Описание заболевания
Неходжкинская лимфома (НХЛ) — это группа злокачественных новообразований, возникающих в лимфатических узлах и других лимфоидных тканях, и основной тип лимфом (кроме лимфомы Ходжкина), который варьируется от самых инертных до самых агрессивных злокачественных опухолей человека. В новой классификации WH0 каждый тип лимфомы рассматривается как отдельное заболевание, при этом различные типы лимфом объединяют опухоль Различные типы лимфом рассматриваются как отдельные друг от друга заболевания и рекомендуются различные терапевтические стратегии, объединяющие вовлечение опухоли в первичный очаг, специфические этиологические особенности, морфологию, иммуногистохимический фенотип, цитогенетические аномалии и специфические клинические особенности. Этиологическая, цитогенетическая и молекулярно-генетическая основа некоторых типов хорошо установлена. Результаты многоцентровых международных клинических рандомизированных исследований являются хорошим руководством для клинического выбора соответствующих схем лечения. Цэнь Синань, отделение гематологии, Первая больница Пекинского университета
Классификация заболеваний
Классификация лимфатических злокачественных опухолей неуклонно развивалась в двадцатом веке. В начале двадцатого века неходжкинская лимфома (НХЛ) была отделена от лимфомы Ходжкина (ЛХ) из-за признания R-S клеток. В 1950-х годах Галл и Мэллори предложили первую систематическую классификацию НХЛ на гигантскую фолликулярную лимфому, лимфосаркому и ретикулоцитарную саркому, довольно простую классификацию, которая оказалась неточной и лишь в малой степени применимой в клинической практике. Впоследствии Генри Раппапорт и др. признали важность типа роста в классификации НХЛ, и использование размера и морфологии клеток в качестве основы для классификации оказалось более полезным с клинической точки зрения. В 1970-х годах признание того, что НХЛ является злокачественной опухолью лимфоцитов и происходит от Т- и В-клеток, привело к признанию того, что НХЛ является злокачественной опухолью лимфоцитов. Это привело к появлению иммунологически обоснованных классификаций лимфом, таких как классификация Lukes-Collins в США и классификация Kiel, предложенная Lennert и др. в Европе. Для стандартизации терминологии и улучшения эффективной коммуникации между патологами и клиницистами в 1982 году была предложена классификация «Рабочая формула». Классификация Киля доминировала в европейской клинической практике в течение следующих двух десятилетий, в то время как в Северной Америке доминирующей системой классификации была Рабочая формулировка.
За последние два десятилетия дальнейшие исследования иммунной системы и генетических аномалий при НХЛ выявили множество ранее нераспознанных типов лимфом. В знак признания этих новых клинически значимых лимфом в 1994 году Международная группа по изучению лимфомы предложила «Европейскую и Американскую модифицированную классификацию лимфом», именуемую классификацией REAL, которая основана на морфологических, иммунофенотипических, генетических признаках и клинических характеристиках и постепенно продемонстрировала свою научную точность в клинической практике. В 2001 году на основе классификации REAL ВОЗ опубликовала классификацию «опухолей лимфоидной ткани», которая стала называться классификацией ВОЗ. Новая классификация лимфоцитарных злокачественных опухолей ВОЗ учитывает морфологические, клинические, иммунологические и генетические аномалии и пытается включить клинические и патологические компоненты в классификацию НХЛ и других лимфоидных злокачественных опухолей, чтобы обеспечить клиническое и терапевтическое справочное руководство. Клинические исследования показали, что эта новая классификация имеет хорошую клиническую значимость и более высокую диагностическую точность по сравнению с ранее применявшейся классификацией. Классификация выделяет каждый тип лимфомы как самостоятельное заболевание, а различные типы лимфом рассматриваются как независимые друг от друга на основании сочетания первичного места поражения опухолью, специфических этиологических особенностей, морфологии, иммуногистохимического фенотипа, цитогенетических аномалий и специфических клинических признаков.
Классификация лимфом ВОЗ получила широкое распространение в мире в 2001 году и была пересмотрена в 4-й раз в 2008 году. Основной принцип новой классификации ВОЗ заключается в том, что морфологические, иммуногистохимические фенотипы, генетические, молекулярные особенности и клинические характеристики объединяются в прочную основу для классификации заболевания, и в нее включаются новые знания и идеи. Ниже приведен список классификации лимфом ВОЗ 2008 года.
