[Аннотация]
Цель: изучить клиническую эффективность и безопасность комбинированного лечения вальпроатом натрия и карбамазепином при лобной эпилепсии.
Методы: Пациенты с лобной эпилепсией были разделены на тестовую и контрольную группы, тестовая группа получала комбинированное лечение вальпроатом натрия и карбамазепином, а контрольная группа — карбамазепином, с последующим наблюдением в течение шести месяцев.
Результаты: Эффективность тестовой группы составила 54,7%, 30,2% и 15,1% в явном виде, а эффективность контрольной группы составила 42,2%, 14,5% и 43,3% в явном виде. Наблюдалась статистически значимая разница в эффективности двух групп, P < 0,05. Заключение: Комбинированное лечение лобной эпилепсии вальпроатом натрия и карбамазепином позволяет значительно повысить эффективность, при этом не возникает значительных побочных эффектов, что заслуживает клинического применения в качестве предпочтительного варианта лечения. [Ключевые слова] лобная эпилепсия; вальпроат натрия; карбамазепин. Как особый тип эпилепсии, эпилепсия лобной доли привлекает все большее внимание благодаря своей сложной клинической форме приступов и особенностям ЭЭГ. По сравнению с распространенной височной эпилепсией, наши представления об эпилепсии лобной доли все еще относительно невелики, и уровень диагностики и лечения нуждается в дальнейшем совершенствовании. Эффективность карбамазепина, препарата выбора при парциальной эпилепсии, неудовлетворительна при лобной эпилепсии, и клинически необходимо более эффективное лечение. Мы попытались применить добавление вальпроата натрия для лечения лобной эпилепсии и добились большей эффективности. Анализ наших данных представлен ниже. 1.Данные и методы (1) Критерии включения ① Пациенты с лобной эпилепсией, которые посещали больницы и центры эпилепсии с июля 2004 года по сентябрь 2006 года; ② Соответствие критериям классификации Международной лиги против эпилепсии по эпилепсии и эпилепсическому синдрому 1989 года: клинические проявления с типичными припадками в лобной области; ③ электроэнцефалограмма во время припадков или межприступного периода показывала эпилептические разряды в лобных отведениях; ④ отсутствие предшествующего энцефалита, травматического повреждения головного мозга и др. которые могут вызвать эпилепсию (2) Критерии исключения (2) Критерии исключения: (1) семейный анамнез эпилепсии; (2) предыдущая операция по поводу эпилепсии; (3) многократный прием противоэпилептических препаратов, кроме вальпроата и карбамазепина, до консультации; (4) заболевания печени и почек, прогрессирующие или дегенеративные заболевания; (5) беременные или кормящие грудью женщины. (3) Общие данные 183 случая были зачислены в соответствии с критериями, 14 случаев (7,65%) были отменены до шести месяцев лечения, среди которых 6 случаев были потеряны, 5 случаев не смогли приобрести лекарства, и 3 случая были прекращены самостоятельно из-за очевидных побочных реакций. 169 случаев фактически завершили шестимесячный курс лечения. В контрольной группе было 47 мужчин и 39 женщин; возраст начала заболевания варьировался от 5 месяцев до 33 лет, в среднем 14,32 года; продолжительность заболевания варьировалась от 3 месяцев до 21 года, в среднем 11,54 года; в анамнезе были фебрильные судороги в 6 случаях, трудные роды и асфиксия в 3 случаях. В контрольной группе было 43 мужчины и 40 женщин; возраст начала заболевания варьировался от 4 месяцев до 31 года, в среднем 10,12 лет; продолжительность заболевания варьировалась от 2 месяцев до 18 лет, в среднем 9,56 лет; в прошлом анамнезе были фебрильные судороги в 5 случаях, трудные роды и асфиксия в 5 случаях. (4) Методы Пациенты с лобной эпилепсией были случайным образом разделены на тестовую и контрольную группы, тестовая группа получала комбинацию вальпроата натрия и карбамазепина, а контрольная группа - монотерапию карбамазепином. Доза вальпроата натрия составляла 20 мг/кг/день, и в начале давали полную дозу, используя препарат "Депакене" компании Sanofi, 500 мг/таблетка, разделенная на два приема. /Таблетки также делятся на две дозы. Наблюдайте за пациентами раз в месяц в течение как минимум шести месяцев, а затем оцените эффективность. (5) Показатели наблюдения Подробные записи истории болезни, количество припадков, история приема лекарств; перед зачислением в исследование проводились КТ и/или МРТ черепа; во всех случаях проводилось ЭЭГ-исследование: Использовался японский фотоэлектрический видео-ЭЭГ-трекер 1518, у некоторых пациентов проводился дальний видео-ЭЭГ-мониторинг; регулярно проводился неврологический осмотр; регулярно проводились рутинные анализы крови, печени и почек; проводилось ежемесячное наблюдение для регистрации эффективности и возможных побочных эффектов. (6) Критерии определения эффективности Обе группы использовали частоту припадков у пациентов за месяц до лечения в качестве исходного уровня и сравнивали ее с частотой припадков через шесть месяцев после лечения, соответственно. Согласно критериям эффективности, установленным Первой национальной научной конференцией по эпилепсии: (1) значительная эффективность определялась как ≥75% снижение частоты припадков от исходного уровня после лечения; (2) эффективная эффективность определялась как 50%-74% снижение от исходного уровня; (3) неэффективная эффективность определялась как <50% изменение от исходного уровня или увеличение количества припадков. (7) Статистические методы Эффективность между двумя группами проверялась на значимость с помощью критерия хи-квадрат. Статистический анализ данных проводился с помощью программного пакета SPSS 11.5, сравнение показателей между выборками проводилось с помощью теста X2 с информацией четырехсеточной таблицы, α = 0,05. 2, Результаты (1) Возраст начала заболевания, продолжительность заболевания, количество эпизодов, пол и анамнез между двумя группами были обработаны статистически, и не было обнаружено существенной разницы при P > 0,05.
