГ должны пройти генетическое консультирование и пренатальную диагностику для раннего уточнения состояния плода. Основными методами пренатальной диагностики, используемыми в настоящее время, являются анализ ДНК клеток плацентарных ворсин или амниотической жидкости, половая диагностика, измерение содержания прогестерона, 17-гидроксипрогестерона и андростендиона в амниотической жидкости. В настоящее время изучается пренатальная диагностика с использованием фетальных клеток из материнской крови на ранних сроках беременности для определения пола и состояния заболевания плода. Пренатальная диагностика позволяет определить наличие или отсутствие заболеваний плода. В случае ребенка женского пола дексаметазон (DEX), назначаемый матери перорально на ранних стадиях беременности, эффективен для предотвращения развития пороков развития половых органов. Критериями отбора для пренатального лечения являются: 1. брат или сестра или родственник первой степени родства с анализом ДНК, подтверждающим наличие мутации, вызывающей классический САГ; 2. отец с САГ; 3. доступ к быстрому, высококачественному генетическому анализу; 4. лечение начато менее чем за 9 недель до последней менструации; 5. нежелание прибегать к терапевтическому аборту; 6. хорошая комплаентность матери. Доза DEX составляет 20 мкг/(кг.д) в 3 приема перорально, начиная не позднее 9 недель гестации. Артериальное давление, масса тела, глюкозурия, гликозилированный гемоглобин, уровень кортизона в плазме, дегидроэпиандростерона сульфата и андростенедиона следует измерять каждые 2 месяца в начале лечения, а уровень эстриола в плазме или моче — через 15-20 недель беременности. 80% пациенток получают эффективное лечение. Хотя многочисленные исследования не выявили токсических эффектов DEX при пренатальном лечении дефицита 21-гидроксилазы, долгосрочные последствия пренатального перорального лечения DEX до сих пор остаются неясными. Глюкокортикоиды (ГК) ГК подавляют секрецию избыточного адренокортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) и гормонов надпочечников из гипоталамуса и гипофиза, а также подавляют выработку избыточного количества половых гормонов надпочечниками. Классическая стандартная схема лечения дефицита 21-гидроксилазы состоит в пожизненном применении ГК, при этом препаратом выбора является гидрокортизон (ГК). В начале лечения следует давать высокие дозы ГК для подавления выраженного повышения уровня гормонов надпочечников, обычно ГК 50 мг/(м2.д) [25 мг/(м2.д) в младенчестве]. Поддерживающая фаза лечения составляет 10-20мг/(м2.д), все разделено на 3 дозы. Дозы ГК до 100мг/(м2.д) используются при наличии адреналового криза или других угрожающих жизни состояний. Глюкокортикоиды длительного действия могут быть использованы у пациентов, у которых прекратился или почти прекратился рост. Преднидолин (PR) 2-4 мг/(м2.д) в двух разделенных дозах и DEX 0,250-0,375 мг/(м2.д) 1 раз/сут. Клинические исследования показали, что ГК меньше влияет на рост, чем преднизолон, и что дети, которым своевременно поставлен диагноз и назначено правильное лечение ГК, в конечном итоге приближаются к нормальному росту. Кушингоподобные признаки. Доза ГК должна поддерживаться на минимально возможном уровне, чтобы адекватно подавлять андрогены, контролировать симптомы маскулинизации и поддерживать нормальный рост. Дозу следует своевременно корректировать для лечения в детском возрасте в соответствии с уровнем гормонов, обычно 17-гидроксипрогестерона при частично подавленном уровне 100-1000 нг/л (3-30 нмоль/л). . Избыток ГК может привести к нормальным уровням 17-гидроксипрогестерона, но может привести к развитию медикаментозно индуцированного синдрома Кушинга. Уровни андростенедиона и тестостерона должны поддерживаться на уровнях, соответствующих возрасту и полу. Другие показатели эффективности включают оценку костного возраста и мониторинг кривых роста. Асимптоматические младенцы или дети с атипичным дефицитом 21-гидроксилазы часто не требуют лечения. Младенцы с атипичным САГ, выявленные в ходе неонатального скрининга, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков андрогенной перегрузки и получать своевременное лечение. 2. Минералокортикоиды (МК) МК могут действовать совместно с ГК для дальнейшего снижения секреции АКТГ у ребенка. В дополнение к лечению ГК, детям с потерей соли следует назначать лечение МК, обычно флудрокортизон 0,1-0,2 мг/сут. Также следует давать добавки натрия для коррекции водных и электролитных нарушений. 3. Гормон роста (ГР) и аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГа). Заместительная терапия ГК ГнРГа использовалась в качестве основного лечения САГ, но его ингибирующий рост эффект в сочетании с длительным гиперандрогенизмом ограничивает рост в высоту у детей с САГ. Хотя в начале заболевания дети часто выше нормального роста, большинство из них в конечном итоге становятся коротышками из-за преждевременного полового созревания и ускоренного заживления эпифиза. Недавние исследования показали, что ГР эффективен для увеличения скорости роста детей, получающих длительную терапию ГК, и что комбинация ГК и ГнРГа улучшает конечный рост детей с центральным преждевременным половым созреванием. Lin-Su et al. комбинировали ГР [0,3 мг/(кг.неделю) в 7 инъекциях] с аналогом лютеинизирующего гормона (LHRHa, 300 мкг/кг внутримышечно каждые 4 недели) у детей с центральным преждевременным половым созреванием и обнаружили, что эта схема значительно улучшила конечный рост детей. противодействует снижению скорости роста, вызванному лечением LHRHa и ГК. В этом исследовании центральное половое созревание определялось как пик ЛГ/ФСГ более 1 после 2-часового внутримышечного теста стимуляции ЛРГ, а прекращение лечения ГК определялось как скорость роста менее 1,5 см/год в течение более 6 месяцев и костный возраст более 15 лет (женщины) или более 17 лет (мужчины). или скорость роста менее 3 см/год в течение более 6 месяцев и костный возраст более 13 лет (женщины) или более 14 лет (мужчины). Во время лечения следует контролировать уровень человеческого инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), инсулиноподобного фактора роста, связывающего белок-3 (IGFBP3), уровень гликированного гемоглобина и функцию щитовидной железы. Раннее лечение и хирургическая коррекция деформаций важны для физического и психологического благополучия ребенка, но необходимы дальнейшие исследования подходящего возраста и метода операции. Лучшее время для проведения операции — возраст от 2 до 6 месяцев, когда ткани ребенка более пластичны, а психологический ущерб для ребенка минимален.