1. Обзор инфекции вируса папилломы человека
Инфекция вируса папилломы человека (ВПЧ) — это распространенная женская инфекция нижних половых путей, которая передается половым путем. Вирусы ВПЧ — это небольшие ДНК-вирусы, которые преимущественно поражают базальные клетки сквамозного эпителия и сапрофитные клетки, расположенные в зоне трансформации шейки матки, при этом наиболее распространенным путем передачи является прямой контакт кожа-к-коже.
Выявлено более 100 типов вирусов ВПЧ, и более 40 из них связаны с инфекциями репродуктивного тракта. Исходя из их потенциальной способности вызывать рак шейки матки, в 2012 году Международное агентство по изучению рака (МАИР) классифицировало их на типы высокого риска, предположительно высокого риска и низкого риска. Первые два связаны с раком шейки матки и высокосортным вульварным, вагинальным и цервикальным сквамозным интраэпителиальным поражением (SIL), а последний — с генитальными бородавками и низкосортным вульварным, вагинальным и цервикальным SIL. Существует 12 распространенных типов высокого риска: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59; 8 предполагаемых типов высокого риска: 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82; и 11 типов низкого риска: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81, 89.
Инфекция ВПЧ в нижнем отделе генитального тракта является относительно распространенной, и, по имеющимся данным, уровень инфицирования населения в целом составляет около 10% за рубежом. В Китае существуют расхождения в данных о распространенности и распределении типов ВПЧ высокого риска среди населения, а также не хватает многоцентровых исследований с большими выборками.
Большинство ВПЧ-инфекций в половых путях протекают быстро и без клинических симптомов; около 90% ВПЧ-инфекций регрессируют в течение 2 лет, и время регрессии в основном определяется типом ВПЧ, который занимает 5-6 месяцев для ВПЧ низкого риска и 8-24 месяца для ВПЧ высокого риска; только у очень небольшого числа ВПЧ-инфицированных пациентов развиваются клинически видимые нижние Только у очень небольшого числа ВПЧ-инфицированных пациентов развиваются клинически видимые бородавки нижних половых путей, сквамозные интраэпителиальные поражения и рак.
2. Методы тестирования на ВПЧ
В настоящее время клиническое применение методов обнаружения ВПЧ в основном для анализа ДНК вирусного генома, методов обнаружения много, в основном делятся на тест типирования ВПЧ и не тест типирования. В настоящее время также существуют тесты частичного типирования, основанные на нетипировании ВПЧ, в основном выявляющие 12 типов высокого риска и 2 предполагаемых типа высокого риска 66 и 68, из которых 16 и 18 являются тестами типирования, а остальные — тестами нетипирования. Преимущество дробного тестирования заключается в том, что оно позволяет определить конкретный тип ВПЧ-инфекции и может выявить несколько типов смешанных инфекций. Дробное тестирование может быть использовано в клинических условиях для определения персистирующей ВПЧ-инфекции или повторного заражения одним и тем же типом. Тестирование на ВПЧ без типирования может выявить ВПЧ-инфекции высокого риска, но не конкретные типы, и может использоваться клинически для скрининга цервикального SIL и рака шейки матки, но не для определения персистирующей инфекции или повторного заражения конкретным типом ВПЧ.
Другие методы выявления ВПЧ включают цитологическое исследование выкопанных клеток, иммуногистохимическое определение антигена ВПЧ и определение антител к ВПЧ, но они реже используются в клинической практике из-за низкой чувствительности и плохой специфичности. В настоящее время появилась технология обнаружения мРНК ВПЧ высокого риска, особенно обнаружение мРНК E6 и E7 и технология количественного обнаружения ВПВДНК, и ее клиническое значение требует дальнейшего изучения.
