Это сопровождается использованием новых видов лекарств и дальнейшими исследованиями в области патофизиологии. Предыдущие рекомендации по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении нуждаются в пересмотре. Действительно, выбор лечения по-прежнему зависит от клинического опыта или выбора пациента, а не от качества доказательств клинических исследований. Цель данной консенсусной статьи — провести обзор недавно опубликованных литературных данных и выработать рекомендации по диагностике и лечению ИТП у взрослых, детей и беременных женщин. Рисунки в разделе «Заключение» этой статьи, полученные на основе данных, приведенных в онлайновом приложении к статье, призваны помочь в принятии клинических решений.
Предисловие Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) — это приобретенное иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся тромбоцитопенией, при которой периферические тромбоциты составляют менее 100х109/л и нет очевидного первичного и/или основного заболевания, вызывающего тромбоцитопению. До недавнего времени ИТП рассматривалась как сокращение для идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Механизм тромбоцитопении при ИТП изменился с традиционного антитело-опосредованного увеличения разрушения тромбоцитов на более сложный дисбаланс между Т-клеточно-опосредованным действием и производством тромбоцитов. Последние эпидемиологические исследования показали, что среди взрослых распространенность заболевания выше у женщин в среднем возрасте (30-60 лет), в то время как на других стадиях нет разницы в распространенности ИТП между мужчинами и женщинами. ИТП классифицируется в зависимости от продолжительности заболевания на вновь диагностированную, персистирующую (продолжительностью 3-12 месяцев) и хроническую (продолжительностью ≥12 месяцев). У взрослых типичный случай обычно протекает коварно, без явной истории вирусной инфекции или другого заболевания, предшествовавшего заболеванию, и течение болезни хроническое. У детей течение обычно короткое, по крайней мере у 2/3 детей спонтанная ремиссия наступает в течение 6 месяцев. Признаки и симптомы также сильно варьируются. У многих пациентов симптомы отсутствуют или кровотечение незначительное, в то время как у некоторых наблюдается значительное кровотечение, например, из желудочно-кишечного тракта, обширное кровотечение из кожи и слизистых оболочек или внутричерепное кровотечение. Тяжесть кровотечения частично, но не полностью, связана со степенью тромбоцитопении. Ряд других факторов, таких как возраст, факторы образа жизни и уремия, также связаны с риском кровотечения и должны быть полностью учтены при выборе соответствующего лечения.
Этот консенсус был разработан в результате обширного исследования диагностики и ведения пациентов с ИТП. Цель консенсуса — провести обзор недавно опубликованных литературных данных и дать рекомендации по диагностике и лечению. Окончательное решение для пациента зависит от опыта врача и детального изучения ситуации конкретного пациента.
Методология 22 члена экспертной группы — известные клинические и научные эксперты по ИТП из Северной Америки (7 в США, 1 в Канаде), Европы (1 во Франции, 1 в Италии, 1 в Испании, 1 в Швейцарии, 8 в Великобритании) и Австралии (1).
Литература оценивалась по терминам «иммунная тромбоцитопеническая пурпура», «идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура», «ИТП», «аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура», «аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура» и «аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура». «, «аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура» был проведен поиск соответствующей англоязычной литературы в базе данных NLM’s PubMed. Затем результаты первоначального поиска были проверены путем применения соответствующих записей MedLineMeSH и перекрестных ссылок. Также использовалась соответствующая литература с ежегодных встреч Европейской ассоциации гематологии (EHA), Американского общества гематологии (ASH) и Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH) за 2003-2007 гг. Для определения уровня доказательности и уровня рекомендаций в консенсусе была применена специальная система подсчета баллов. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) считаются доказательствами самого высокого уровня, в отличие от отчетов о случаях или экспертных заключений, которые имеют самый низкий уровень доказательности. Рекомендуемый уровень рейтинга основан на уровне подтверждающих доказательств. Уровни доказательств рассматривались на протяжении всего процесса подготовки консенсуса в ходе очных встреч экспертного комитета. В процессе рецензирования авторы литературы могли оспорить уровень своей литературы. Соответствующие данные и приложения таблиц, приведенных в данном консенсусе, доступны на сайте Blood.
Диагностический подход к пациентам с подозрением на ИТП
Диагностические инструменты для взрослых и педиатрических пациентов с подозрением на ИТП разделены в консенсусе на 3 раздела. Если анамнез, физикальное обследование, полный анализ крови и исследование пленки периферической крови не подтверждают других патогенетических причин тромбоцитопении. Не существует теста «золотого стандарта» для окончательной диагностики ИТП, но ответ на специфическую для ИТП терапию, такую как IVIG или внутривенные анти-D, может подтвердить диагноз, но ответ не исключает вторичный ИТП.
Текущая история болезни Тромбоцитопения может быть вызвана многими факторами, такими как системные заболевания, инфекции, прием лекарств и заболевания основной системы крови. Примерно в 60% случаев в педиатрии имеется история инфекции. Существует повышенный риск развития ИТП после вакцинации против кори-свинки-краснухи. Кровотечения после предыдущих операций, стоматологических вмешательств, травм должны рассматриваться на предмет хронической тромбоцитопении или других гематологических нарушений. Если диагностирован ИТП, следует обратить внимание на противопоказания и предостережения к применению глюкокортикоидов. Рассмотрите возможность наследственной тромбоцитопении, если у пациента имеется длительная история тромбоцитопении, не реагирующей на лечение, и семейная история тромбоцитопении или нарушений кровообращения.
