Традиционное лечение болезни Крона (БК) связано с рядом проблем с точки зрения эффективности и побочных эффектов. Инфликсимаб, известный под торговым названием Remicade, является химерным IgG1 моноклональным антителом против фактора некроза опухоли-α (TNF-α), которое действует терапевтически, антагонизируя TNF-α, провоспалительный фактор, играющий ключевую роль в патогенезе иммунного воспаления CD. Инфликсимаб — это первый новый биологический препарат, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения СД, который используется во всем мире уже почти 10 лет. Рандомизированное контролируемое исследование подтвердило эффективность инфликсимаба в индуцировании и поддержании ремиссии и безопасность его применения при активном Ц и Ц в сочетании с энтерокожными, анальными или ректовагинальными свищами, что в дальнейшем было подтверждено многочисленными клиническими исследованиями за рубежом. За последний год мы также приобрели определенный опыт применения инфликсимаба для лечения СД. Опираясь на консенсусное мнение зарубежных стран [6-8], в сочетании с опытом и реальной ситуацией в Китае, Группа сотрудничества по воспалительным заболеваниям кишечника Китайского общества гастроэнтерологии обсудила следующий рекомендуемый протокол лечения СД инфликсимабом.
Индукция ремиссии.
1, Умеренно и тяжело активный Ц, получавшие обычную терапию, т.е. кортикостероиды или иммунодепрессанты (например, азатиоприн и др.), которые неэффективны или гормонозависимы, или имеющие непереносимость (противопоказания или серьезные побочные эффекты).
2. СД в сочетании с энтерокожным свищом, анальным свищом или ректовагинальным свищом, которые не ответили на регулярное лечение (включая антибиотики, иммунодепрессанты и т.д.).
Поддержание ремиссии.
Пациенты, упомянутые выше, которые прошли эффективное лечение инфликсимабом или достигли ремиссии.
Другие показания к применению инфликсимаба, которые были рекомендованы за рубежом в последние годы: СД у детей; некоторые внекишечные проявления СД; тяжелый активный СД, который не лечился кортикостероидами, но клинически желает скорейшего улучшения. Национальный опыт в этой области отсутствует.
Рекомендация показаний основана на данных клинических исследований и рассмотрении соотношения пользы и риска и соотношения затрат и пользы от применения инфликсимаба с учетом первоначального опыта применения и фактической ситуации в Китае. Многочисленные клинические исследования за рубежом [1-5] и предварительный опыт применения в Китае продемонстрировали положительную эффективность инфликсимида в индуцировании и поддержании ремиссии при лечении СД. Однако в лечении СД с помощью инфликсимаба существуют следующие основные проблемы: он эффективен не у всех пациентов; долгосрочная эффективность и безопасность длительного лечения еще не изучены до конца.
II. Противопоказания.
Противопоказания к применению инфликсимаба для лечения СД включают: ① Активная инфекция, хроническая инфекция или недавняя история рецидивирующей инфекции. Из них особое внимание следует уделить инфекции микобактерий туберкулеза (как активной, так и латентной туберкулезной инфекции) и инфекции вируса гепатита В в Китае. (ii) Застойная сердечная недостаточность. (iii) Злокачественные новообразования (как в настоящее время, так и в прошлом). (iv) Демиелинизирующие поражения нервной системы. ⑤ Повышенная чувствительность к компонентам белков крысиного происхождения. ⑥ Беременность.
Конкретные критерии для определения туберкулезной инфекции и инфекции вируса гепатита В описаны ниже.
Инфекция Mycobacterium tuberculosis: Заболеваемость туберкулезом у пациентов, получающих лечение инфликсимабом, значительно выше, чем в общей популяции, что тесно связано с активацией латентной туберкулезной инфекции во время лечения инфликсимабом. Поэтому перед применением инфликсимаба необходимо собрать подробный анамнез и провести тщательное обследование на туберкулез, включая обычную рентгенографию грудной клетки и кожные тесты PPD. При различных состояниях, обнаруженных при обследовании, необходимо следующее лечение: (i) рентгенография грудной клетки, позволяющая предположить активный туберкулез, или сильно положительный кожный тест PPD должны назначаться только после регулярного противотуберкулезного лечения и подтвержденного излечения. (ii) Те, у кого рентгенограммы грудной клетки позволяют предположить наличие застарелого туберкулеза или туберкулез в анамнезе без стандартного лечения, должны пройти противотуберкулезную профилактику до применения инфликсимаба и противотуберкулезную профилактику во время применения инфликсимаба (начать прием инфликсимаба после 2 месяцев лечения изониазидом и продолжать прием изониазида в течение 4 месяцев). (3) Китай — страна с относительно высокой распространенностью туберкулеза, и отрицательная рентгенограмма грудной клетки или несильно положительный или даже отрицательный кожный тест PPD не гарантирует отсутствие латентной туберкулезной инфекции. Соответствующие рекомендации Великобритании [9] рекомендуют людям с высоким риском заражения туберкулезом, даже если латентная туберкулезная инфекция не выявлена во время приема инфликсимаба, все равно лечиться изониазидом в качестве профилактического противотуберкулезного лечения в течение 6 месяцев. Это руководство было принято в Гонконге для местного населения и может быть использовано в качестве справочника; ④ Лица с предшествующим анамнезом туберкулеза, получившие стандартное лечение и признанные излеченными, могут сразу начать лечение инфликсимабом.