(2) Оценка эффективности
Таблица 1 Сравнение эффективности приступов между двумя группами % (количество случаев)
Эффективно Эффективно Неэффективно Всего
Контрольная группа 54,7% (47) 30,2% (26) 15,1% (13) 100% (86)
Контрольная группа 42,2% (35) 14,5% (12) 43,3% (36) 100% (83)
По тесту X2, X2=17,66, P<0,05, разница в составе эффективности приступов между двумя группами была статистически значимой. По тесту X2, X2=16.38, P＜0.05, разница в эффективности припадков между двумя группами была статистически значимой. (3) Формы припадков: Формы приступов были схожи между двумя группами и в основном включали следующие формы. Таблица 2 Сравнение форм приступов между двумя группами Испытуемая группа (случаев) Контрольная группа (случаев) Постуральные припадки 32 30 Чрезмерное движение 28 26 Крики или вырывание рта 25 29 Дефлекторные припадки 25 21 Застывшая концентрация 23 25 Автоматизм 19 18 Вторичный генерализованный большой припадок 17 20 Миоклонус 3 1 Онемение правой верхней конечности 2 1 Навязчивое мышление 1 1 Дезориентационно-подобные припадки 1 0 (4) Проявления ЭЭГ. (4) ЭЭГ-проявления в межприступный период: фокальный синтез спайков, шипиков и медленных спайк-волн в лобной области; преимущественно односторонние разряды со значительной частичной синхронизацией; легкое распространение в височные, центральные и апикальные области; тенденция к увеличению разрядов во время сна по сравнению с бодрствованием. Проявления ЭЭГ во время припадков: взрывная быстрая активность в лобной области; взрывной медленноволновой ритм в лобной области; взрывной спайк и медленноволновой ритм. На ЭЭГ часто наблюдается большое количество артефактов действия, когда действие более сильное во время припадка. (5) Безопасность и переносимость Побочные реакции: 14 потенциально значимых побочных эффектов наблюдались у 169 пациентов. Таблица 3. Сравнение побочных реакций между двумя группами Контрольная группа Контрольная группа Увеличение веса 32 5 Тошнота, дурнота 24 17 Сонливость 13 10 Нарушение функции печени 9 1 Головокружение 4 15 Запор 3 2 Тремор 3 0 Усталость 3 2 Головная боль 2 2 Выпадение волос 2 0 Шум в ушах 2 1 Беспокойство 1 3 Кожная сыпь 1 6 Диарея 1 1 Снижение уровня белых кровяных телец 0 5 3. Обсуждение Лобная эпилепсия делится на две основные категории по этиологии - идиопатическую и симптоматическую, и две различные этиологии, приводящие к лобной эпилепсии, могут сильно отличаться в плане лечения и прогноза. Для того чтобы изучить наилучший вариант лечения лобной эпилепсии с помощью различных противоэпилептических препаратов и избежать чрезмерного влияния поражения лобной доли на исследование, мы исключили субъектов с аномальными сигналами лобной доли при нейровизуализации при отборе случаев исследования, все включенные в исследование случаи не имели структурных поражений центральной нервной системы, также была исключена возможность генетических факторов. Клинические формы припадков лобной доли сложны и характерны, наиболее часто встречаются постуральные припадки, затем припадки отклонения головы и глаз, гипермобильность и автоматизмы. Поворачивание на месте и смех наблюдаются почти исключительно при лобной эпилепсии, в то время как орофарингеальные автоматизмы и ощупывание руками наблюдаются в основном при височной эпилепсии. Существуют также лобно-долевые афазиеподобные припадки, которые трудно отличить от афазической эпилепсии и которые необходимо детально дифференцировать на основании особенностей ЭЭГ. Традиционный принцип терапии противоэпилептическими препаратами заключается в том, чтобы начать с одного противоэпилептического препарата, а затем добавить другой противоэпилептический препарат при неудовлетворительном контроле припадков, что может уменьшить неблагоприятные эффекты препарата. Это может уменьшить неблагоприятные эффекты лекарства, но, с другой стороны, может увеличить продолжительность припадков. Парциальные припадки являются наиболее распространенной формой эпилепсии, и в прошлом большинство пациентов можно было клинически эффективно контролировать после предпочтительной монотерапии карбамазепином, но клинический исход при лобной эпилепсии был менее удовлетворительным. Были проведены исследования по применению окскарбазепина и топирамата для лечения лобной эпилепсии, также были обнаружены хорошие результаты при