Врачи скорой помощи должны знать о возможности злоупотребления наркотиками у молодых пациентов с кровотечением и пурпурой при первой диагностике (уровень доказательности IV). У детей с такими инфекциями, как Dictyococcus meningitidis, обычно имеются другие системные симптомы, которые можно быстро определить.
Физический осмотр
Физикальное обследование является обычным, за исключением обследования на наличие признаков кровотечения. Легкое увеличение селезенки может наблюдаться у молодых пациентов, но в случаях умеренного или сильного увеличения необходимо рассмотреть другие причины. Некоторые симптомы, такие как лихорадка, потеря веса, гепатомегалия и увеличенные лимфатические узлы, требуют рассмотрения вторичных заболеваний, таких как ВИЧ-инфекция, системная красная волчанка и лимфопролиферативные заболевания.
ИТП характеризуется снижением количества тромбоцитов в периферической крови и нормализацией всех остальных показателей. У некоторых пациентов из-за кровопотери может наблюдаться анемия, пропорциональная степени кровопотери. Постоянное кровотечение может привести к дефициту железа (уровень доказательности IV). Подсчет количества ретикулоцитов полезен для уточнения того, имеется ли недостаточное производство или чрезмерное разрушение эритроцитов.
Оценка результатов анализа периферической крови гематологом или патологом имеет первостепенное значение для диагностики ИТП. Это может привести к подтверждению других патологий, несовместимых с ИТП. Например, наличие разрушенных эритроцитов при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и синдроме гемолитического уротоксина, лейкоцитарных включений при MYH9-ассоциированной болезни, а также чрезмерное присутствие макро- или микротромбоцитов требуют рассмотрения наследственной тромбоцитопении. Необходимо исключить псевдотромбоцитопению из-за ЭДТА-зависимой агглютинации тромбоцитов (уровень доказательности III).
Исследование костного мозга Исследование костного мозга может дать дополнительную информацию у пациентов в возрасте >60 лет. Исследование костного мозга необходимо пациентам с системными симптомами и аномальными признаками, а также с некоторой спленомегалией, и обычно проводится одновременно с аспирацией и биопсией костного мозга. В дополнение к морфологической оценке можно рассмотреть возможность проведения проточной цитометрии и цитогенетического исследования (уровень доказательности IIb-IV). Проточная цитометрия представляет особый интерес в дифференциальной диагностике пациентов с вторичным хроническим лимфоцитарным лейкозом и ИТП.
Скрининг на H. pylori Инфекция H. pylori лучше всего выявляется с помощью дыхательного теста с мочевиной или фекального антигенного теста. Он может быть проведен у взрослых пациентов с классическим ИТП (уровень доказательности IIa) и может иметь клинические последствия. Также могут использоваться серологические тесты, но они менее чувствительны и специфичны, чем другие тесты. Кроме того, у пациентов, получавших IVIg, могут возникать ложноположительные результаты. Тестирование на H. pylori не проводится регулярно у детей с ИТП, за исключением районов с высокой распространенностью заболевания.
Скрининг на ВИЧ и ВГС Тромбоцитопению, вызванную ВИЧ и инфекцией вируса гепатита С, трудно отличить от пациентов с первичным ИТП в течение нескольких лет до появления у них других симптомов. Скрининг на ВИЧ и ВГС рекомендуется проводить взрослым пациентам с подозрением на ИТП, независимо от наличия или отсутствия локальной гиперэндемии или наличия в анамнезе пациента контактов высокого риска. Борьба с этими инфекциями может привести к полному гематологическому выздоровлению (уровень доказательности класс IIa).
Количественное определение иммуноглобулинов Базальные уровни иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) регулярно требуются у взрослых (уровень доказательности IV). Базальный уровень также может быть измерен у детей с ИТП. Измерение у детей с персистирующим или хроническим ИТП может быть частью повторного обследования. Низкий уровень иммуноглобулинов может свидетельствовать о таких заболеваниях, как общий вариабельный иммунодефицит
(CVID) или селективный дефицит IgA. Применение иммуносупрессивной терапии при ИТП и ХВИД может быть запутанным. Наилучшим подходом должно быть измерение Ig перед применением IVIg, но, как правило, препарат следует применять до получения результатов (уровень доказательности IV).
Анализ на прямые античеловеческие глобулины (DAT) оказался положительным у 22% (186 взрослых, 19 детей) из 205 пациентов с ИТП, но его клиническое значение неясно.
Группа крови Rh(D) тестирование необходимо, если рассматривается вопрос о введении анти-D иммуноглобулина.
Потенциально полезные тесты
Тест на антитромбоцитарные гликопротеин-специфические антитела. Анализ на антитела к гликопротеинам, специфичным для тромбоцитов, не рекомендуется проводить в плановом порядке, так как тромбоцит-ассоциированный IgG повышен как при иммунной, так и неиммунной тромбоцитопении (уровень доказательности IV).
