Лейкодистрофия (ЛД) — системное хроническое сосудистое воспалительное заболевание, основными клиническими проявлениями которого являются рецидивирующие язвы полости рта, язвы половых органов, офтальмия, поражение кожи, а также сосудов, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, суставов, легких, почек, придатка яичка и т.д. Прогноз для большинства пациентов благоприятный, тогда как у больных с офтальмологическим, центрально-нервным и поражением крупных сосудов прогноз плохой. Заболевание широко распространено в Восточной Азии, на Ближнем Востоке и в Средиземноморском регионе и известно как «болезнь Шелкового пути». В Китае точных данных о заболеваемости нет, причем заболевание может возникнуть в любом возрасте, а его распространенность составляет 16-40 лет. Наиболее распространенный возраст — 16-40 лет. Большинство пациентов в Китае — женщины, причем у мужчин чаще, чем у женщин, поражаются сосуды, неврологическая система и глаз, а заболевание протекает тяжелее. Клинические проявления В это заболевание могут быть вовлечены все системы организма, но редко бывает так, что несколько клинических проявлений возникают одновременно. Иногда для того, чтобы различные клинические признаки и симптомы проявились один за другим, требуется несколько лет или даже больше. 1, язвы в полости рта: почти у всех пациентов в качестве первого симптома наблюдаются рецидивирующие, болезненные язвы в полости рта (афтозные язвы, Aphthous ulceration), у большинства пациентов с этим заболеванием. Язвы могут возникать в любой части полости рта, чаще всего они располагаются на краю языка, щеках, губах, мягком небе, глотке, миндалинах и т.д. Язвы могут быть одиночными, могут также появляться партиями, размером с рисовое или соевое зерно, круглые или овальные, край четкий, глубина различная, дно желтое, окружено четким краем красного ореола, примерно через 1~2 недели после самоизлечения не оставляют рубцов. В тяжелых случаях язвы глубокие и большие, заживление происходит медленно, иногда остаются рубцы. Рецидивирующие язвы в полости рта — самый основной симптом, необходимый для диагностики этого заболевания. 2, генитальные язвы: около 75% пациентов с генитальными язвами, поражения и язвы в полости рта в основном схожи. Однако число случаев их возникновения меньше. Язвы глубокие и большие, сопровождаются сильной болью и медленно заживают. Поражаются вульва, влагалище, перианальная область, шейка матки, мошонка и половой член. Язвы влагалища могут быть безболезненными и сопровождаться только усилением выделений. У некоторых пациентов из-за глубоких язв может возникнуть кровотечение или кровоизлияние с разрывом некроза стенки мошоночной вены. 3, офтальмия: поражается около 50% пациентов, могут быть вовлечены оба глаза. Глазные поражения могут появляться через несколько месяцев или даже лет после начала заболевания, а их проявлениями являются нечеткость зрения, снижение зрения, заложенность глаз, боль в глазах, светобоязнь и слезотечение, ощущение инородного тела, комаров и головная боль. Обычно заболевание имеет хроническое, рецидивирующее, прогрессирующее течение. Поражение глаз приводит к слепоте в 25% случаев и является основной причиной инвалидности при этом заболевании. Наиболее распространенным и тяжелым глазным поражением является увеит. Передний увеит, т.е. иридоциклит, может сопровождаться или не сопровождаться появлением гноя в передней камере, тогда как задний увеит и увеит являются основными причинами нарушения зрения. В процесс могут вовлекаться все остальные ткани глаза: кератит, герпетический конъюнктивит, склерит, хориоидит, ретинит, папиллит зрительного нерва, некротизирующий васкулит сетчатки, кровоизлияния в глазное дно. Кроме того, возможны кровоизлияние или атрофия хрусталика, глаукома, отслоение сетчатки. Отек диска зрительного нерва сам по себе свидетельствует о тромбозе церебральных вен, а внутричерепные сосудистые поражения, вызванные лейкоареозом, могут приводить к дефектам поля зрения. 4, поражения кожи: высокая частота поражения кожи, до 80% ~ 98%, с разнообразными проявлениями, узловатой эритемой, герпесом, папулами, угреподобной сыпью, многоформной эритемой, кольцевидной эритемой, некротизирующим туберкулезным высыпанием, герпетическим некротизирующим васкулитом, поражением, подобным болезни Свита, пиодермией и т.д.. У пациента может быть одно или несколько из этих поражений. Особую диагностическую ценность представляют кожные признаки — узловатые эритемоподобные поражения и воспалительная реакция на микротравму (укол булавкой). 