Инфекция вируса гепатита В: безопасность инфликсимаба у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В неизвестна. Пациентам с HBsAg-положительным статусом и повышенными трансаминазами и/или HBV-ДНК ≥103 копий/мл необходимо следующее лечение: 1) Противовирусное лечение должно проводиться до нормализации трансаминаз и снижения HBV-ДНК до <103 копий/мл. (2) Для HBsAg-положительных пациентов с нормальными показателями трансаминаз и HBV-ДНК <103 копий/мл нет единого мнения о необходимости проведения противовирусной терапии, и эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет изменений функции печени во время лечения инфликсимабом. III. Использование. (i) Доза и продолжительность индукции и поддержания суетиолизиса. 1. инфликсимаб 5 мг/кг вводится на 0, 2 и 6 неделях в качестве индукционной ремиссии; в дальнейшем та же доза вводится с интервалом в 8 недель для длительного курса поддерживающей терапии. 2. если пациент не отвечает на первые 2 дозы лечения, инфликсимаб больше не назначают; если ответ на лечение снижается или пропадает, дозу можно увеличить до 10 мг/кг или сохранить дозу и сократить интервал между приемами до 4-7 недель. 3. лица, получающие кортикостероиды и/или иммуносупрессивные препараты до начала применения инфликсимаба, должны продолжать свое первоначальное лечение с началом терапии инфликсимабом. После достижения полной клинической ремиссии гормональный препарат следует отменить в зависимости от клинического ответа. Иммунодепрессанты всегда следует сочетать с инфликсимабом, если они переносятся пациентами, ранее получавшими иммунодепрессанты. (ii) В отношении поддерживающей терапии. Клинические исследования показали, что длительное регулярное применение инфликсимаба эффективно для поддержания ремиссии. И наоборот, нерегулярное прерывистое дозирование в соответствии с изменениями симптомов может привести к снижению эффективности и усилению побочных эффектов [10]. Поэтому в настоящее время рекомендуется длительная поддерживающая терапия с регулярным дозированием. Однако длительное применение инфликсимаба является довольно дорогостоящим, поэтому в некоторых исследованиях инфликсимаб использовался в качестве переходного периода для прекращения приема инфликсимаба и продолжения иммуносупрессивной терапии после того, как болезнь достигнет полной ремиссии и можно будет прекратить прием гормонов [5]. Хотя для подтверждения эффективности этой терапии в поддержании ремиссии необходимы дальнейшие клинические исследования, она может быть использована в качестве ориентира для текущей клинической практики. (iii) Клинические наблюдения. 1. оценка эффективности. (1) Показатели оценки включают: индекс активности заболевания (упрощенный CDAI или Best CDAI) или состояние фистулы (количество импотентных трубчатых дренажей и количество закрытий); эндоскопический размер язвы и заживление слизистой оболочки; показатели воспаления в сыворотке крови (С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов). (2) Эффективность оценивалась как: ремиссия, эффективно, неэффективно (подробнее см. ссылку 11). 2. наблюдение за побочными реакциями. 3. пункты последующего наблюдения: признаки и симптомы, анализы крови, С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов должны регистрироваться перед каждой дозой; функция печени и рентгенография грудной клетки по мере необходимости; колоноскопия должна проводиться через 4 недели после третьей дозы индукции ремиссии и один раз в год во время поддерживающего курса лечения (в зависимости от состояния). IV. Побочные реакции и меры предосторожности. (i) Лекарственные инфузионные реакции: частота 3%-10%, серьезные реакции 0,1%-1%. Считается, что развитие анти-инфламизиловых антител тесно связано с реакциями на инфузию лекарств. Инфузионные реакции возникают во время инфузии препарата и в течение 2 часов после прекращения инфузии. Скорость инфузии не должна быть слишком быстрой. Антигистаминные препараты и кортикостероиды следует давать за 30 минут до инфузии для предотвращения инфузионных реакций у пациентов, у которых были инфузионные реакции на инфликсимид. Вливание следует приостановить и проводить лечение в зависимости от степени выраженности реакции, а после разрешения реакции вливание можно продолжить, но в более медленном темпе. Большинство пациентов могут завершить инфузию после этих процедур. (ii) Отсроченная аллергическая