Антифосфолипидные антитела
Антифосфолипидные антитела (APLA), которые включают антикардиолипиновые антитела и волчаночные антикоагулянты, могут быть обнаружены примерно у 40% других типичных взрослых пациентов с ИТП. Наличие APLA не влияет на ответ на лечение при ИТП. При отсутствии симптомов антифосфолипидного синдрома его не проверяют в плановом порядке.
Наличие положительных тестов на антинуклеарные антитела (ANA) у пациентов с педиатрической ИТП может указывать на хроническую форму заболевания.
Антитиреоидные антитела и функция щитовидной железы обнаруживаются у 8-14% пациентов с ИТП, наблюдающихся по поводу клинического гипертиреоза. У других появляются антитиреоглобулиновые антитела или со временем развивается гипо- или гипертиреоз. Умеренная тромбоцитопения отмечалась в некоторых случаях гипотиреоза (возможно, при снижении выработки тромбоцитов) и гипертиреоза (при сокращении выживаемости тромбоцитов). Это сопровождается восстановлением функции щитовидной железы и нормализацией тромбоцитов. Определение антител к тиреоглобулину и тиреотропного стимулирующего гормона (TSH) полезно для выявления пациентов с клиническими заболеваниями щитовидной железы.
Скрининг на другие острые и персистирующие инфекции Острые вирусные инфекции и некоторые вакцинации (активный аттенуированный вирус) связаны с тромбоцитопенией, которая обычно носит преходящий характер. Некоторые хронические инфекции, такие как микровирусы и цитомегаловирус (ЦМВ), также сопровождаются тромбоцитопенией.
Недоказанные или неубедительные диагностические тесты
Ряд других тестов часто оказываются бесполезными в дифференциальной диагностике ИТП и при назначении лечения.
Лечение ИТП у взрослых
Несмотря на то, что данные РКИ предоставляют новые методы лечения ИТП (например, ромиплостин, элтромбопаг), только несколько РКИ оценивали применение обычных методов лечения у взрослых, и еще меньше данных оценивали другие методы лечения. В этой литературе предлагается широкий спектр методов лечения. Общий принцип заключается в том, что эти методы лечения должны применяться к отдельным пациентам. Все методы лечения перечислены в алфавитном порядке чтобы отразить отсутствие предпочтительного специфического лечения. Различные критерии оценки эффективности в разных исследованиях приводят к трудностям при прямом сравнении методов лечения, применяемых к отдельным пациентам.
Новые методы лечения становятся все дороже из-за роста стоимости современных лекарств, что ограничивает применение некоторых новых препаратов в определенных странах. Источник расходов на здравоохранение, будь то средства частных лиц или системы государственных фондов здравоохранения, влияет на выбор лечения. Фактически, больше медицинских расходов компенсируется за счет того, что эти новые препараты не являются иммуносупрессивными, прошли строгие рандомизированные контролируемые клинические испытания и, судя по всему, обладают высокой эффективностью.
Кого следует лечить?
Факторы, влияющие на принятие решения о лечении, включают степень кровотечения, восприимчивость к кровотечениям при сопутствующих заболеваниях, осложнения конкретных методов лечения, функциональность и образ жизни, переносимость побочных эффектов, потенциальные вмешательства, вызывающие кровотечение, осуществимость лечения, ожидания пациентов, опасения и тревога пациентов в связи с большим бременем заболевания и риск того, что пациентам потребуются препараты, не являющиеся НПВП, вызывающие кровотечение.
Хотя смертность от кровотечения была главной проблемой, анализ 17 случаев смерти взрослых оценил результаты: ежегодный риск смерти от кровотечения на одного взрослого пациента составлял 0,0162-0,0389. Пациенты старше 60 лет и те, у кого ранее были кровотечения, имели более высокий риск кровотечения. Смертность от кровотечений и инфекций была сопоставимой.
Пациенты с количеством тромбоцитов более 50х109/л и следующими состояниями, как правило, редко подвергаются лечению. К ним относятся кровотечения, вызванные нарушением функции тромбоцитов или другими дефектами свертывания крови, травмой, хирургическим вмешательством, сопутствующими заболеваниями, которые можно четко определить как причину кровотечения, обязательной антикоагуляцией или у людей с травмами, связанными с работой или образом жизни. При обсуждении лечения необходимо учитывать мысли пациента. Детали рекомендаций, основанных на консенсусе: количество тромбоцитов в хирургии у взрослых обсуждалось ранее и было пересмотрено.
Первая линия терапии: начальное лечение пациентов с новым диагнозом
Критерии эффективности варьируются от исследования к исследованию, поэтому сравнение показателей реакции отдельных пациентов на лечение невозможно.
Глюкокортикоидная терапия Глюкокортикоиды являются стандартным начальным лечением. Кроме того, они могут самостоятельно уменьшить кровотечение и увеличить количество тромбоцитов, действуя непосредственно на стенку сосуда. Однако побочные эффекты этого класса препаратов проявляются быстро и вызывают значительные побочные эффекты. Со временем побочные эффекты часто перевешивают их эффективность. Преднизон является стандартным средством первой линии лечения ИТП и обычно назначается в дозе 0,5-2 мг/кг в день до тех пор, пока количество тромбоцитов не повысится (30-50х109/л), что занимает от нескольких дней до нескольких недель. Такое лечение эффективно, но пациенты подвержены риску осложнений, связанных с глюкокортикоидами, которые зависят от дозы и продолжительности лечения. Во избежание осложнений, связанных с глюкокортикоидами, преднизон следует быстро сократить и часто отменять у тех, кто эффективен, и особенно у тех, кто неэффективен, и прекращать лечение через 4 недели.