Прогениторные лимфоцитарные новообразования
В-лимфобластная лейкемия/лимфома
Т-лимфобластная лейкемия/лимфома
Зрелая В-клеточная, Т-клеточная, NK-клеточная лимфома
Зрелая В-клеточная лимфома
Хроническая лимфоцитарная лейкемия/малая лимфоцитарная лимфома
Про-В лимфоцитарная лейкемия
Лимфома маргинальной зоны селезенки
Волосатоклеточная лейкемия
Селезеночная лимфома/лейкемия, не поддающаяся классификации*
Диффузная эритроцитарная малая В-крупноклеточная лимфома селезенки*
Волосатоклеточная лимфома Вариант*
Лимфоплазмацитарная лимфома
Макроглобулинемия Вальдена
Болезнь тяжелых цепей
болезнь тяжелой цепи альфа
болезнь тяжелой цепи гамма
болезнь тяжелых цепей μ
Плазмоклеточная миелома
Изолированная плазмацитома кости
Экстрамедуллярная плазмацитома
Внеконъюнктивальная лимфома маргинальной зоны слизистой-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT-лимфома)
Интранодальная лимфома маргинальной зоны
Лимфома маргинальной зоны лимфатических узлов у детей*
Фолликулярная лимфома
Фолликулярная лимфома* у детей
Первичная кожная лимфома фолликулярного центра
Стромально-клеточная лимфома
Диффузная большая В-крупноклеточная лимфома, неспецифическая (DLBCL, NOS)
Т-клеточно-гистиоцитарная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома
Первичная ДЛБКЛ центральной нервной системы
Первичная кожная ДЛБКЛ, тип ноги
Возрастная EBV-положительная ДЛБКЛ*
Хронический воспалительно-ассоциированный ДЛБКЛ
Лимфоматоидная гранулема
Первичная медиастинальная (тимическая) большая В-крупноклеточная лимфома
Внутрисосудистая большая В-крупноклеточная лимфома
ALK-положительная большая В-клеточная лимфома
Плазмацитоидная лимфома
Большая В-клеточная лимфома, возникающая при HHV8-положительной мультицентрической болезни Кастлемана
Первичная экссудативная лимфома
Лимфома Беркитта
Недифференцированная большая В-клеточная лимфома между диффузной большой В-клеточной лимфомой и лимфомой Беркитта
В-клеточная лимфома
Неклассифицируемая В-клеточная лимфома между диффузной большой В-клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина
Неклассифицируемая В-клеточная лимфома между диффузной большой В-клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина
Зрелая Т/NK-клеточная лимфома
Про-Т лимфоцитарная лейкемия
Т-крупнозернистая лимфоцитарная лейкемия
Хронические NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания*
Агрессивный NK-клеточный лейкоз
Системные EBV-положительные Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания у детей
Волдыреподобная лимфома, вызванная ветряной оспой
Взрослая Т-клеточная лейкемия/лимфома
Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип
Энтеропатия-ассоциированная Т-клеточная лимфома
Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома
Подкожная липофусцинозоподобная Т-клеточная лимфома
Миксоидная гранулема
Синдром Сезари
Первичное кожное CD30-положительное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание
Лимфоматоидный папулез
Первичная кожная мезенхимальная крупноклеточная лимфома
Первичная кожная γδ Т-клеточная лимфома
Первичная кожная агрессивная проэпидермальная CD8-положительная цитотоксическая Т-клеточная лимфома*
Первичная кожная мелкая/средняя CD4-положительная Т-клеточная лимфома*
Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифическая
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
Мезенхимальная крупноклеточная лимфома, ALK-положительная
Мезенхимальная крупноклеточная лимфома, ALK-отрицательная*
Лимфома Ходжкина
Узелковая лимфоцитарно-доминантная лимфома Ходжкина
Классическая лимфома Ходжкина
Узелковая склерозирующая классическая лимфома Ходжкина
Богатая лимфоцитами классическая лимфома Ходжкина
Смешанноклеточная классическая лимфома Ходжкина
Лимфоцит-аблативная классическая лимфома Ходжкина
Посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь (ПТЛД)
Поражения на ранней стадии
Гиперплазия плазматических клеток
Инфекционная мононуклеозоподобная ПТЛД
Полиморфная ПТЛД
Мономорфная ПТЛД (В-клеточный и Т/NK-клеточный тип)#
Классическая лимфома Ходжкина, подобная ПТЛД
* Курсив указывает на то, что классификация является предварительной. Рабочая группа ВОЗ пока не имеет достаточных оснований для признания этого типа в качестве отдельного заболевания.