реакция (сывороточная болезнь-подобная реакция): частота встречаемости составляет 1-2%. Клиническими проявлениями являются мышечные боли, артралгия, лихорадка, покраснение кожи, крапивница, зуд, отек лица, кистей и стоп и другие реакции, сходные с сывороточной болезнью. Лечение: (1) Симптомы могут спонтанно утихнуть, при необходимости - краткосрочное лечение кортикостероидами; (2) Для тех, у кого была замедленная аллергическая реакция, дайте пероральный кортикостероид за 30 минут до и после повторного введения препарата; (3) Для тех, у кого, несмотря на вышеуказанное лечение, сохраняется рецидив, прекратите давать препарат. (iii) Аутоантитела и лекарственно-связанная красная волчанка: Сообщается, что у 40% пациентов, получающих лечение, в сыворотке крови появляются антинуклеарные антитела, а у 15% - антитела к двуцепочечной ДНК. Заболеваемость лекарственной красной волчанкой составляет около 1% и обычно проявляется в виде артрита, полипоидита, бабочковидной эритемы и т.д. В редких случаях наблюдается поражение почек или центральной нервной системы, и обычно быстро проходит после прекращения приема препарата. Поскольку выработка аутоантител редко встречается у тех, у кого развивается лекарственная красная волчанка, выработка аутоантител не является противопоказанием к продолжению лечения инфликсимабом. При развитии лекарственной красной волчанки препарат следует отменить. (iv) Инфекции: Оппортунистические инфекции могут поражать практически все органы тела, при этом наиболее распространенными являются инфекции дыхательных и мочевыводящих путей; к инфекционным организмам относятся различные неспецифические и специфические бактерии, а также грибковые инфекции. Некоторые исследования показали, что серьезные инфекции, возникающие на фоне терапии инфликсимабом, чаще наблюдаются у лиц, использующих сопутствующие кортикостероиды. Поэтому важно строго исключить инфекции до начала приема препарата и тщательно контролировать их возникновение во время приема. При серьезных инфекциях, таких как пневмония или сепсис, возникших во время приема препарата, рекомендуется продолжить лечение инфликсимабом после 3-6 месяцев полного контроля инфекции. Сообщения о заражении туберкулезом во время лечения инфликсимабом поступали по всему миру. Туберкулез может возникнуть после второй или третьей дозы или в течение 1-2 лет после первой инъекции, при этом среднее время возникновения составляет 123 дня. Туберкулез часто проявляется как внелегочный туберкулез (>50%) и часто связан с диссеминированным процессом [5]. Поэтому развитие туберкулезных инфекций после лечения инфликсимабом должно быть очень осторожным. Тщательное обследование на активные и латентные туберкулезные инфекции и соответствующее лечение до начала лечения необходимо, а регулярное наблюдение и тщательный мониторинг туберкулезных инфекций должны проводиться во время приема препарата. Если во время лечения повышаются трансаминазы и/или ДНК ВГВ, рекомендуется дополнительная противовирусная терапия.
(v) Повышенный риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований: Это относится к безопасности длительного применения инфликсимаба и в настоящее время является наиболее спорным вопросом. Нет ни достаточных доказательств в пользу повышенного риска развития лимфомы или других злокачественных опухолей, ни достаточных доказательств, чтобы полностью исключить такую возможность. До начала лечения необходимо исключить наличие лимфомы или других злокачественных новообразований (включая анамнез), а во время лечения требуется регулярное наблюдение.
(vi) Прочее: у пациентов, получавших инфликсимид, были зарегистрированы демиелинизирующий синдром, неврит зрительного нерва, поперечный миелит, рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре; они могут усугубить уже существующую умеренную или тяжелую застойную сердечную недостаточность. Поэтому вышеупомянутым пациентам препарат противопоказан, и большинство из них могут оправиться от этих осложнений, если они возникнут во время лечения, прекратив прием препарата и проведя соответствующее лечение.
(vii) Безопасность при беременности: до получения дополнительных данных о безопасности применения препарата при беременности рекомендуется не применять его во время беременности, избегать беременности во время лечения и прекратить лечение, если беременность наступила во время лечения.