Дексаметазон Хотя от дексаметазона отказались при лечении пациентов с хроническим рефрактерным ИТП, результаты двух недавних крупных клинических исследований с использованием дексаметазона в качестве терапии первой линии показали, что лечение дексаметазоном дает высокие показатели начальной ремиссии и достоверные показатели устойчивого ответа (эффективность). Дексаметазон 40 мг/день в течение 4 дней (эквивалент преднизона 400 мг/день) вызвал 50% устойчивый ответ у недавно диагностированных взрослых пациентов с ИТП. В другом исследовании дексаметазон 40 мг/сут каждые 14 дней в течение 4 курсов дал 86% ответа и 74% ответа с медианой продолжительности 8 месяцев. РКИ исследование должно четко оценить эти обнадеживающие результаты, а также определить, является ли добавление дексаметазона лучшим глюкокортикоидным лечением с точки зрения эффективности, продолжительности эффективности и токсичности.
Высокие дозы метилпреднизолона, вводимые парентерально по различным схемам, на 80% эффективны при лечении пациентов с ИТП, не прошедших терапию первой линии, но продолжительность их эффективности невелика, и требуется поддерживающая терапия пероральными глюкокортикоидами (уровень доказательности IV).
IV анти-D IVanti-D показан для Rh(D)-положительных пациентов с ИТП без спленэктомии. Не применять у пациентов с аутоиммунной гемолитической анемией, так как он может усилить гемолиз. Перед применением IVanti-D необходимо проверить группу крови, DAT и количество ретикулоцитов.
IVanti-D может быть эффективной альтернативой IVIG, поскольку его можно вводить в течение более короткого периода времени, препарат берется из меньшего пула доноров и может оставаться эффективным в течение более длительного периода времени, а также потенциально снижает необходимость спленэктомии. Два исследования показали, что введение IVanti-D 75ug/kg вместо стандартных 50ug/kg увеличивает общее количество тромбоцитов по сравнению с применением IVIG. Перед применением данного препарата рекомендуется прием ацетаминофена/парацетамола или глюкокортикоидов (например, преднизона 20 мг), которые могут уменьшить лихорадочную/холодочную реакцию, особенно при более высоких дозах. Может возникнуть легкая анемия, которая зависит от дозы. В некоторых случаях могут возникнуть тяжелые побочные эффекты и даже смерть: сообщалось о случаях внутрисосудистого гемолиза, ДВС-синдрома и почечной недостаточности (класс доказательности Ib-III). IVanti-D является смешанным биологическим продуктом крови, и риски его применения должны быть четко объяснены пациенту. В последнее время усилились опасения по поводу безопасности, что по каким-то причинам привело к его быстрому выводу с европейского рынка. Этот продукт следует использовать с осторожностью до полной оценки характера его побочных эффектов. Более удобный и потенциально более переносимый способ лечения — анти-D иммуноглобулин путем внутримышечной или подкожной инъекции — использовался в ограниченных, открытых клинических испытаниях хронического ИТП у взрослых и детей, и результаты показали, что у большинства пациентов в течение одной недели наблюдалось повышение уровня тромбоцитов без серьезных реакций. Необходимы контролируемые проспективные исследования, чтобы утвердить подкожный или внутримышечный анти-D в качестве рекомендуемого лечения ИТП.
IVIG. С тех пор как более 20 лет назад было введено использование высоких доз IVIG, было проведено много контролируемых исследований с глюкокортикоидами для лечения ИТП, которые сокращают время начала действия по сравнению с последними. Пациенты с ИТП с CVID должны получать 0,3-0,4 г/кг с интервалом 3-4 недели в качестве поддерживающей терапии после применения высокой дозы IVIG.
Несмотря на высокую токсичность IVIG, особенно головную боль, и необходимость длительной инфузии (не менее нескольких часов), у пациентов, получающих это лечение, чаще наблюдается повышение тромбоцитов в течение 24 часов после применения 1 г/кг (1-2 инъекции в течение 2 дней) по сравнению с предыдущими методами лечения (0,4 г/кг/день в течение 5 дней). Редкие, но серьезные токсические реакции включают почечную недостаточность и тромбоз. Страх перед болезнями, передающимися через кровь, сохраняется, но в последнее время не было случаев передачи ВИЧ, ВГВ или Т-лимфотропного вируса человека типа 1 (HTLV-1). У некоторых пациентов глюкокортикоиды могут повышать эффективность IVIG. Кроме того, сопутствующие глюкокортикоиды могут уменьшить инфузионные реакции и избежать асептического менингита.
Управление чрезвычайными ситуациями
Немедленное повышение уровня тромбоцитов необходимо для пациентов с тромбоцитопенией, которым требуется неотложная операция, кровотечение высокого риска или активное кровотечение из центральной нервной системы (ЦНС), ЖКТ или мочеполовой системы. При оказании неотложной помощи может быть эффективен переход с глюкокортикоидов на ИВИГ или анти-D, который целесообразнее проводить в сочетании с терапией первой линии: преднизон + ИВИГ как рекомендуемая терапия для неотложного лечения неконтролируемого кровотечения, а метилпреднизолон в высоких дозах (HDMP) также эффективен в настоящее время. Другие быстрые и эффективные методы лечения включают переливание тромбоцитов, потенциально в сочетании с IVIG, и экстренную спленэктомию. Есть данные, что аналоги винкристина также обладают быстрым началом действия.