3. Клиническое применение тестирования на ВПЧ
(1) Анализ на ВПЧ высокого риска для скрининга рака шейки матки В настоящее время анализ на ВПЧ высокого риска стал одним из основных методов скрининга рака шейки матки, при этом обычно используются три метода: комбинированный цитологический и ВПЧ-скрининг, цитологический скрининг и только ВПЧ-скрининг.
a. Комбинированное ВПЧ и цитологическое исследование для скрининга рака шейки матки Начальный возраст для комбинированного скрининга составляет 30 лет, а конечный — 65 лет. Для женщин 65 лет и старше скрининг прекращается, если в анамнезе нет цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 2 и более за последние 20 лет и если скрининг был проведен адекватно и дал отрицательные результаты. Комбинированный скрининг может проводиться с использованием как типированных, так и нетипированных ВПЧ. (1) Комбинированный скрининг с отрицательными результатами: Комбинированный скрининг проводится один раз в 5 лет. (2) ВПЧ-положительные с атипичной плоскоклеточной цитологией (ASC-US): прямая кольпоскопия. (3) ВПЧ-положительный и отрицательная цитология: повторите комбинированный скрининг через 12 месяцев или проведите тест на типирование ВПЧ 16 и 18. Если ВПЧ 16 или 18 положительный, следует провести кольпоскопию, а если ВПЧ 16 и 18 отрицательный, то комбинированный скрининг через 12 месяцев. (4) ВПЧ-негативные с цитологией ASC-US: 1 комбинированный скрининг каждые 3 года. Кроме того, женщинам с цитологией низкого класса сквамозных интраэпителиальных поражений (LSIL), высокого класса сквамозных интраэпителиальных поражений (HSIL) и сквамозной эпителиально-клеточной карциномы шейки матки, независимо от результатов ВПЧ, проводится прямая кольпоскопия.
b. Роль ВПЧ-тестирования в сортировке ASC-US с результатами цитологии с неопределенной диагностической значимостью В настоящее время цитология все еще используется в качестве основного протокола первичного скрининга рака шейки матки в большинстве регионов Китая, причем возраст начала цитологического скрининга составляет 21 год, а возраст окончания — 65 лет. Женщинам с цитологией LSIL и HSIL рекомендуется прямая кольпоскопия; ВПЧ-тестирование может использоваться для сортировки или повторного цитологического исследования при ASC-US у женщин 25 лет и старше. Из-за низкой чувствительности цитологии может быть неадекватный отбор клеток из цервикального канала или зоны трансформации, что также влияет на чувствительность цитологии. Поэтому предпочтительным является триаж ВПЧ, при этом могут использоваться как типированные, так и нетипированные тесты на ВПЧ. Кольпоскопия рекомендуется, если тест на ВПЧ высокого риска положительный, а если тест на ВПЧ высокого риска отрицательный, то комбинированная схема скрининга повторяется через 3 года. При выборе повторной цитологии для сортировки, вернитесь к обычному скринингу, если повторная цитология отрицательна через 1 год; кольпоскопия рекомендуется, если результат ASC-US и выше. У женщин в возрасте от 21 до 24 лет ASC-US обрабатывается по-другому, и повторная цитология через 12 месяцев предпочтительнее, поскольку ВПЧ-инфекция у женщин этой возрастной группы в основном преходящая.
c. Тестирование на ВПЧ высокого риска при первичном скрининге рака шейки матки После публикации большого количества данных клинических исследований произошли новые изменения в стратегии скрининга рака шейки матки. В 2008 году Европейская исследовательская организация по генитальным инфекциям и неоплазии (EUROGIN) рекомендовала использовать тестирование на ВПЧ высокого риска при первичном скрининге рака шейки матки. В 2015 году Общество гинекологической онкологии (SGO) и Американское общество кольпоскопии и цервикальной патологии (ASCC) опубликовали свои рекомендации по использованию тестирования на ВПЧ высокого риска в качестве инструмента первичного скрининга рака шейки матки в Европе. Патология шейки матки (ASCCP) и 13 экспертов из различных обществ предложили переходные рекомендации по скринингу рака шейки матки, в которых первичный скрининг на ВПЧ высокого риска используется в качестве альтернативы скринингу рака шейки матки.