Эпидемиология
Ежегодная заболеваемость НХЛ в западных странах составляет 14/100 000-19/100 000, что составляет 4% от всех опухолей и увеличивается с 1970 года на 3%-4% в год. Заболеваемость НХЛ увеличивается с возрастом, а соотношение заболеваемости мужчин и женщин составляет 3:2.
Заболеваемость и подтипы НХЛ зависят от географического распределения: Т-клеточная лимфома чаще встречается в Азии, чем в западных странах, а некоторые подтипы В-клеточной лимфомы, такие как фолликулярная лимфома, чаще встречаются в западных странах. Еще один подтип НХЛ связан с инфицированием Т-лимфотропным вирусом человека I (HTLV-1) и особенно распространен на юге Японии и в странах Карибского бассейна.
Причины и патогенез
Пациенты с первичными и вторичными иммунодефицитами восприимчивы к НХЛ, включая пациентов с ВИЧ-инфекцией; пациентов с трансплантацией органов, врожденными иммунодефицитами, сухим синдромом и пациентов с ревматоидным артритом.
С развитием НХЛ связан ряд факторов окружающей среды, включая инфекции, химические вещества и т.д. В ряде исследований было показано, что воздействие пестицидов связано с повышенной частотой развития НХЛ. Может ли НХЛ возникнуть у пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) как следствие ЛХ или как следствие лечения ЛХ, остается неясным. Однако в последние годы за быстрое распространение эпидемий НХЛ в некоторых регионах отвечают инфекционные факторы. В таблице 1 показана связь между этими инфекционными факторами и развитием НХЛ. Инфицирование Т-клеток вирусом HTLV-1 непосредственно приводит к развитию Т-клеточной лимфомы взрослых у небольшой части инфицированных пациентов. Кумулятивный пожизненный риск развития НХЛ у пациентов, инфицированных HTLV-1, который передается инфицированными лимфоцитами через материнскую и детскую кровь или половым путем, составляет 2,5%. Средний возраст взрослых пациентов с Т-клеточной лимфомой составляет приблизительно 56 лет, что указывает на длительный латентный период.
EBV был связан с развитием лимфомы Беркитта в Центральной Африке и с развитием агрессивной НХЛ у пациентов с иммуносупрессией в западных странах. В Азии и Южной Америке EBV-инфекция тесно связана с развитием экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы. Напротив, ВИЧ-инфицированные пациенты более склонны к развитию агрессивной В-клеточной НХЛ, что может быть вызвано сверхэкспрессией IL6 инфицированными макрофагами.
Инфекция Helicobacter pylori в желудке вызывает лимфому желудочной слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT). Бактерии не преобразуют лимфоциты непосредственно в лимфому; скорее, интенсивный иммунный ответ и хроническая антигенная стимуляция, вызываемая бактериями, приводят к образованию опухолей.
В дополнение к инфекционным факторам, ряд других заболеваний или воздействий может вызвать лимфому.
Предшествующая химиотерапия и радиотерапия
Генетика: Лимфоцитарные злокачественные опухоли связаны с генетическими аномалиями. Генетические аномалии могут быть выявлены на различных уровнях, включая хромосомные изменения (например, транслокации, добавления или делеции), перестройки определенных генов, а также сверхэкспрессию, недоэкспрессию или мутации определенных онкогенов. Многие лимфомы содержат хромосомные транслокации, затрагивающие гены антигенных рецепторов. При диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфоме транслокация t(14;18) встречается у 30% пациентов и приводит к сверхэкспрессии гена bcl-2 на хромосоме 18. У некоторых других пациентов без этой транслокации также наблюдается сверхэкспрессия белка bcl-2. Этот белок участвует в ингибировании апоптоза — механизма гибели клеток, который чаще всего вызывается цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами. Более высокая частота рецидивов наблюдается у пациентов с опухолями, сверхэкспрессирующими белок bcl-2. При некоторых типах, таких как t(14; 18), наблюдаемых при фолликулярной лимфоме; t(8; 14), наблюдаемых при лимфоме Беркитта; и t(11; 14), наблюдаемых при кондиломе; большинство пациентов с такими типами имеют эти аномалии. Эти дефекты могут иметь прогностическое значение.
Клиническая картина
Неходжкинская лимфома может возникнуть в любом возрасте.