Общие меры К ним относятся прекращение приема препаратов, снижающих функцию тромбоцитов, контроль артериального давления, подавление менструаций и усилия по минимизации травм (IV уровень доказательности). На практике некоторым пациентам требуются пероральные антикоагулянты или антитромбоцитарные средства (например, аспирин и/или клопидогрель у пациентов с сердечными стентами), что требует повышенного порога тромбоцитов. У пациентов со сниженной функцией почек применяется десмопрессин для повышения гемостаза и поддержания гемоглобина на уровне не менее 100 г/л.
Переливание тромбоцитов с IVIG или без него может увеличить переливание тромбоцитов у 42% пациентов с кровотечением при ИТП более чем на 20 x
109/л тромбоцитов при одновременном снижении кровотечения. В ретроспективном исследовании 40 пациентов (уровень доказательности IIb) лечились как переливанием тромбоцитов, так и ИВИГ, при этом отмечалось снижение кровотечения, адекватное быстрое восстановление тромбоцитов и минимальные побочные эффекты (уровень доказательности III/IV).
Винкристин как самостоятельный препарат повышает уровень тромбоцитов у небольшой части пациентов с хронической ИТП (IV уровень доказательности). Фактически, комбинация винкристина и других препаратов является потенциально эффективным подходом для пациентов, нуждающихся в срочном лечении (уровень IIb).
Экстренная спленэктомия См. раздел «Спленэктомия» в «Лечение второй линии: хирургия».
Антифибринолитические препараты. Антифибринолитические препараты, такие как транексамовая кислота и аминокапроновая кислота, принимаемые перорально или внутривенно, могут остановить рецидивирующее кровотечение у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией. На практике эффективность этих препаратов у пациентов с ИТП не оценивалась в рандомизированных контролируемых исследованиях. Транексамовая кислота (1 г перорально 3 раза в день) и аминокапроновая кислота (1-4 г каждые 4-6 часов, максимальная доза 24 г в день) были особенно эффективны в стоматологии и хирургии.
Неотложные методы лечения без явной эффективности
Плазмаферез. Плазмаферез проводился в небольших когортных исследованиях пациентов с ИТП. У пациентов с хронической ИТП эффекта не наблюдалось (уровень доказательности III).
Лечение второй линии при ИТП у взрослых
Спленэктомия и большое количество препаратов используются в качестве второй линии лечения ИТП, и их эффективность сильно варьируется. Врачи должны определить индивидуальный подход к лечению, основываясь на истории кровотечений пациента, сопутствующих заболеваниях, ожиданиях пациента и приверженности лечению. Важной целью терапии второй линии является повышение уровня тромбоцитов у пациента до такой степени, чтобы он поддерживался при отсутствии кровотечения. Имеющиеся методы лечения имеют совершенно разные механизмы действия, и в целом их можно разделить на следующие категории: однократное лечение (или только один курс лечения) в надежде достичь длительной ремиссии (спленэктомия, ритуксимаб), необходимость длительного или постоянного применения (глюкокортикоиды, иммунодепрессанты, агонисты рецепторов тромбоцитов).
Спленэктомия обычно проводится через 6 месяцев, в зависимости от клинического применения. Это связано с отбором пациентов, другими сопутствующими заболеваниями и знанием того, что у некоторых пациентов наблюдается спонтанное повышение тромбоцитов или замедленная ремиссия через 6-12 месяцев после постановки диагноза. У некоторых пациентов даже наблюдается спонтанная ремиссия через несколько лет после постановки диагноза.
Лечение второй линии: подход внутренней медицины. Методы лечения перечислены в алфавитном порядке, что указывает на отсутствие предпочтений в выборе лечения.
Азатиоприн Несмотря на отсутствие новой информации, по общему мнению, этот препарат по-прежнему эффективен. Исследователи сообщили о медиане 18 месяцев лечения азатиоприном (150 мг/день) у 53 пациентов (40 перенесли спленэктомию) с 45% полным ответом. Хотя обычно требуется непрерывное лечение, доза была постепенно снижена. Редкие случаи лейкемии наблюдались при лечении азатиоприном других заболеваний, но до настоящего времени не было зарегистрировано ни одного случая лейкемии при лечении азатиоприном ИТП (уровень доказательности III).
Циклоспорин А Циклоспорин А (2,5-3 мг/кг/день) эффективен как отдельный препарат или в комбинации с преднизоном при лечении ИТП. Однако его побочные эффекты не подходят для некоторых пациентов (например, пожилых людей с почечной недостаточностью). Клиническое улучшение наблюдалось более чем у 80% пациентов, резистентных к препаратам первого ряда, причем 42% достигли полной ремиссии (класс доказательности IIa). Ремиссия после прекращения лечения длительная (медиана времени 29 месяцев) (уровень доказательности IIb). Побочные эффекты, как правило, были умеренными и преходящими; в основном это недомогание, почечная недостаточность, гипертония и нейропатия.