5, поражение суставов: от 25% до 60% пациентов имеют суставные симптомы. Проявлением является относительно мягкий ограниченный, асимметричный артрит. В основном поражаются коленные и другие крупные суставы, а у HLA-B27-позитивных пациентов возможно поражение крестцово-подвздошных суставов, что сходно с анкилозирующим спондилитом. 6. поражение нервной системы: также известное как нейролейкодистрофия, частота встречаемости составляет около 5-50%. Часто проявляется через несколько месяцев — лет после начала заболевания, а у немногих (5%) может быть первым симптомом. Клинические проявления зависят от места поражения. Чаще всего поражается центральная нервная система: головная боль, головокружение, синдром Горнера, псевдобульбарный паралич, дыхательные расстройства, эпилепсия, атаксия, асептический менингит, отек зрительного нерва, гемиплегия, афазия, параплегия различной степени, недержание мочи, двусторонняя слабость нижних конечностей, сенсорные нарушения, нарушение сознания, психические отклонения и т.д. Поражение периферических нервов встречается реже. Поражение периферических нервов встречается реже и проявляется в виде онемения и слабости конечностей, а также нарушений чувствительности периферического типа. Неврологическое поражение также имеет тенденцию к чередованию эпизодов и ремиссий и может охватывать одновременно многие участки. У большинства пациентов прогноз неблагоприятный, особенно поражение ствола головного и спинного мозга является одной из основных причин инвалидности и смерти при этом заболевании. 7, поражение пищеварительного тракта: также известно как кишечный лейкоз. Заболеваемость составляет 10-50%. В процесс может быть вовлечен весь пищеварительный тракт от полости рта до ануса, язвы могут быть единичными или множественными, различной глубины, встречаются в нижнем отделе пищевода, желудке, дистальном отделе подвздошной кишки, илеоцекальной части, восходящей ободочной кишке, но чаще всего встречается илеоцекальная часть. Клинические проявления могут включать эпигастральную полноту, отрыжку, дисфагию, дистензию средней и нижней части живота, неясные боли, пароксизмальные колики, диарею, черный стул, запоры и т.д. В тяжелых случаях возможны перфоративные язвы и даже смерть от таких осложнений, как кровотечение. Лейкоареоз кишечника следует отличать от воспалительных заболеваний кишечника и нестероидных противовоспалительных препаратов, вызванных поражением слизистой оболочки, боли в правой нижней части живота следует отличать от аппендицита, часто встречаются клинические случаи незаживления послеоперационной раны. 8, поражение сосудов: основным поражением при этом заболевании является васкулит, в процесс могут вовлекаться крупные и мелкие кровеносные сосуды всего организма, около 10-20% пациентов с васкулитом крупных и средних сосудов являются основной причиной смерти и инвалидности. При поражении артериальной системы происходит разрушение эластических волокон артериальной стенки и фиброзное разрастание внутренней выстилки артериальной стенки, что приводит к стенозу, дилатации или аневризме артерий, соответственно появляются клинические проявления, которые могут включать головокружение, головную боль, обмороки и отсутствие пульса. Аневризмы на дуге аорты и ее ветвях подвержены риску разрыва. Вовлечение венозной системы встречается чаще, чем артериальной, и примерно у 25% пациентов развивается поверхностный или глубокий мигрирующий тромбофлебит и венозный тромбоз, приводящий к стенозу и эмболии. Чаще всего вовлекаются нижняя полая вена и вены нижних конечностей, что приводит к развитию синдрома Бадда-Киари, асцита и отеков нижних конечностей. При обструкции верхней полой вены могут наблюдаться отек челюсти, шеи, повышение венозного давления в верхних конечностях. 9, поражение легких: частота поражения легких невелика, около 5-10%, но в большинстве случаев заболевание протекает тяжело. При поражении легочных сосудов возможно образование аневризмы легочной артерии, разрыв аневризмы может привести к образованию легочного сосудисто-бронхиального свища, приводящего к внутрилегочному кровотечению; тромбоз легочной вены может привести к инфаркту легкого; альвеолярное перипапиллярное воспаление может привести к гиперплазии эндотелия и фиброзу, нарушающим функцию воздухообмена. При вовлечении в процесс легких у пациентов появляются кашель, кровохарканье, боль в груди, одышка и т.д. Массивное кровохарканье может привести к смерти. 