Пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом с аберрациями в онкогене TP53 плохо реагируют на химиоиммунотерапию первой линии, что приводит к раннему рецидиву и сокращению выживаемости пациентов. Генетические повреждения, вызванные делецией хромосомной полосы 17p13.1, привели к гибели клеток, вызванной P53-путем, а инактивация этого пути была связана с химиорезистентностью. Отбор генов химиорезистентности во время лечения увеличил появление аберраций TP53 во время рецидива. Эрутиниб — это пероральный ковалентный ингибитор BTK, который вызывает устойчивую инактивацию, что в свою очередь приводит к ингибированию сигнализации рецепторов В-клеток и взаимодействий в микроокружении опухоли. Основываясь на высокой активности ибрутиниба при медленной гонорее и небольшом количестве вариантов лечения пациентов с аберрациями TP53, Мохаммед Z HFarooqui и другие сотрудники Национального института здоровья, Национального института сердца, легких и крови провели исследование для оценки безопасности и эффективности ибрутиниба у пациентов с высоким риском. Исследование опубликовано онлайн в журнале The lancet oncology. Субъекты должны были иметь диагноз медленной гонореи, выявленной с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с делецией 17p13.1 или без делеции 17p13.1, но с аберрациями TP53; активное заболевание в соответствии с критериями Международной рабочей группы по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL); возраст 18 лет и старше; оценку физического статуса по шкале ECOG от 0, 1 или 2; количество нейтрофилов не менее 500/мкл; количество тромбоцитов не менее 30 000/мкл. Пациенты получали 28-дневные циклы перорального приема ибрутиниба 420 мг ежедневно до прогрессирования заболевания или появления ограничительной токсичности. Первичной конечной точкой была общая эффективность лечения у всех оцениваемых пациентов после 6 циклов лечения, вторичными конечными точками были безопасность, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, оптимальная эффективность и узловая эффективность. В исследование был включен 51 пациент с медленной гонореей: 47 пациентов с делецией 17p13.1 и 4 пациента без делеции 17p13.1, но с аберрациями TP53. Все пациенты имели активное заболевание и нуждались в лечении. Из них 35 пациентов прошли первичное лечение, а у 16 был рецидив/рефрактерное заболевание. Медиана времени наблюдения составила 24 месяца. Ответ оценивался в течение 6 циклов лечения у 33 первичных пациентов и 15 пациентов с рецидивом/рефрактерностью. 97% первичных пациентов достигли объективной эффективности, у 1 пациента наблюдалось прогрессирование заболевания на сроке 0-4 месяца, а 80% пациентов с рецидивом/рефрактерностью достигли объективной эффективности. Нежелательные явления 3-й степени или выше, связанные с лечением, были представлены нейтропенией у 24% пациентов, анемией у 14%, тромбоцитопенией у 10%, пневмонией у 6%, сыпью у 3%. . Обнадеживающая безопасность и активность одного только ибрутиниба у пациентов с аберрациями TP53 при медленной гонорее поддерживает его использование в качестве нового варианта лечения первой и второй линии для пациентов этого высокого риска. Взаимодействие микроокружения опухоли и сигнализация рецепторов В-клеток являются ключевыми патогенными путями и мишенями для новых терапевтических подходов при медленной гонорее. Существенное снижение нагрузки на болезнь и значительное снижение внутриклеточной сигнализации, активации клеток и добавочной стоимости в различных анатомических структурах согласуются с тем, что BTK действует как ключевой узел во многих сигнальных путях. Одноагентный ибрутиниб вызывает устойчивую ремиссию у пациентов с аберрациями TP53 при медленной гонорее. У первичных пациентов неудачи в лечении были редки. Делеция 17p13.1 была столь же чувствительна к ибрутинибу, как и субклоны без этой делеции, что согласуется с Р53-независимым механизмом действия препарата. Необходимо более длительное наблюдение для оценки влияния этого таргетного препарата на долгосрочную выживаемость, что позволит выяснить, сможет ли ибрутиниб в конечном итоге заменить аллогенную трансплантацию стволовых клеток.