Циклофосфамид применяется в качестве иммуносупрессивной терапии, перорально (1-2 мг/кг/день в течение не менее 16 недель) или внутривенно (0,3-1 г/м2
1-3 дозы с интервалом 2-4 недели), который используется в основном у пациентов, не прошедших глюкокортикоидную терапию и/или спленэктомию, с частотой ответа 24%-85% и легкой или умеренной токсичностью. Сообщалось о применении циклофосфамида для лечения пациентов с ИТП и СКВ, у которых развивается острый миелоидный лейкоз. Бесплодию в сочетании с лечением ИТП не уделялось достаточного внимания.
Даназол Даназол — деконгестантный гормон, назначаемый перорально по 200 мг 2-4 раза в день (10-15 мг/кг/сутки) с зарегистрированной частотой ответа 60-67% (у 57 пациентов, перенесших спленэктомию, ИТП >50 x 109/л в течение 2 месяцев). Уровень ответов был самым высоким у пожилых женщин и у пациентов после спленэктомии.
Аминофеназон Аминофеназон — умеренно эффективный консервированный глюкокортикоид, обычно назначаемый в дозе 75-100 мг/сут перорально. Препарат может отсрочить спленэктомию на срок до 32 месяцев у пациентов, которые не смогли ответить на терапию глюкокортикоидами первой линии. Однако у пациентов, перенесших спленэктомию, этот препарат дает низкий процент ответа.
Пациенты мужского пола с риском дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы проходят скрининг перед началом лечения этим препаратом и тестируются на гемолиз и гемоглобинурию во время лечения (уровень доказательности III).
Фермент фенолят липазы фенолят липаза (ММФ) является антипролиферативным иммунодепрессантом, который показал свою эффективность у некоторых пациентов с ИТП. Лечение ММФ требует постепенного увеличения дозы (250 мг постепенно предпочтительно до 1000 мг/сут дважды/нед в течение 3 недель), и у пациентов с рефрактерным ИТП может наблюдаться увеличение количества тромбоцитов на 39%, но оно не сохраняется (уровень доказательности IIb). В ретроспективном анализе общая частота ответов составила 78% (максимальный ответ через 3 месяца >
80 х 109/л; медиана ответа 30-80 х 109/л).
В нескольких официальных публикациях сообщается о применении ритуксимаба у пациентов с ИТП. Они основаны на ранее опубликованном консенсусе. Он считается эффективным у 60% пациентов, а полная ремиссия наблюдается примерно у 40% пациентов. Ответ наступает в период от 1-2 недель до 6-8 недель после приема препарата, а продолжительность эффективности составляет от 2 месяцев до 5 лет у некоторых пациентов и до 5 лет и более у 15-20% пациентов, прошедших первичное лечение. У большинства пациентов полная ремиссия может сохраняться более 1 года. При возникновении рецидива ответ на лечение сохраняется (доказательство IIa-III). Проспективное, открытое, одноручное клиническое исследование фазы 2 с наблюдением в течение 2 лет показало, что у 33% пациентов количество тромбоцитов превышало 50 х 109/л, а у 40% количество тромбоцитов превышало 30 х 109/л без другого лечения. Хотя доза, применяемая в данном исследовании, составляла 375 мг/м2 , меньшая доза (100 мг внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель) также была признана эффективной, но при этом наблюдалось длительное время ответа. На сегодняшний день стандартная доза ритуксимаба для лечения ИТП остается неясной, кроме того, в будущих исследованиях необходимо будет уточнить оптимальную дозу из-за потенциальной токсичности и высокой цены препарата. Недавние исследования показали, что высокие дозы дексаметазона в сочетании с ритуксимабом позволяют добиться высокой частоты ответов в качестве начального лечения.
Ритуксимаб не подходит для пациентов с признаками активного гепатита В (например, с положительным результатом на антитела B/C core). Побочные эффекты, связанные с ритуксимабом, как правило, легкие или умеренные, с низкой частотой инфекций. Сообщалось о более чем 50 случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения лимфомы, а недавно в литературе появилось несколько случаев у пациентов, получавших лечение по поводу СКВ и ИТП. Поэтому необходимо провести дополнительные долгосрочные наблюдения за безопасностью. Большинство пациентов в этих случаях были с тяжелой иммуносупрессией и получали комбинированную терапию.
Агонисты тромбопоэтина ромиплостим и элтромбопаг не являются иммуномодуляторами, их действие направлено на стимуляцию выработки тромбоцитов. Тромбопоэтин (ТПО) является важным регулятором выработки тромбоцитов. Было разработано несколько агонистов рецепторов ТПО для активации рецепторов ТПО и увеличения количества тромбоцитов. Ромиплостим вводится в дозе 1-10 мкг/кг подкожно один раз в неделю, а элтромбопаг — пероральный непептидный агонист рецепторов ТПО в дозе 25, 50 или 75 мг ежедневно (пример Ib/IIa).