10, прочее: поражение почек встречается редко, может наблюдаться периодическая или стойкая протеинурия или гематурия, почечная гипертензия, при патологическом исследовании почек могут быть выявлены гломерулярные пролиферативные поражения IgA или амилоидоз. Поражение сердца встречается реже и может включать инфаркт миокарда, поражение клапанов, поражение проводящей системы, перикардит. Может наблюдаться тромбоз эпендимы в камерах сердца, а у некоторых пациентов — дилатационные изменения в сердце, констриктивные проявления по типу перикардита, поражение сердца ассоциируется с локальным васкулитом. Частота эпидидимита составляет около 4%~10%, что является более специфичным. Острое начало, проявляющееся в виде одно- или двусторонней боли и давления при припухлости придатка, через 1~2 недели может быть облегчено, легко рецидивирует. Беременность может усугубить течение заболевания у большинства пациентов, также сообщалось о ремиссии увеита. Может наблюдаться внутриутробная задержка роста плода, а после родов состояние в большинстве случаев ухудшается. Проявления, напоминающие синдром фибромиалгии, встречаются почти у 10% пациентов и чаще у женщин. Диагностические моменты 1.Клинические проявления: течение заболевания при наблюдении и регистрации врачом рецидивирующих язв в полости рта, офтальмии, язв на половых органах и характерных повреждений кожи, а также наличие макрососудистых или неврологических повреждений в значительной степени позволяют поставить диагноз лейкоареоза. 2.Лабораторное обследование: специфических лабораторных отклонений при этом заболевании нет. В активной стадии может наблюдаться ускорение скорости оседания крови и повышение С-реактивного белка; некоторые пациенты положительны на криоглобулин и агглютинацию тромбоцитов; HLA-B51 положителен в 57%~88% случаев, что связано с поражением глаз и пищеварительного тракта. 3.Патергический тест: стерильной иглой 20-го калибра в середине сгибательной поверхности предплечья нанести косой укол на расстоянии около 0,5 см в продольном направлении с небольшим поворотом и затем выйти, через 24-48 часов после локального появления фолликулитоподобных красных пятен или пустулезных герпесоподобных изменений диаметром >2 мм — положительный результат. Этот тест обладает высокой специфичностью и коррелирует с активностью заболевания, при этом частота положительных результатов составляет от 60 до 78%. Аналогичные поражения, возникающие после венепункции или травмы кожи, имеют равную ценность. 4.Специальное обследование: Нейролейкодистрофия часто ассоциируется с повышением давления спинномозговой жидкости и умеренным повышением уровня лейкоцитов в крови. Для выявления поражения головного мозга, ствола головного мозга и спинного мозга полезно проведение КТ и магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ). Чувствительность МРТ в острой стадии достигает 96,5%, при этом можно обнаружить повышенные сигналы в стволе головного мозга, паравентрикулярном белом веществе и базальных ганглиях. МРТ в хронической стадии следует отличать от рассеянного склероза. МРТ может быть использована для диагностики нейролейкодистрофии и последующего наблюдения за эффектом лечения. Бариевая гастроинтестинальная визуализация и эндоскопия, ангиография, цветная допплерография могут помочь в диагностике места и протяженности поражения. На рентгенограммах легких можно увидеть диффузные экссудаты или круглые узелковые тени различной величины односторонние или двусторонние, а при инфаркте легкого — размытые тени повышенной плотности вокруг легочного бугра. В диагностике поражения легких помогают КТ высокого разрешения или легочная ангиография, изотопное вентиляционно-перфузионное сканирование легких. 5, диагностические критерии: данное заболевание не имеет специфических серологических и патологоанатомических характеристик, диагноз ставится в основном на основании клинических симптомов, поэтому необходимо уделять внимание подробному сбору анамнеза и типичным клиническим проявлениям. В настоящее время чаще всего используются диагностические критерии, сформулированные Международной исследовательской группой по лейкозам в 1989 г. [План и принципы лечения] Признанного эффективного лекарства от этого заболевания не существует. Эффективны различные препараты, но большинство из них склонны к рецидивам после прекращения приема. Целью лечения является купирование имеющихся симптомов, предотвращение и контроль поражения важных органов и замедление прогрессирования заболевания. 1, общее лечение: острый активный период, необходим постельный режим. В межприступный период необходимо уделять внимание профилактике рецидивов. Например, контролировать инфекции полости рта и глотки, избегать употребления раздражающей пищи. Сопровождающий инфицированного человек может получать соответствующее лечение. 2, местное лечение: при язвах в полости рта можно использовать местно глюкокортикоидный крем, ледяной борный порошок, оловоподобный порошок и т.