Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (GEP-NET) представляют собой относительно редкую группу опухолей, происходящих из диффузной нервной системы. Из-за низкой распространенности они не привлекали особого внимания. За последние несколько десятилетий диагностика этих опухолей значительно улучшилась благодаря достижениям в диагностической патологии, эндоскопической технике и технологии визуализации. Диагностика гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей в основном основывается на клинических симптомах, уровне гормонов, различных визуализирующих тестах и патологических исследованиях. Однако ранняя диагностика затруднена из-за отсутствия специфичности клинической картины большинства гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей.
Общие маркеры для гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей
Помимо клинических проявлений и патологических особенностей, диагностика GEP-NET в значительной степени зависит от ее биохимических маркеров. Некоторые маркеры экспрессируются только в определенных конкретных типах опухолей, в то время как другие, такие как хромогранин А (CgA) и 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA), наиболее часто используемые биомаркеры, являются общими маркерами для GEP-NET.
Это кислая гликопротеиновая частица, секретируемая многими нормальными нейроэндокринными клетками и многими клетками нейроэндокринных опухолей, с молекулярной массой 49 кДа и состоящая из 439 аминокислот. Чувствительность CgA для диагностики нейроэндокринных опухолей составляет от 77,8% до 84,0%, а специфичность — от 71,3% до 85,3%.
Уровень CgA в крови повышен примерно у 60-80% пациентов с GEP-NET, но следует обратить внимание на некоторые факторы, такие как почечная недостаточность, использование ингибиторов протонной помпы или хронический атрофический гастрит. Уровень CgA в крови связан с размером опухоли, прогнозом пациента с опухолью и ее злокачественной прогрессией. Небольшие НЭТ могут иметь нормальный уровень CgA в крови.
Хотя определение уровня циркулирующего CgA важно для диагностики GEP-NET, в клинической практике оно часто ограничено. Ни ИФА, ни РИА не могут быть использованы для полного обнаружения в режиме реального времени. Причина этого может быть связана с тем, что все существующие анализы требуют массового тестирования образцов (стоимость индивидуального тестирования для одного пациента слишком высока).
Эта проблема недавно была решена с помощью системы биомолекулярного взаимодействия (BIAcore) в авторской группе по исследованию пептидов, связанных с заболеваниями человека, которая использует технологию поверхностного плазмонного резонанса, чтобы сначала пометить антитела CgA на изготовленном на заказ чипе, а затем доставить их в систему обнаружения через датчик для определения уровня CgA в плазме крови посредством биомеханических изменений, возникающих в результате реакции связывания антигена с антителом. Цель — определить уровень CgA в плазме крови. Меченый чип можно использовать многократно в течение определенного периода времени, решая клиническую проблему обнаружения в реальном времени.
5-гидрокситриптамин (5-HT) — это нейроэндокринная опухоль, которая происходит в основном из хромофоров кишечника и может вызывать такие симптомы, как карциноидный синдром. 5-HIAA является метаболитом 5-гидрокситриптамина и обычно повышен при нейроэндокринных опухолях подвздошной кишки. Важно отметить, что на показатели 5-HIAA в моче могут влиять продукты питания и лекарства. Бананы, баклажаны, ананасы, кофе, ацетаминофен и антигипертензивные препараты могут вызвать ложноположительные результаты, а аспирин и алкоголь — ложноотрицательные.
2) Тестирование уровня гормонов
GEP-NET вырабатывает различные гормоны желудочно-кишечного тракта, и анализ уровня этих гормонов может помочь определить тип опухоли. Например, у пациентов с гастриномой повышен уровень гастрина (Gastrin) в сыворотке крови, у пациентов с инсулиномой — гиперинсулинемия (Insulin), а в крови пациентов с опухолями вазоактивного кишечного пептида (VIP) может быть обнаружен высокий уровень вазоактивного кишечного пептида. Кроме того, анализы на 5-HT, панкреатический полипептид, глюкагон и ингибирующий рост гормон также полезны для дифференциации типа нейроэндокринной опухоли. Большинство тестов на уровень этих гормонов проводятся методом РИА и поэтому имеют ограниченные клинические возможности.
Изображение
За последние несколько десятилетий были разработаны различные методы визуализации, которые облегчили диагностику GEP-NET. Тем не менее, первичный очаг GEP-NET не удается обнаружить в 20-50% случаев. В частности, гастриномы и карциноидные опухоли, происходящие из средней кишки, еще более неуловимы, и люди часто возвращаются к поиску первичного очага только тогда, когда обнаруживаются метастазы.
1) КТ/МРТ-исследования
КТ и магнитно-резонансная томография (МРТ) помогают в локализации гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей, но диагностировать опухоли размером менее 1 см сложнее. Динамическое и многофазное сканирование может улучшить диагностику GEP-NET. Частота обнаружения GEP-NET при обычной компьютерной томографии составляет от 22% до 45%, а чувствительность тонкослойного сканирования для диагностики GEP-NET может достигать 80%. Аналогичным образом, использование контрастных агентов для МРТ с динамическим контрастированием (сверхмалых суперпарамагнитных частиц оксида железа) позволяет определить проницаемость сосудов и оценить состояние лимфатических узлов. Молекулярная МРТ с использованием антител или пептидов, меченных гадолинием, позволяет обнаружить рецепторы на опухолевых клетках и идентифицировать опухолевые антигены, такие как Erb-B2, и полезна для оценки эффективности противоопухолевых препаратов.