комбинированном применении ламотриджина и вальпроата натрия при лобной эпилепсии. Вальпроат натрия, препарат выбора для лечения генерализованных припадков, одновременно эффективен и при парциальных припадках, с эффективностью около 58-76%. Большинство механизмов его противоэпилептического действия связаны с активностью ГАМК. В нашем исследовании эффективность лечения карбамазепином в сочетании с вальпроатом натрия статистически достоверно отличалась от эффективности лечения только карбамазепином при лобной эпилепсии, причем эффективность первого была значительно выше, чем второго. У некоторых пациентов частота припадков существенно не уменьшилась, но степень припадков была меньше, чем раньше. У некоторых пациентов первоначальные вторично-генерализованные приступы исчезли, а тип приступов был преобразован в сложные парциальные приступы или простые парциальные приступы, или сложные парциальные приступы были преобразованы в простые парциальные приступы. Улучшение ЭЭГ у некоторых пациентов положительно коррелировало с улучшением клинических симптомов, а вальпроат натрия оказывал значительное ингибирующее действие на генерализованные взрывные волны синдрома "спайк - медленный". У некоторых пациентов при лечении не было значительного улучшения припадков даже после добавления к целевой дозе, а после увеличения дозы карбамазепина до 15-20 мг/кг/день у некоторых пациентов было обнаружено повышение эффективности, и мы считаем, что эффективность карбамазепина при лобной эпилепсии зависит от дозы. Когда контроль припадков неоптимален, возможное увеличение терапевтической дозы без увеличения частоты побочных эффектов принесет пользу некоторым пациентам, а также повысит вероятность достижения полного контроля припадков. Вальпроат натрия в основном метаболизируется в печени, а карбамазепин является сильным индуктором печеночных ферментов, что приводит к широкому спектру взаимодействий при сочетании этих двух препаратов. Индуцирующий печеночные ферменты эффект карбамазепина усиливает метаболизм вальпроата натрия в печени, что приводит к значительному увеличению гепатотоксичного вещества - 4-еновой вальпроевой кислоты. Было обнаружено, что концентрация вальпроата снижается после сочетания карбамазепина у пациентов, принимающих только вальпроат; при отмене карбамазепина концентрация вальпроата снова повышается. С другой стороны, вальпроат натрия увеличивает концентрацию эпоксида карбамазепина, активного метаболита карбамазепина, и продлевает его период полураспада. Поэтому важно соответствующим образом корректировать дозу обоих препаратов при их клиническом комбинировании и при необходимости контролировать концентрацию в крови, чтобы избежать недостижения терапевтических концентраций или чрезмерных концентраций, усиливающих побочные реакции. Мы не обнаружили никаких аномальных изменений в анализе крови, мочи, функции почек и глюкозы в крови в двух группах до и после лечения. Побочными реакциями в контрольной группе были в основном головокружение, желудочно-кишечные симптомы и сыпь, а в экспериментальной группе - в основном увеличение веса, желудочно-кишечные симптомы и нарушение функции печени. Характер и степень побочных реакций могут возникать при применении вальпроата натрия отдельно или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, и частота их возникновения особенно высока при комбинированном применении препаратов. Нарушение функции печени может возникнуть после длительного приема препарата, но оно обычно легкое и в большинстве случаев быстро восстанавливается после приема препаратов, защищающих печень. Побочные реакции в нескольких случаях, выведенных из исследования, были представлены непереносимой сыпью и эмоциональной манией, но серьезных, угрожающих жизни побочных реакций не возникало. Иногда они могут возникать из-за слишком быстрого увеличения дозы при корректировке. Лобная эпилепсия - это характерный синдром со сложной и разнообразной клинической картиной. У пациентов с более частой лобной эпилепсией комбинация вальпроата и карбамазепина значительно эффективнее, чем режим монотерапии карбамазепином. После подтверждения диагноза комбинацию можно назначать сразу, не дожидаясь наблюдения за эффективностью одного препарата, прежде чем корректировать лекарственную терапию, чтобы не затягивать течение заболевания.