д., при язвах на половых органах — промывание перманганатом калия 1:5000 с добавлением антибиотической мази; при конъюнктивите, кератите можно использовать глюкокортикоидную мазь или глазные капли, при глазном пигментном мембраните следует расширять зрачок для предотвращения образования послевоспалительных спаек, при тяжелом офтальмите можно вводить кортикотропный гормон надпочечников в подглазничную конъюнктиву. (1) Нестероидные противовоспалительные препараты: противовоспалительный и обезболивающий эффекты. Для снятия лихорадки, кожных узелков, эритемы, боли при язве половых органов и симптомов артрита определенной эффективностью обладают обычно применяемые препараты: ибупрофен по 0,4-0,6 г 3 раза в день; напроксен по 0,2-0,4 г 2 раза в день; диклофенак натрия по 25 мг 3 раза в день и т.д., или другие нестероидные препараты и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (см. лечение ревматоидного артрита). (2) Колхицин: способен подавлять хемотаксис нейтрофилов, оказывает определенное терапевтическое действие при артропатии, узловатой эритеме, язвах полости рта и гениталий, глазных увеитах; обычная доза составляет 0,5 мг 2-3 раза в день. Следует отметить такие побочные эффекты, как поражение печени и почек, гранулоцитопения. (3) Талидомид: используется для лечения тяжелых язв полости рта и гениталий. Рекомендуется начинать с малых доз и постепенно увеличивать их до 50 мг 3 раза в день. Противопоказан беременным женщинам, чтобы не вызвать пороки развития плода (см. раздел «Препараты для лечения анкилозирующего спондилита»), а также обладает побочным эффектом — вызывает невралгическую дегенерацию. (4) Глюкокортикостероиды: эффективны для купирования острых симптомов, обычно используется преднизон 40~60 мг/сут. У тяжелых пациентов, таких как тяжелый офтальмит, поражение центральной нервной системы, тяжелый васкулит, может быть рассмотрен вопрос о внутривенном применении шокового метилпреднизолона в высоких дозах, 1000 мг/сут, 3~5 дней на курс лечения, а иммунодепрессанты с комбинацией дают лучший эффект. Регулярное применение глюкокортикоидов имеет побочные эффекты (см. «Препараты для лечения системной красной волчанки»). (5) Иммуносупрессивные препараты: эти препараты следует применять при поражении важных органов. Они часто используются в комбинации с адренокортикотропными гормонами. Побочные эффекты этих препаратов велики, поэтому во время их применения необходимо тщательно контролировать их действие. (6) другие ① α-интерферон: лечение повреждений полости рта, кожных заболеваний и суставных симптомов дает определенный эффект, также может использоваться для острого лечения поражений глаз. Сообщалось о применении моноклонального антитела TNF-α (инфликсимаба) для лечения рецидивирующего увеита, но все еще требуется дальнейшее клиническое наблюдение. (iii) Препараты третиноина показали положительную эффективность при язвах в полости рта, подкожных узелках, артропатии и офтальмии. Он менее эффективен при кишечных симптомах. ④ Для лечения тромботических нарушений можно также использовать антитромбоцитарные препараты (аспирин, пансентин) и антифибриновую терапию (урокиназа, стрептокиназа), но их не следует резко прекращать во избежание рецидива. ⑤ Если у пациента имеется туберкулез или туберкулез в анамнезе, а кожная проба PPD резко положительна (5IU с волдырями), можно попробовать провести противотуберкулезное лечение (тройное) в течение не менее трех месяцев и проследить за эффективностью. 4. Хирургическое лечение: Хирургическое лечение целесообразно, когда тяжелая кишечная лейкоэнцефалопатия осложняется перфорацией кишечника, однако частота рецидивов кишечной лейкоэнцефалопатии после операции может достигать 50%. Рецидив никак не связан с методом операции и первичным очагом, поэтому выбор операции должен быть тщательным. После операций по поводу сосудистых поражений аневризмы также могут вновь образовываться в области послеоперационного анастомоза, поэтому хирургическое вмешательство, как правило, не рекомендуется, а интервенционная терапия позволяет уменьшить хирургические осложнения. Слепота глаза при сохраняющейся боли может быть устранена хирургическим путем. После операции необходимо продолжать иммуносупрессивную терапию для снижения частоты рецидивов. В целом заболевание протекает хронически и легко поддается лечению. Ремиссии и рецидивы могут длиться неделями, годами и даже десятилетиями. В течение болезни возможны слепота, обструкция нижней полой вены и параличи. Иногда заболевание приводит к летальному исходу из-за поражения центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.