Новые мишени для лечения болезни Крона и язвенного колита: заживление слизистой оболочки.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) включают язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). Заживление слизистой оболочки давно является важной целью в лечении IBD. Однако большинство традиционных методов лечения не достигают цели заживления слизистой оболочки. Использование биологических препаратов изменило это представление, поскольку они не только обеспечивают быстрое облегчение симптомов, но и способствуют заживлению слизистой оболочки.
В настоящее время тяжесть поражения и изменения после лечения в терминальном отделе CD толстой кишки и подвздошной кишки оцениваются в основном с помощью микроскопии толстой кишки. Однако общепринятого эндоскопического стандарта не существует. Поскольку изъязвление является основным проявлением воспаления слизистой оболочки кишечника при IBD, исчезновение язв после лечения является эндоскопическим критерием заживления слизистой оболочки, используемым в большинстве исследований на сегодняшний день, хотя наличие легких активных воспалительных изменений, таких как легкая конгестия, гранулярные изменения или афтозные язвы, может быть допустимым.
Лечение инфликсимабом приводит к лучшему заживлению слизистой оболочки. Полное заживление слизистой оболочки не достигается при гормональной терапии. Заживляющий слизистую эффект иммуносупрессивных средств, таких как азатиоприн (AZA), требует более длительного периода лечения. В подгрупповом исследовании, сравнивающем эффективность регулярного лечения инфликсимабом по сравнению с лечением по требованию в исследовании ACCENT I, заживление слизистой было достигнуто у 29% пациентов из группы регулярного лечения после 3 индукционных процедур в течение 10 недель, по сравнению с 3% пациентов из группы лечения по требованию. В исследовании SONIC 30,1% пациентов в группе, получавшей только инфликсимаб, достигли заживления слизистой оболочки через 26 недель, что значительно выше, чем 16,5% в группе, получавшей только AZA.
Заживление слизистой оболочки может изменить естественное течение болезни Крона. Клинически болезнь Крона чередуется между рецидивом и ремиссией, с прогрессирующими осложнениями, возникающими по мере прогрессирования заболевания, при этом приблизительно 80% пациентов требуют хирургического вмешательства в течение жизни, а от 20% до 70% пациентов (в зависимости от времени наблюдения) требуют повторной операции после операции из-за послеоперационного рецидива с осложнениями. За последнее десятилетие появилось все больше проспективных и ретроспективных исследований, посвященных влиянию заживления слизистой оболочки на естественное течение Ц. Недавнее проспективное исследование показало, что 70,8% пациентов с заживлением слизистой оболочки сохранили ремиссию при первом проявлении СД, независимо от того, проводилось ли лечение по принципу «step-up» или «step-down», в то время как только 27,3% пациентов, не достигших заживления слизистой оболочки, сохранили ремиссию. Заживление слизистой имеет потенциал для продления безгормональной ремиссии, уменьшения осложнений и снижения частоты операций. Это означает, что заживление слизистой оболочки способно замедлить и остановить естественное прогрессирование СД.
В последние годы обоснованность традиционных «ступенчатых» схем лечения была поставлена под сомнение, поскольку считается, что трудно обратить вспять процесс, когда поражение прогрессирует до тяжелой структурной деструкции или даже осложнений. Более раннее рандомизированное контролируемое плацебо-исследование детей, нуждающихся в глюкокортикоидной терапии в начале лечения, показало, что через 2 года наблюдения частота гормональной ремиссии была значительно выше в группе 6-меркаптопурина, чем в группе плацебо, что позволяет предположить, что раннее применение иммунодепрессантов может улучшить результаты. Последние исследования показали, что моноклональные антитела к TNF-α более эффективны у детей и подростков, чем у взрослых. В известном исследовании, посвященном сравнению «ступенчатой» и «понижающей» терапии, вновь диагностированные пациенты с активным СД были разделены на группу «понижающей» и группу «повышающей» терапии. «Первые получали инфликсимаб в сочетании с АЗА в самом начале, а вторые традиционно начинали с глюкокортикоидов, потерпели неудачу с АЗА и снова потерпели неудачу с инфликсимабом. Последующее наблюдение составило 2 года. Уровень ремиссии на 26-й и 52-й неделе составил 60,0% против 35,9% и 61,5% против 42,2% в обеих группах, а уровень заживления язв через 2 года составил 73,1% и 30,4% в обеих группах соответственно (p=0,0028), причем в семи случаях потребовалось хирургическое вмешательство в связи с кишечными осложнениями во второй группе, но ни в одном случае в первой. Похоже, что растет консенсус в отношении того, что раннее и агрессивное медикаментозное лечение приводит к лучшим клиническим исходам и более высоким показателям заживления слизистой оболочки. Это означает, что раннее агрессивное фармакологическое лечение может быть более полезным для изменения естественного течения Ц.