Наиболее распространенной клинической картиной является безболезненное, прогрессирующее увеличение поверхностных лимфатических узлов, чаще всего на шее, затем в подмышечных впадинах, паху и супратенториально.
У некоторых пациентов наблюдается увеличение глубоких лимфатических узлов, причем наиболее распространенной является инвазия лимфатических узлов средостения, и у большинства из них вначале нет явных симптомов, они выявляются только при визуализации. Симптомы усиливаются в положении лежа или наклонившись. Поражение может также проникать в забрюшинные или брыжеечные лимфатические узлы, вызывая боль в животе, образования в брюшной полости, кишечную непроходимость, сдавление органов брюшной полости или длительную необъяснимую лихорадку.
Поражения также часто начинаются вне узлов и могут инвазировать практически любой орган или ткань.
Первичное поражение желудочно-кишечного тракта встречается чаще всего, причем наиболее распространенным местом поражения является желудок, и может проявляться в виде эпигастральной боли, образований в животе, потери аппетита и желудочно-кишечного кровотечения.
Легко вовлекается носоглотка с такими симптомами, как боль в горле и заложенность носа, а местные миндалины могут быть увеличены с одной стороны.
Лимфома также часто поражает печень и селезенку, проявляясь гепатоспленомегалией и желтухой.
Кожные проявления лимфомы встречаются чаще и могут включать кожные бугорки, узелки, инфильтративные бляшки, язвы, папулы и т.д.
В процесс могут быть вовлечены скелет, центральная нервная система, щитовидная железа, легкие, молочные железы и почки, что приводит к появлению симптомов.
У пациентов часто наблюдаются системные симптомы, такие как лихорадка, ночная потливость и истощение.
Диагностика и дифференциация
(А) Основа диагностики
1.Симптомы и признаки
(1) Неходжкинская лимфома (НХЛ) в основном характеризуется безболезненным увеличением лимфатических узлов.
(2) Поражение часто начинается вне узла и может захватывать практически любой орган и ткань, включая пищеварительный тракт, кожу, кольцо Вехслера, щитовидную железу, кости, костный мозг и нервную систему. Соответствующие симптомы, такие как масса, давление, инфильтрация или кровотечение, проявляются соответственно.
(3) Системные симптомы: лихорадка, ночная потливость, потеря веса.
2.Патологическое обследование
Диагноз НХЛ должен основываться на патологической диагностике, и биопсия лимфатического узла является наиболее часто используемым методом. В случае безболезненного увеличения лимфатических узлов, биопсия лимфатических узлов должна быть проведена как можно скорее. При высоком клиническом подозрении на НХЛ при необходимости может быть проведена множественная биопсия из разных участков, если патологический диагноз — реактивная гиперплазия. Хирургическое иссечение поражений, вовлеченных в НХЛ вне узлов, также часто используется.
Полная биопсия лимфатического узла является основой для правильного патологоанатомического диагноза, и для первичной биопсии предпочтительнее хирургическое иссечение, а не тонкоигольная аспирация. Что касается выбора участка, то в первую очередь рассматриваются жесткие лимфатические узлы, а также участки, менее подверженные влиянию воспалительных факторов, такие как надключичные, надключичные, шейные и подмышечные, в то время как подчелюстные и паховые участки подвержены местному воспалению. Для глубоких лимфатических узлов, легочных узлов или забрюшинных образований медиастиноскопия, торакоскопия, КТ или пункция под контролем УЗИ (эти относительно менее инвазивные способы) могут быть использованы для получения патологии как можно раньше; для внеузловых особых участков, таких как желудок, кишечник и центр, для получения патологии требуется эндоскопическая биопсия и открытая биопсия поражения.
Чтобы понять новую классификацию лимфомы ВОЗ 2008 года, поскольку каждый подкласс является самостоятельным заболеванием со своим уникальным патогенезом, иммунофенотипом, цитогенетическими особенностями и клиническими характеристиками, клиницисты должны полностью сотрудничать с опытными патологоанатомами для получения точного диагноза на основе всестороннего анализа клинических проявлений, морфологии клеток и иммунофенотипа.
3.Биохимия крови
Помимо оценки функции жизненно важных органов пациента, уровень сывороточной лактатдегидрогеназы связан с прогнозом основного заболевания, а повышенный уровень мочевой кислоты должен насторожить в отношении риска повреждения почек при синдроме лизиса опухоли после химиотерапии.