Применение обоих этих препаратов у здоровых добровольцев и пациентов с ИТП, как показали клинические исследования 1-3 фазы, быстро увеличивает количество тромбоцитов. В двух параллельных двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы 3, в которых 63 пациента после спленэктомии и 62 пациента без спленэктомии получали ромиплостим в течение 6 месяцев, общие показатели ответа на тромбоциты (4 из 24 недель исследования > 50х109/л) составили 79% и 88% в группе ромиплостима и 0% и 14% в соответствующей контрольной группе. Аналогичные результаты были получены у пациентов с хроническим рефрактерным или рецидивирующим ИТП (114 пациентов), получавших элтромбопаг, где на 43 день исследования тромбоциты выше 50х109/л были в 59% в исследуемой группе по сравнению с 16% в контрольной группе.
Во втором исследовании ромиплостима 87% пациентов сократили или прекратили сопутствующее лечение, включая глюкокортикоиды и IVIG. Данные долгосрочных наблюдений показывают, что у пациентов, получающих постоянное лечение, ответная реакция может длиться более 4 лет, и большинство пациентов могут уменьшить или прекратить одновременное применение глюкокортикоидной терапии. Это важный результат, особенно для пациентов, находящихся на длительной иммуносупрессивной терапии, и агонисты рецепторов ТПО могут минимизировать заболеваемость и смертность у этих пациентов.
Хотя большинство побочных эффектов являются легкими, было высказано предположение, что применение препаратов этого класса увеличивает количество склеростина в костной сети, что произошло в 10 случаях при исследовании более 271 случаев применения ромиплостима и в 7 случаях при 117 случаях применения элтромбопага. Долгосрочные исследования прояснят значение этого результата и определят необходимость рутинного тестирования. Хотя исследования с применением элтромбопага в моделях ИТП у грызунов не показали увеличения катаракты. Нарушения функции печени наблюдались у 13% пациентов, получавших элтромбопаг.
Учитывая механизм действия этих препаратов, агонисты рецепторов ТПО обычно используются в качестве поддерживающей терапии. После прекращения лечения тромбоциты снижаются до более низкого уровня у большинства пациентов (у 10% количество тромбоцитов транзиторно снижается ниже базального уровня), и небольшая часть пациентов может успешно прекратить лечение.
Винкристин Винкристин может вызывать преходящее повышение уровня тромбоцитов, продолжающееся 1-3 недели у 2/3 пациентов. Примерно 50% пациентов после спленэктомии получают эффективную терапию винкристином, но не могут ее поддерживать.
Лечение второй линии: хирургический подход. Спленэктомия. У 80% пациентов эффективна спленэктомия, 66% из них не требуют дополнительного лечения, а эффект сохраняется не менее 5 лет. Многие пациенты достигают не только полной ремиссии, но и ожидаемой частичной или преходящей реакции. Примерно 14% пациентов не отвечают на это лечение. Приблизительно у 20% больных, ответивших на лечение, через несколько недель, месяцев или лет происходит рецидив (уровень доказательности IIb).
Осложнения спленэктомии Осложнения спленэктомии включают кровотечение, инфекцию, тромбоз, длительное пребывание в больнице, реадмиссию и применение других вмешательств. Зарегистрированная частота осложнений значительно варьируется, при этом осложнения чаще возникают у пациентов старше 65 лет. Недавний систематический анализ показал, что частота осложнений при спленэктомии путем кесарева сечения составляет 12,9%, а при спленэктомии путем лапароскопии — 9,6%, при этом смертность составляет 1,0% и 0,2% соответственно. Поскольку и ИТП, и спленэктомия связаны с риском тромбоэмболии, пациенты с ИТП после операции должны получать соответствующую тромбопрофилактику.
Прогнозирование эффективности лечения спленэктомией Не существует общепринятого способа прогнозирования эффективности спленэктомии. Эффективность пероральных глюкокортикоидов или высоких доз IVIG имеет лишь низкую прогностическую ценность (уровень доказательности IIb). Сканирование аутологичных тромбоцитов, меченных индием, вероятно, является наиболее чувствительным прогностическим методом, но результаты слишком разнообразны. Когда сканирование выявляло разрушение селезеночного тромбоцита, примерно 90% пациентов были эффективны для спленэктомии. В настоящее время этот тест проводится только в небольшом количестве исследовательских центров, но он может представлять интерес, если применяется до спленэктомии (уровень доказательности III).
Парасплениум (Уровень доказательности III/IV) Визуализация выявляет наличие парасплениума у 12% пациентов, перенесших спленэктомию, почти все они удаляются во время операции. Наличие или отсутствие парасплениума следует учитывать у пациентов, у которых первоначально был рецидив, эффективный для спленэктомии. На самом деле, очень редко спленэктомия оказывается эффективной у пациентов, которые не проходили лечение спленэктомией.
Профилактика инфекции после спленэктомии. Пациенты после спленэктомии подвержены пожизненному риску развития пневмококкового, диплококкового менингита и инфекций Haemophilus influenzae, которые нелегко контролируются и имеют плохой прогноз. Согласно национальным рекомендациям (уровень доказательности IV), пациенты должны получать профилактическую поливалентную пневмококковую, менингококковую C конъюгированную и H influenzae b (Hib) вакцины, начиная по крайней мере за 4 недели до операции (предпочтительно) или ревакцинацию, начиная через 2 недели после операции. Вакцинация может быть неэффективной у пациентов, которые принимали ритуксимаб в течение последних 6 месяцев. Ревакцинация этих пациентов должна проводиться после восстановления функции В-клеток.