Начальный возраст для первичного скрининга на ВПЧ высокого риска при раке шейки матки составляет 25 лет, а конечный — 65 лет. Лечение пациентов с положительными результатами теста на ВПЧ высокого риска осуществляется следующим образом: (1) Провести тесты на типирование ВПЧ 16 и 18 и рекомендовать проведение кольпоскопии, если ВПЧ 16 или 18 положительный. (2) При положительных результатах тестов на другие типы высокого риска провести цитологию для сортировки, а при результатах теста ASC-US и выше — непосредственно кольпоскопию; при нормальных результатах цитологического теста провести повторное обследование через 12 месяцев. Интервал между повторными скринингами для тех, у кого отрицательный результат теста на ВПЧ высокого риска, в настоящее время рекомендуется составлять 3 года.
Основные преимущества использования ВПЧ-тестирования в качестве первичного скрининга рака шейки матки: (1) По сравнению с первичным цитологическим скринингом, первичный скрининг с использованием ВПЧ-тестирования обладает более высокой чувствительностью, высокой чувствительностью и высокой специфичностью для диагностики поражений CIN2 и выше. (2) Первичный скрининг с помощью ВПЧ-тестирования имеет более высокую отрицательную прогностическую ценность, что позволяет увеличить интервалы между скринингами и снизить стоимость скрининга. Конечно, тестирование на ВПЧ в качестве протокола первичного скрининга рака шейки матки имеет свои недостатки, главным образом, относительно низкую специфичность и низкую положительную предсказательную ценность тестирования на ВПЧ для первичного скрининга, что приводит к повышенному психологическому стрессу и даже травме для обследуемого, высокой частоте кольпоскопии и даже избыточному лечению.
(2) Оценка эффекта лечения и послеоперационное наблюдение за интраэпителиальными поражениями шейки матки Частота рецидивов, персистенции и перехода в инвазивную карциному после разумного и стандартизированного лечения цервикального SIL все еще выше нормы, и использование анализа ДНК ВПЧ может помочь определить, чисто ли иссечено поражение, предсказать риск прогрессирования поражения или рецидива после операции и эффективно направлять послеоперационное наблюдение за пациентами. Вероятность рецидива повышается, и за ним следует внимательно следить для раннего вмешательства, в то время как у ВПЧ-отрицательных пациентов интервал наблюдения может быть увеличен. Рекомендуется использовать тесты на типирование ВПЧ, чтобы определить, является ли ВПЧ-позитивность персистирующей инфекцией или реинфекцией.
(3) Оценка применения вакцин против ВПЧ В настоящее время вакцины против ВПЧ, применяемые в клинической практике, в основном являются профилактическими вакцинами, в то время как терапевтические вакцины все еще находятся в стадии разработки или клинических испытаний. Профилактические вакцины включают квадривалентную вакцину (охватывающую ВПЧ 16, 18, 6 и 11) и бивалентную вакцину (охватывающую ВПЧ 16 и 18), обе из которых могут эффективно предотвратить рак шейки матки, вызванный ВПЧ 16 и 18, а квадривалентная вакцина может предотвратить генитальные бородавки, вызванные ВПЧ 6 и 11. Анализ на ВПЧ может быть использован для определения эффективности вакцины и для понимания наличия других типов ВПЧ-инфекции. Рекомендуется провести тест на типирование ВПЧ.
4. Диагностика и лечение заболеваний, связанных с ВПЧ-инфекцией
(1) Диагностика и лечение остроконечной кондиломы
Фактический диагноз кондиломы остроконечной — это бородавкоподобное поражение сквамозного эпителия, вызванное ВПЧ-инфекцией, которое часто встречается у молодых женщин в возрасте от 20 до 29 лет. Диагноз бородавки обычно основывается на типичных поражениях, наблюдаемых невооруженным глазом. Поражения обычно обнаруживаются в районе пупочной ямки, больших и малых половых губ, вокруг ануса, преддверия влагалища, уретры, а также могут поражать влагалище и шейку матки. Поражения начинаются как одиночные или множественные красноватые папулы с острыми верхушками и увеличиваются в размерах по мере прогрессирования; они могут быть папиллярными, цветной капустой, коронарными или массовыми; они часто розовые, серые или загорелые; они мягкие, хрупкие, могут разрушаться или инфицироваться. От 50% до 70% вульварных кондилом ассоциируются с вагинальными и цервикальными кондиломами. При наличии атипичных признаков для подтверждения диагноза необходимы дополнительные анализы.