4. Аспирация и биопсия костного мозга
чтобы определить, есть ли поражение костного мозга при лимфоме.
5. КТ или ПЭТ-КТ исследование
ПЭТ-КТ исследование может не только определить очаг поражения, но и отличить метаболическую активность очага поражения, что особенно полезно для анализа эффективности.
6.Другое
Гастроскопия, различные виды колоноскопии и гастроинтестинальная визуализация могут помочь обнаружить поражение ЖКТ лимфомой. Краниальное магнитно-резонансное исследование и люмбальная пункция спинномозговой жидкости могут помочь выявить неврологическое поражение.
(ii) Диагностика
Безболезненное прогрессирующее увеличение лимфатических узлов и/или экстранодальное поражение тканей органов, с лихорадкой, ночной потливостью и истощением или без них. Диагноз может быть подтвержден на основании биопсии лимфатических узлов или тканей вовлеченных органов.
Патологическими признаками НХЛ являются: разрушение нормальных структур лимфатических узлов или вовлеченных тканей опухолевыми клетками; гетерогенная морфология злокачественно пролиферирующих лимфоцитов; инвазия оболочки лимфатического узла.
(С) Стадирование
Общепринятым клиническим стадированием по-прежнему является стадирование по Энн-Арбор, но корреляция между этим стадированием и клиническим прогнозом не такая хорошая, как при лимфоме Ходжкина, а поскольку НХЛ является системным заболеванием с «скачкообразным» патогенезом, в настоящее время для определения степени заболевания предпочитают использовать Международный прогностический индекс (МПИ). Преимущество IPI заключается в том, что он учитывает общее состояние пациента и имеет более тесную корреляцию с клиническим прогнозом.
(iv) Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз НХЛ в основном отличается от реактивной гиперплазии, туберкулеза, хронического лимфаденита, вирусной инфекции, лимфомы Ходжкина, узлового заболевания, метастатического рака и др. Все вышеперечисленные заболевания имеют различные соответствующие клинические проявления, и типичные из них легко отличить.
Лечение неходжкинской лимфомы
(А) Принципы лечения
Поскольку НХЛ является системным заболеванием, большинство пациентов следует лечить в основном комбинированной химиотерапией.
Решение об интенсивности комбинированной химиотерапии должно приниматься с учетом состояния пациента, патологических характеристик, стадии заболевания и Международного прогностического индекса (IPI). Способность пациентов получать лечение обычно зависит от возраста, общего состояния и сопутствующих заболеваний. Новая классификация WH0 выделяет каждый тип лимфомы как отдельное заболевание, а разные типы лимфом объединяют вовлечение опухоли в первичный очаг, специфические этиологические особенности, морфология, иммуногистохимический фенотип, цитогенетические аномалии и специфические клинические особенности. разные типы лимфом рассматриваются как независимые друг от друга и различные стратегии лечения. Результаты многоцентровых международных клинических рандомизированных исследований являются хорошим руководством для клинического выбора соответствующих схем лечения.
(II) Выбор схем химиотерапии для различных типов НХЛ
Лечение НХЛ отличается схемами и режимами, используемыми при различных типах НХЛ. Например, схемой первой линии лечения диффузной крупноклеточной В-лимфомы является CHOP + ритуксимаб или EPOCH + ритуксимаб; схемой первой линии лечения сетчатоклеточной лимфомы является HyperCVAD/MTX-AraC + ритуксимаб или EPOCH + ритуксимаб или кладрибин + ритуксимаб и т. д. ; схема лечения первой линии для периферической Т-клеточной лимфомы предпочтительнее клинических испытаний или CHOP или HyperCVAD, чередующихся с высокодозным метотрексатом и цитарабином; варианты лечения первой линии для фолликулярной лимфомы могут быть флударабин + ритуксимаб или CHOP + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб или CVP + ритуксимаб или FND + ритуксимаб или ритуксимаб или радиоиммунотерапия и т.д.
(iii) Иммунотерапия
Иммунотерапия является быстро развивающимся методом лечения в последние годы: она включает интерферон, различные цитокины и различные моноклональные антитела. Среди них анти-CD20 моноклональные антитела (ритуксимаб) достигли значительной клинической эффективности. Хотя анти-CD20 моноклональные антитела обладают определенной эффективностью и при самостоятельном применении, повышение эффективности более значительно при сочетании с химиотерапией. Поэтому в настоящее время при клиническом применении, за исключением пациентов с плохим общим состоянием, не переносящих химиотерапию или поддерживающую терапию ритуксимабом после ремиссии заболевания, обычно рекомендуется комбинированное применение с химиотерапией.
