Аллергики вырабатывают IgE, потому что их аллерген-специфические хелперные Т-клетки предрасположены к типу Th2, так как же развивается эта тенденция? Однозначного ответа на этот вопрос нет, но многие иммунологи считают, что перекос в сторону Th1/Th2 обычно развивается в раннем детстве, а у некоторых людей — еще до рождения. Плод получает примерно половину своего генетического материала от матери и половину от отца, поэтому плод фактически является «трансплантатом» — его организм экспрессирует многие отцовские антигены, к которым иммунная система матери непереносима. Хелперные Т-клетки Th1 выделяют TNF и IL-2, которые помогают активировать NK-клетки, а IL-2 стимулирует NK и CTL, тем самым отвлекая материнские хелперные Т-клетки от Th1-типа. Дифференциация цитокинового профиля благоприятна для выживания плода. И это действительно так, поскольку плацентарные клетки производят относительно большое количество IL-4 и IL-10, которые, в свою очередь, поступают в хелперные Т-клетки матери для дифференциации в Th2-клетки. Но эти же плацентарные цитокины могут также сильно влиять на хелперные Т-клетки плода, что приводит к значительной тенденции хелперных Т-клеток человека к производству Th2 цитокинов при рождении. Очевидно, что предвзятость дифференцировки хелперных Т-клеток не сохраняется на протяжении всей жизни, и в конечном итоге популяция Th1/Th2 клеток у большинства людей становится сбалансированной. Микробные инфекции (например, вирусные или бактериальные) в раннем детстве могут способствовать установлению сбалансированной популяции Th1/Th2 клеток, поскольку эти микробные инфекции обычно вызывают Th1 ответ. Однако нет убедительных доказательств того, что ранние микробные инфекции играют важную роль в «перестройке» иммунного ответа на выработку Th1-ответа на аллергены. Иммунологи предполагают, что если маленькие дети заражены микробами, которые сильно смещают их иммунный ответ в сторону класса Th1, то при воздействии аллергена (например, белков пылевого клеща), хелперные Т-клетки, направленные против этого аллергена, также будут смещены в сторону класса Th1. Как только произойдет смещение, механизм обратной связи будет направлен на Th1-ответ, и в результате Т-клетки памяти будут помнить не только аллерген, но и Th1-ответ против этого класса аллергенов. После формирования большого количества предвзятых клеток памяти их будет трудно исправить, поэтому раннее воздействие инфекционного заболевания может играть ключевую роль в установлении нормального иммунного ответа на аллергены окружающей среды. Концепция «иммунного перекоса» согласуется с увеличением числа аллергий и уменьшением числа микробных инфекций (например, туберкулеза) в развитых странах, поэтому ее иногда называют «гигиенической гипотезой». Наличие факторов предрасположенности к иммунным нарушениям у детей также может объяснить большую подверженность сезонным аллергическим реакциям у детей, родившихся в определенные месяцы года. Помимо факторов окружающей среды (таких как ранняя подверженность инфекционным заболеваниям), очевидно, что генетические факторы также играют важную роль в развитии предрасположенности к аллергии. Например, если у одного однояйцевого близнеца есть аллергия, то вероятность того, что она появится и у другого, составляет 50%. Иммунологи предположили, что люди, страдающие аллергией на определенные аллергены, чаще наследуют специфические гены MHC класса II, чем те, кто не страдает аллергией, предполагая, что эти молекулы MHC могут быть особенно эффективны в презентации аллергенов. Мутации в промоторной области гена IL-4 были обнаружены у некоторых аллергиков, и это может привести к повышению уровня IL-4. К сожалению, гены предрасположенности к аллергии трудно идентифицировать, поскольку они многочисленны и различаются у разных аллергиков. Наилучшим современным объяснением этого является то, что иммунологическая основа аллергии заключается в дефекте иммунной регуляции, что приводит к сильному смещению в сторону экспрессии Th2-подобных цитокиновых профилей в аллерген-специфических хелперных Т-клетках и приводит к выработке аллерген-специфического IgE. Люди могут быть генетически предрасположены к большей или меньшей восприимчивости к аллергенам, а воздействие факторов окружающей среды, таких как микробные инфекции, может повлиять на то, станет ли восприимчивый человек атопиком.