На самом деле вы можете найти множество людей, которые не в состоянии получить хорошую сделку по многим вещам. Фактический факт заключается в том, что можно найти много людей, которые не могут получить много денег за то, чтобы получить реальные деньги.
(2) наружные генитальные бородавки
Фактический факт: можно найти много людей, которые не в состоянии свести концы с концами. Очаги могут исчезнуть после 1~3 раз применения. 6 раз применения следует перейти на другие методы. c. 5% крем Имиквимод, 3 раза в неделю, смывать после 6~10 часов применения, можно использовать в течение 16 недель. Пациенты могут применять препарат самостоятельно, в основном через 8~10 недель после применения препарата бородавки отпадают. Этот препарат является иммуномодулятором местного действия, который работает путем стимулирования местной выработки интерферона и других цитокинов.
Собственно физическое или хирургическое лечение: физическое лечение — это микроволновая печь, лазер, замораживание. Количество, площадь или неудача других методов лечения кондиломы acuminata может быть микроволновый нож или хирургическое иссечение.
(3) Вагинальные бородавки: 50% трихлоруксусная кислота или 10%-25% эфир фурацилина местно, но также можно выбрать физиотерапию, но лечение для предотвращения повреждения слизистой оболочки. Замораживание жидким азотом не рекомендуется, так как это может привести к перфорации влагалища и образованию свищей.
(4) Цервикальные бородавки: перед лечением цервикальных бородавок необходимо провести цитологическое исследование, кольпоскопию и биопсию, если необходимо, чтобы исключить цервикальный SIL и рак шейки матки, а лечение цервикальных бородавок еще не стандартизировано.
(5) Лечение сексуальных партнеров: Рекомендуется одновременно обследовать половых партнеров на наличие бородавок, а также информировать пациентов о том, что бородавки заразны и что половые контакты запрещены до излечения. Риск появления бородавок может быть снижен при постоянном и правильном использовании презервативов, но все же существует вероятность заражения ВПЧ в местах, которые не могут быть закрыты презервативами.
После лечения необходимы последующие визиты, один раз в 2 недели в течение 3 месяцев после лечения. При рецидивирующих рецидивирующих бородавках следует незамедлительно взять биопсию, чтобы исключить злокачественную опухоль.
5. Лечение предраковых поражений шейки матки
В настоящее время принципы лечения предраковых поражений шейки матки в основном основываются на степени поражения, возрасте, результатах цитологического исследования, результатах теста на ВПЧ, зоне трансформации при кольпоскопии и необходимости сохранения репродуктивной функции и т.д., чтобы разработать индивидуальный план лечения. В 2014 году ВОЗ составила новую вторичную классификацию предраковых поражений шейки матки, CIN1 приравнивается к LSIL, CIN2 и CIN3 приравниваются к HSIL.