(iv) Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
У пациентов, не получающих традиционного лечения или рецидивирующих после ремиссии, следует рассмотреть возможность аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В настоящее время считается, что при некоторых агрессивных НХЛ с высоким IPI (≥2 баллов) аутологичная ГСКТ может быть консолидирована в первой линии для достижения лучшей выживаемости без болезни и общей выживаемости. У небольшого числа пациентов можно даже рассмотреть возможность проведения аллогенной ВСКТ.
(v) Радиотерапия
В целом, радиотерапия может использоваться как дополнение к химиотерапии, в основном для адъювантного лечения больших опухолевых очагов после химиотерапии, а также при некоторых остаточных поражениях. Однако при ограниченной экстранодальной NK/T-клеточной лимфоме верхнего отдела пищеварительного тракта ранняя радиотерапия имеет большое значение для улучшения общей выживаемости и выживаемости без болезни, при этом рекомендуемая доза составляет ≥50 Гр.
(vi) Хирургия
Хирургическое лечение в большей степени способствует удалению очага поражения для окончательной диагностики и редко используется в лечении НХЛ.
Прогноз заболевания
Неходжкинская лимфома варьирует от самых инертных до самых агрессивных злокачественных опухолей человека. Биологическое поведение НХЛ варьирует в зависимости от патологического типа, а клинический прогноз противоречив.
Многие клинические и молекулярно-биологические характеристики НХЛ до лечения тесно связаны с выживаемостью пациентов, такие как возраст на момент постановки диагноза, системные (B) симптомы, общее физическое состояние, уровень ЛДГ в сыворотке крови, уровень β2 микроглобулина в сыворотке крови, количество внеузловых очагов поражения, стадия заболевания, гигантские поражения, иммуногистохимический Ki67, экспрессия белка bcl-2, мутации P53 и др.
В 1993 году Shipp и др. предложили международный прогностический индекс (IPI) для НХЛ, который классифицировал прогноз на четыре категории: низкий риск, низкий-средний риск, высокий-средний риск и высокий риск, с ожидаемой 5-летней общей выживаемостью 73%, 51%, 43% и 26% соответственно. Возраст старше 60 лет, III или IV стадия, одно или несколько внеузловых поражений, прикованность к постели или необходимость постороннего ухода, а также повышенный уровень ЛДГ в сыворотке крови — это пять ИИП с плохим прогнозом, и прогноз НХЛ может быть оценен по количеству ИИП у пациента.
Профилактика заболевания
Поскольку причина возникновения лимфомы у пациентов не совсем ясна, методы профилактики включают (1) сведение к минимуму инфекций, избегание воздействия радиации и других токсичных веществ, особенно лекарств, оказывающих подавляющее действие на иммунную функцию; (2) правильные занятия спортом, укрепление физической формы и повышение устойчивости к заболеваниям.
Клинические особенности, лечение и прогноз нескольких распространенных типов неходжкинских лимфом
Диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома: Диффузная крупноклеточная В-лимфома — самый распространенный тип НХЛ, составляющий почти треть всех случаев. На этот тип лимфомы приходится большинство случаев ранее клинически «агрессивной» или «промежуточной и высокозлокачественной» лимфомы.
Правильный диагноз диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы должен поставить гематопатолог на основании соответствующей биопсии и данных иммунофенотипирования В-клеток. У пациентов с выраженной инвазией в средостение иногда диагностируется отдельный подтип, называемый первичной медиастинальной диффузной крупной В-крупноклеточной лимфомой, которая возникает в переднем средостении и может происходить из тимуса, обычно с отчетливыми мезенхимальными фиброзными перегородками, в более молодом среднем возрасте (37 лет) и чаще у женщин (66%).
Диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома может иметь первичный лимфатический узел или первичное внеузловое поражение. Более 50% пациентов имеют внеузловую инвазию на момент постановки диагноза. Наиболее распространенными внеузловыми поражениями являются желудочно-кишечный тракт и костный мозг, на каждый из которых приходится 15-20% пациентов. Любой орган может быть вовлечен в процесс, поэтому необходима диагностическая биопсия. Например, диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома поджелудочной железы имеет гораздо лучший прогноз, чем рак поджелудочной железы, но если биопсия не будет проведена, это будет упущенная возможность. Частота первичной диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы головного мозга в последние годы увеличилась.