В некоторых исследованиях пациентам без селезенки назначались длительные профилактические антибиотики (пенициллин V250-500 мг в сутки или эквивалент; эритромицин 500 мг в сутки).
ставка). На практике нет доказанной пользы от пожизненного профилактического применения антибиотиков, а риск развития поздних инфекций невелик. Поэтому единого мнения по этому вопросу нет. Практический подход заключается в том, чтобы иметь дома антибиотики (пенициллин V калия, эритромицин, левофлоксацин) для лечения лихорадки у пациентов после спленэктомии. Пациенты должны быть проинструктированы об инфекциях после спленэктомии, включая важность поддержания температуры тела выше 101°F
(38°C) следует доставить в больницу для оказания неотложной помощи. Кроме того, необходимо постоянно носить с собой медицинскую карту, чтобы предупредить врача о том, что пациент не имеет селезенки. Некоторые пациенты могут пожелать носить предупреждающий браслет или аксессуар (уровень доказательности IV).
Лечение ИТП у взрослых, не прошедших терапию первой и второй линии
Примерно 20% пациентов, которые не справляются с терапией первого и второго ряда, не достигают такого уровня тромбоцитов, который можно остановить после терапии первого и второго ряда или спленэктомии. Кроме того, у 10-20% пациентов, которым эффективно проводится спленэктомия, в конечном итоге возникает рецидив (уровень доказательности IV). Эти пациенты могут переносить тяжелую тромбоцитопению (например, тромбоцитопению до 10х109/л) и иметь качество жизни (QoL), относительно близкое к нормальному. На самом деле, у некоторых пациентов наблюдаются устойчивые и статистически значимые нарушения в тестах QoL, кровотечения и повышенный риск смерти. Пациенты, для которых эти стандартные методы лечения неэффективны, но их необходимо продолжать, менее избирательны. В таких случаях необходимо обсудить с пациентом дальнейшее лечение и сравнить его преимущества. Кроме того, необходимо полностью исключить другие потенциальные причины тромбоцитопении. Некоторые пациенты выбирают низкий уровень тромбоцитов в качестве замены дальнейшей токсической терапии.
Комбинированная химиотерапия может быть эффективна при хроническом рефрактерном ИТП. Применение циклофосфамида (100-200 мг/д IV) d1-5 или 7 дней, преднизона (0,5-1,0 мг/кг/дпо) d1-5 или 7 дней и винкристина (1-2 мг IV) d1 с одним из следующих, азатиоприн (100 мг/д po) d1-5 или 7 дней и этопозид (50 мг/дпо) d1-7 Исследование было завершено и в лечении 31 пациентов, с общим показателем эффективности 68%, включая 42% полной ремиссии. Лечение хорошо переносилось (уровень доказательности IIb). Продолжительность ремиссии лечения и риск возникновения вторичных опухолей подлежат длительному наблюдению.
Campath-1HCampath-1H может быть использован в качестве селективной формы лечения тяжелого рефрактерного ИТП. Он способен вызвать тяжелую и потенциально опасную для жизни иммуносупрессию и поэтому требует длительной противогрибковой, антибактериальной и противовирусной профилактики.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у некоторых пациентов с хроническим рефрактерным ИТП может привести к ремиссии заболевания (уровень доказательности IIb/III). Могут возникнуть потенциально смертельные токсические эффекты, такие как нейтрофилодефицитная лихорадка, внутричерепное кровоизлияние и сепсис, поэтому ГСКТ применяется только у пациентов с тяжелой хронической рефрактерной ИТП с осложнениями кровотечения, у которых другие методы лечения оказались безуспешными. Появилось мало сообщений о долгосрочных результатах.
3.5.1.4 Агонисты рецепторов ТПО: ромиплостим и элтромбопаг. Эффективность агонистов рецепторов ТПО у пациентов после спленэктомии была изучена, и общая эффективность составила около 79% (уровень доказательности Ib). Агонисты рецепторов ТПО стоят дорого, а тромбоцитопения возвращается к уровню до лечения по окончании терапии. Фактически, только РКИ рефрактерного ИТП с агонистами рецепторов тромбоцитов показали свою эффективность. Учитывая очевидную низкую токсичность и очень хорошую переносимость этих методов лечения, многие пациенты выбирают длительное применение. На сегодняшний день ромиплостим используется непрерывно в течение 4 лет без снижения эффективности и кумулятивной токсичности.
Эмпирическое лечение при ИТП Следующие методы лечения были рассмотрены как эмпирические из-за доказательств, подтверждающих отсутствие эффективности или чрезмерную токсичность. Эти методы лечения включают колхицин, интерферон-, иммуносорбентные колонки с протеином А, удаление плазмы как метод изоляции, витамин С и рекомбинантный фактор VIIa.
Поддерживающая терапия
Антифибринолитическая терапия См. раздел «Неотложная помощь» (уровень доказательности IV).
Подавление менструации. Прогестеронсодержащие ВМС и оральные контрацептивы могут уменьшить частоту и объем менструального кровотечения. (Уровень доказательности IIb).
Другие методы Организации пациентов (например, ITP Help Society, Platelet Disorders Help Society, ITP Foundation) оказывают психологическую помощь пациентам, распространяя информацию об их состоянии, доступных методах лечения и о том, как вести повседневную жизнь.