(1) Лечение CIN1 CIN1 в основном регрессирует спонтанно, особенно у молодых женщин и беременных женщин, и лечение CIN1 является консервативным и требует наблюдения. Только некоторые случаи сохраняются в течение длительного периода времени и требуют лечения. В настоящее время лечение CIN1, за исключением молодых женщин и беременных, должно оцениваться в сочетании с предыдущими результатами цитологии и теста на ВПЧ. a. Для пациенток с CIN1, имеющих ASC-US или LSIL по результатам цитологии или теста на ВПЧ ВПЧ16 (положительный) или 18 (положительный) или персистирующую ВПЧ-инфекцию: рекомендуется комбинированный скрининг через 12 месяцев, и если все комбинированные скрининги Если комбинированный скрининг отрицательный, то проводится скрининг по возрасту через 3 года, и если скрининг снова отрицательный через 3 года, то возврат к обычному скринингу. Кольпоскопия, если цитология ASC-US и выше или ВПЧ положительна. b. Для пациенток с CIN1 с высокосортными сквамозными интраэпителиальными поражениями (ASC-H) или HSIL на цитологии, если кольпоскопия адекватна и проба цервикального канала отрицательна, рекомендуется диагностическая конизация или комбинированный скрининг через 12 или 24 месяца, с направлением на диагностическую конизацию, если HSIL обнаружен один раз на комбинированном скрининге; если комбинированный скрининг отрицателен, направляют на диагностическую конизацию. Диагностическая конизация; кольпоскопия, если ВПЧ положительный при комбинированном скрининге или цитологические изменения не достигают HSIL; и повторный скрининг в 3 года в зависимости от возраста, если все комбинированные скрининги отрицательные. Кроме того, пересмотр результатов цитологических, гистологических и кольпоскопических исследований допустим для пациенток с CIN1, у которых цитологически обнаружены ASC-H или HSIL, и если результаты пересмотра требуют пересмотра, то пересмотренные результаты рассматриваются как таковые.
Ведение CIN1 является относительно консервативным у молодых женщин в возрасте от 21 до 24 лет и беременных женщин, и ведение должно быть индивидуальным.
(2) Лечение CIN2 и CIN3 Вероятность прогрессирования CIN3 в рак очень высока, поэтому после установления диагноза необходимо активное лечение. Существуют противоречия в лечении CIN2, который включает как неопластические, так и неопластические поражения (реактивная метаплазия сквамозного эпителия, атрофия и репаративные изменения эпителия), из-за плохой согласованности и воспроизводимости результатов диагностики CIN2. Для того чтобы лучше дифференцировать неопластические поражения, в 2014 году ВОЗ рекомендовала использовать иммуногистохимическое окрашивание p16 для спорной диагностики CIN2 с целью улучшения гистологической диагностики поражений шейки матки и согласованности диагноза между патологами. p16-положительный CIN2 рассматривается как CIN3, а p16-отрицательный CIN2 — как CIN1. Кроме того, иммуногистохимическое окрашивание Ki67 является более перспективным методом в сортировке CIN2. В настоящее время некоторые патоморфологи классифицируют неотличимые CIN2 и CIN3 как CIN2,3. Ведение гистологически диагностированных CIN2, CIN3 и CIN2,3 включает в себя начальное ведение и наблюдение после лечения. a. Начальное ведение: за исключением молодых женщин и беременных, при адекватной кольпоскопии возможно проведение конизации шейки матки или деструктивного лечения. При рецидивирующих CIN2, CIN3 и CIN2,3, неадекватной кольпоскопии или биопсии цервикального канала при CIN2, CIN3, CIN2,3 и неградиентном CIN рекомендуется диагностическая конизация, а деструктивная терапия не рекомендуется. Кроме того, гистерэктомия не является методом выбора при CIN2, CIN3 и CIN2,3. b. Наблюдение после лечения: комбинированный скрининг рекомендуется через 12 и 24 месяца после лечения и повторный скрининг через 3 года, если комбинированный скрининг отрицательный; кольпоскопия с взятием проб цервикального канала рекомендуется, если любой результат комбинированного скрининга аномальный; если все скрининги отрицательные, даже если возраст старше 65 лет, все равно необходимо вернуться к рутинному скринингу не менее Если все скрининги отрицательные, все равно необходимо вернуться к рутинному скринингу не менее 20 лет, даже если возраст старше 65 лет. Цитология и взятие проб цервикального канала рекомендуются через 4-6 месяцев после лечения при положительных краях или при CIN2, CIN3 и CIN2,3; также допустима повторная диагностическая конизация, а при невозможности повторной диагностической конизации — гистерэктомия.
Лечение CIN2, CIN3 и CIN2,3 у молодых женщин в возрасте 21-24 лет является относительно консервативным и должно быть индивидуальным.