Результаты профилирования экспрессии генов: Профилирование экспрессии генов более 1000 генов с помощью технологии генного микрочипа в Стэнфордском университете в сотрудничестве с Американским институтом исследования рака показало, что DLBCL содержит три различных молекулярных подтипа: В-клетки герминального центра (GCB-подобный) тип, экспрессирующий гены, характерные для нормальных В-клеток герминального центра, с лучшим прогнозом; активированные В-клетки (ABC-подобный) тип, экспрессирующий гены, характерные для активированных В-клеток периферической крови и плазматических клеток, с худшим прогнозом; и III тип экспрессии, другие гетерозиготные типы без четких особенностей, но с таким же прогнозом, как и ABC. Патологоанатомы, после дальнейшего определения клиникопатологического типа, изучили классификацию DLBCL иммуногистохимическими методами, используя несколько маркеров, представляющих спектр дифференцировки, на GCB-подобные и NON-GCB типы, последние включают ABC и тип III, классифицированные по профилям экспрессии генов, и эти маркеры включают: CD10 и bcl-6 как маркеры GCB и MUM1 как маркер NON-GCB. rosenwald et al. сообщили о 5-летней общей выживаемости при GCB-типе 76% и 5-летней общей выживаемости при NON-GCB-типе 34%.
Стандартной схемой лечения первой линии должна быть схема ритуксимаб (R) + CHOP, а лучшей эффективности можно достичь путем увеличения плотности дозы схемы и сокращения времени между курсами, например, схема R-CHOP14. R-EPOCH также может использоваться в качестве схемы лечения первой линии. Варианты лечения второй линии включают DHAP, ESHAP, GDP, ICE, miniBEAM и MINE. Для первичных пациентов со значительными неблагоприятными прогностическими факторами (группа высокого риска по Международному прогностическому индексу IPI) индукционная химиотерапия до CR с последующей высокодозной химиорадиотерапией в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток периферической крови может значительно улучшить их долгосрочную выживаемость без болезни и общую выживаемость. У пациентов с рецидивом заболевания спасение с помощью трансплантации позволяет добиться лучших результатов по сравнению с традиционной химиотерапией.
MALT-лимфома: Лимфома MALT составляет около 8% НХЛ, и эта мелкоклеточная лимфома проявляется во внеузловых участках. Признание того, что желудочные проявления этого типа лимфомы связаны с инфекцией H. pylori, является важным шагом в распознавании этого заболевания как самостоятельного.
Чтобы правильно диагностировать MALT-лимфому, гематопатологи основывают диагноз на характерном инфильтрате из мелких лимфоцитов, который является моноклональным по отношению к В-клеткам и CD5-негативным. В некоторых случаях он может трансформироваться в диффузную крупноклеточную В-лимфому, и оба диагноза требуют проведения биопсии. Дифференциальный диагноз включает доброкачественные внеузловые органные лимфоцитарные инфильтраты и другие мелкоклеточные В-крупноклеточные лимфомы.
MALT-лимфома может возникать в желудке, орбите, кишечнике, легких, щитовидной железе, околоушной железе, коже, мягких тканях, мочевом пузыре, почках и центральной нервной системе. Иногда она проявляется в виде неопластического образования, которое обнаруживается при обычной визуализации, или в виде некоторых местных симптомов, таких как дискомфорт в эпигастральной области при лимфоме желудка. Около 40% этих лимфом ограничиваются пораженным органом, а у 30% пациентов наблюдается инвазия в орган и прилегающие регионарные лимфатические узлы. Однако могут возникать и отдаленные метастазы, особенно после трансформации в диффузную крупноклеточную В-крупноклеточную лимфому. У многих пациентов, у которых развивается эта лимфома, имеется аутоиммунный или воспалительный процесс, такой как сухой синдром (околоушная MALT-лимфома), тиреоидит Хашимото (MALT-лимфома щитовидной железы) или гастрит H. pylori (MALT-лимфома желудка).
Пациентов с лимфомой желудка необходимо обследовать на наличие инфекции H. pylori. Эндоскопия и ультразвуковое исследование могут помочь определить степень инвазии желудка. У большинства пациентов с MALT-лимфомой прогноз хороший, 5-летняя выживаемость составляет 75%. У пациентов с низкими показателями IPI 5-летняя выживаемость составляет 90%, а у пациентов с высокими показателями IPI — 40%.