2) Ультрасонография
Ультразвуковая эндоскопия полезна в диагностике нейроэндокринных опухолей, предположительно панкреатического происхождения. Хотя обычное УЗИ все еще зависит от опыта оператора, такие методы, как эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ), интраоперационное УЗИ (ИОУЗИ) и лапароскопическое УЗИ улучшили частоту обнаружения GEP-NET. ЭУС в сочетании с тонкоигольной аспирационной биопсией позволяет выявить 45-60% поражений дуоденального происхождения и 90%-100% поражений панкреатического происхождения, а лапароскопическое УЗИ в сочетании с тонкоигольной биопсией печени полезно для определения характера метастазов печени.
3) Визуализация рецепторов ингибиторов роста (SRS)
Клеточная поверхность большинства гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей богата ингибирующими рост рецепторами, и примерно 70%-90% GEP-NET экспрессируют несколько подтипов ингибирующих рост рецепторов, в основном рецепторы 2 и 5 типа. SRS является наиболее чувствительным методом для выявления всех метастазов GEP-NET в печень, с чувствительностью 81-96% (50%-90% для ангиографии, 55%-70% для МРТ и 14% для УЗИ). Чувствительность SRS для диагностики неинсулиномы составляет 55%-77%, а для диагностики инсулиномы — только 25%. Худший прогноз для SRS-отрицательных пациентов может быть связан с тем, что этой группе пациентов не помогает лечение ингибиторами роста и их аналогами.
Хотя SRS является высокоэффективным методом визуализации для диагностики большинства GEP-NET, на него влияет ряд факторов. Например, у пациентов с болезнью Крона также может наблюдаться повышенная экспрессия рецептора супрессора роста (SSTR). Кроме того, некоторые GEP-NET могут быть слишком маленькими или не выражать достаточный уровень SSTR, чтобы их можно было обнаружить. Другие причины, по которым не удается обнаружить поражения, включают слабые сигналы в областях с высоким фоном (например, в печени), технические проблемы (слишком короткое время сканирования) и т.д.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)
Функциональная визуализация — это относительно новый метод визуализации, основанный на метаболической активности опухолей и часто выполняемый с использованием различных радиоактивных субстратов. Хотя 18F-дезоксиглюкоза (ФДГ)-ПЭТ является общепризнанным методом визуализации опухолей, он малоэффективен для большинства GEP-NET, за исключением агрессивных опухолей. Недавно было показано, что использование 68Ga-маркера [(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-octreotide] эффективно для выявления метастатической GEP-NET. Клинические исследования показали, что ПЭТ визуализация с 68Ga-маркером имеет более высокую частоту обнаружения и чувствительность для NET, чем SRS.
Эндоскопия желудочно-кишечного тракта
Использование эндоскопии в качестве обычного обследования желудочно-кишечного тракта становится все более распространенным и помогает улучшить частоту выявления НЭТ в желудочно-кишечном тракте. Хотя эндоскопия не может непосредственно определить NET, ее можно сочетать с биопсией, чтобы выявить ее до операции, а не ждать послеоперационного патологического исследования. Более половины случаев GEP-NET, выявленных в гастроэнтерологическом отделении больницы автора, впервые обнаруживаются при эндоскопии, и эта группа пациентов может не иметь типичных клинических симптомов.
Микроскопия тонкой кишки с двойным баллоном обеспечивает ограниченный визуальный осмотр поражений тонкой кишки, но имеет преимущество в определении местоположения NET тонкой кишки и гистологического происхождения опухоли при биопсии. Хотя диагностическая чувствительность этого метода составляет всего от 21% до 52%, он имеет определенное применение для выявления кровотечения из тонкой кишки, вызванного НЭТ. Преимущество капсульной эндоскопии в том, что она безболезненна и более безопасна, чем микроскопия тонкой кишки, а недостатком является менее точная локализация и невозможность взять биопсию. Поэтому некоторые сторонники считают, что пациентам с подозрением на НЭТ в тонкой кишке следует сначала провести капсульную эндоскопию для первоначального определения места поражения, а затем провести прицельную микроскопию тонкой кишки и биопсию.
Ангиографические методы
Хотя простая ангиография в значительной степени заменена МРТ-ангиографией или КТ 3D-ангиографией, селективная или суперселективная ангиография по-прежнему ценна для определения кровоснабжения опухоли, выявления источника кровоснабжения и взаимосвязи между опухолью и соседними сосудами. В целом, ангиография позволяет получить более точные морфологические очертания опухоли или связанных с опухолью сосудов и облегчает определение хирургического подхода и резекцию поражения. Селективная стимулированная ангиография может быть выполнена путем избирательного введения панкреатина (при подозрении на гастриному) или кальция (при подозрении на инсулиному) в определенную брыжеечную артерию, одновременно измеряя уровень гастрина или инсулина в образцах печени и периферической венозной крови. Селективная ангиография является инвазивным тестом, но она более ценна в ситуациях, когда другие тесты трудно разрешить.
Диагностика GEP-NET требует раннего распознавания клинических признаков, а также проведения биохимических тестов, таких как CgA. В целом, эндоскопия, ЭУС, КТ/МРТ, СРС и ПЭТ-КТ являются эффективными тестами, но окончательное подтверждение диагноза все еще зависит от патологии и иммуногистохимии.
SRS позволяет выявить SSTR на поверхности опухолевых клеток и является одним из наиболее эффективных методов диагностики нефункциональных GEP-NET. В заключение следует отметить, что диагностика GEP-NET требует органичного сочетания клинических, биохимических, визуализационных и патологических показателей, чтобы действительно добиться раннего выявления и улучшить показатели диагностики.