Лечение: Заболевание может быть излечено в ограниченных масштабах. Местное лечение, такое как лучевая терапия или хирургическое вмешательство, может быть эффективным для искоренения заболевания. Большинство пациентов с инфицированной H. pylori желудочной MALT-лимфомой могут достичь длительной ремиссии после искоренения инфекции, поэтому пациентов следует лечить сначала анти-H. pylori инфекцией, за которой должна следовать строгая эндоскопия в течение относительно длительного периода наблюдения, а пациентам с плохим устойчивым ответом может быть назначена местная лучевая терапия. Чтобы сохранить функцию желудка и обеспечить качество жизни пациентов, хирургическое лечение в настоящее время практически не рассматривается. Для пациентов с обширными поражениями в качестве основного лечения часто используется комбинированная химиотерапия в сочетании с местной радиотерапией.
Рукавноклеточная лимфома: На долю рукавно-клеточных лимфом приходится 6% всех НХЛ. Ранее эти лимфомы классифицировались среди других подтипов, и только в последнее десятилетие или около того они были признаны как отдельная группа заболеваний. Признание того, что эти лимфомы имеют характерные хромосомные транслокации t(11;14), то есть транслокации между геном тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосоме 14 и геном Bcl-1 на хромосоме 11, с регулярной сверхэкспрессией белка Bcl-1 и, что наиболее характерно, циклина D1, подтвердило существование этого класса лимфом.
Гематопатолог поставил правильный диагноз сетчатоклеточной лимфомы на основании морфологических данных и того факта, что опухоль была В-клеточной лимфомой. Как и в случае с другими подтипами лимфом, важна соответствующая биопсия. Дифференциальный диагноз сетчатоклеточной лимфомы включает другие мелкоклеточные В-клеточные лимфомы. В частности, как сетклеточная лимфома, так и малая лимфоцитарная лимфома имеют характерную экспрессию CD5. Ядра часто слегка неровные.
Наиболее распространенным проявлением лимфомы являются увеличенные лимфатические узлы, часто сопровождающиеся системными симптомами. Почти 70% пациентов на момент постановки диагноза имеют III или IV стадию заболевания, часто с инфильтрацией костного мозга и периферической крови. Внеузловые органы могут быть инвазированы, а инвазия в желудочно-кишечный тракт имеет особое значение для распознавания заболевания. Пациенты с лимфоматозными полипами в толстой кишке часто имеют кондиломатозную лимфому. У пациентов с инвазией в желудочно-кишечный тракт часто наблюдается инвазия лимфатического кольца глотки и т.д. 5-летняя выживаемость при литической лимфоме составляет приблизительно 25%, при этом лишь меньшинство пациентов с высокими показателями IPI выживают в течение 5 лет, а среди пациентов с низкими показателями IPI выживаемость достигает 50%.
Лечение: Эффективность схем CHOP при нодулярной лимфоме неудовлетворительна, лишь меньшинство пациентов достигает полной ремиссии. Для молодых пациентов часто показаны усиленные комбинированные химиотерапевтические режимы (такие как HyperCVAD/MTX-AraC и EPOCH), сопровождаемые аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга. Несколько международных клинических исследований показали лучшие клинические результаты при сочетании ритуксимаба(R) и химиотерапии, поэтому R-HyperCVAD/MTX-AraC, R-EPOCH, R-CHOP и ритуксимаб в сочетании с кладрибином в настоящее время рекомендуются в качестве вариантов лечения первой линии. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток рассматривается в качестве консолидирующей терапии первой линии для молодых пациентов. Ритуксимаб в комбинации с талидомидом показал лучшие клинические результаты и может быть использован в качестве второй линии лечения. Ингибитор протеасомы бортезомиб показал начальную эффективность при рефрактерных рецидивных лимфомах и также может использоваться в качестве второй линии терапии.
Фолликулярная лимфома: Фолликулярная лимфома составляет 22% НХЛ во всем мире и 30% НХЛ в США. Этот тип лимфомы может быть правильно диагностирован только на основании морфологических данных.
Для постановки диагноза фолликулярной лимфомы достаточно оценки гематопатологом соответствующего биоптата. Опухоль состоит из мелких литических клеток и крупных клеток в различном соотношении, которые представляют собой фолликулярный рост. Подтверждение иммунофенотипа В-клеток, наличие t(14;18) и аномальной экспрессии BCL