В последние годы иммуносупрессивная терапия широко используется в клинической практике и достигла обнадеживающих результатов при некоторых иммунных гематологических заболеваниях. Однако иммуносупрессивная терапия также может нарушить нормальный иммунный ответ, и большинство этих агентов являются цитотоксичными, поэтому к токсическим эффектам иммуносупрессивной терапии следует относиться серьезно.
1. токсические эффекты антилимфоцитарного глобулина (АЛГ)/антититимоцитарного глобулина (АТГ)
С тех пор как Мате и др. впервые применили АЛГ/АТГ для лечения тяжелой апластической анемии (САА). Прошло более 20 лет с тех пор, как Mathe и др. В настоящее время АЛГ/АТГ стал основным методом лечения пациентов с ЮАА, которые не подходят для аллогенной трансплантации костного мозга (Алло-БМТ).
1.1. Аллергоподобные реакции встречаются чаще и возникают во время курса лечения. Основными проявлениями являются лихорадка и полиморфная сыпь.
1.2, реакция сывороточной болезни в основном возникает в течение 1-2 недель после лечения, в основном проявляется ознобом и высокой температурой, кожной эритемой, крапивницей, болью в суставах, обычно после лечения адренокортикостероидами (также известными как глюкокортикоиды) симптомы исчезают. Это не опасно для жизни.
1.3, склонность к кровотечениям усиливается из-за истощения тромбоцитов, что приводит к их резкому снижению, при этом чаще всего наблюдаются гематурия и внутричерепные кровотечения, облегчаемые гемостатическими препаратами и переливанием тромбоцитов.
1,4, тяжелый гипоальбуминизм предрасположен к грибковым, вирусным и микобактериальным инфекциям, а исследования на животных показали, что АЛГ может активировать потенциальные вирусы. В последние годы в связи с усилением мер по изоляции. Фактор роста гемопоэтических клеток (G-CSF) и применение эффективных антибиотиков широкого спектра действия могут уменьшить эту побочную реакцию.
2. Токсические побочные эффекты циклоспорина А (CsA).
CsA является более специфическим иммунодепрессантом, поскольку Фирдей и др. (1984) впервые применили CsA для успешного лечения SAA. Он также используется при аутоиммунной гемолитической анемии (AIHA), иммунной тромбоцитопенической пурпуре (ITP), миелодиспластическом синдроме (MDS), периодической нейтропении, приобретенной гемофилии и для профилактики отторжения при трансплантации органов (включая Allo-BMT). Преимущество CsA заключается в том, что он не подавляет костный мозг, обычно реже вызывает инфекцию и безопасен для амбулаторного и первичного применения.
2.1, чаще встречается нефротоксичность, с увеличением дозы снижается скорость гломерулярной фильтрации и клиренс. Почечная функция CsA может постепенно снижаться, а при длительном применении может возникнуть даже медленно прогрессирующая почечная недостаточность. Для снижения нефротоксичности. Начальная доза должна быть не более 3-5 мг/(кг?сут), затем ее постепенно увеличивают и поддерживают небольшими дозами. Предпочтительна концентрация в крови 200-400 мг/мл, а креатинин крови должен контролироваться как база перед дозированием и контролироваться, чтобы быть ниже 1,5 раза базы во время дозирования, в противном случае доза должна быть снижена или отменена.
2.2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. 2. Проявление холестаза. Гипербилирубинемия, повышение уровня трансаминаз, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы. Гипопротеинемия. Камни в желчном пузыре, панкреатит и перфорация кишечника у некоторых пациентов. У большинства пациентов с гепатотоксичностью состояние улучшается после снижения дозы или прекращения приема препарата и проходит самостоятельно. Во время приема препарата следует регулярно проверять функцию печени.
2, 3, тромбоз CsA может способствовать АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Он увеличивает высвобождение тромбоксана А2 (TXA2) и выработку тромбина, а также повышает активность фактора VIII и тромбина. Снижает выработку простагландинов и вызывает тромбоз.
2.4, вызывать инфекцию у пациентов с трансплантацией длительное применение CsA, особенно в сочетании с глюкокортикоидами, вызывало чрезмерное подавление спазма. Он легко вызывает бактериальные, грибковые, вирусные и пневмоцистные инфекции, а также туберкулезный перикардит. В случае тяжелой инфекции прием препарата следует приостановить.
2.5 Другие побочные эффекты включают тремор, судороги, паралич рук и ног, желудочно-кишечные реакции, гиперплазию десен, гирсутизм, пигментацию кожи, увеличение мужской груди, гипертонию, гипергликемию и высокий уровень триглицеридов.
Вышеперечисленные токсические эффекты CsA связаны с дозой и уровнем препарата в крови, поэтому снижайте дозу умеренно. Регулярно контролируйте уровень препарата в крови, чтобы вызвать только иммуносупрессивное действие без серьезных побочных эффектов. Сочетание с кетоконазолом, флуконазолом, барбитуратами и юмидином может повысить концентрацию CsA в крови; меперидин, эритромицин и верапамил могут усилить токсическое действие CsA; хлортетрациклин и антибиотики амфотерицина В могут усилить нефротоксичность CsA.
3. Токсические побочные эффекты циклофосфамида {CTX).
CTX является одним из самых мощных препаратов среди различных иммуносупрессивных средств, используемых в настоящее время, а также наиболее используемым препаратом среди алкилирующих агентов в качестве иммуносупрессии. В настоящее время он используется непосредственно при ИТП, АИ}, аллергическом гнойном нефрите и СПА. Высокодозная CTX (HD-CTX) часто используется для предварительной терапии Алло-БМТ. В последние годы сообщалось, что несколько пациентов восстановили собственную гемопоэтическую функцию после предварительной терапии HD-CTX без проведения Алло-БМТ. Предполагается, что только HD-CTX может быть эффективен в лечении ЮАА; Tisdely et al. (2000) обнаружили, что HD-CTX сам по себе или HD-CTX в сочетании с ALG/ATG и CsA были одинаково эффективны в лечении ЮАА.
3,1, миелосупрессия появилась на 9-14 день приема препарата. Он вызывает снижение количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, часто связанное с дозой и продолжительностью лечения, и может восстанавливаться после прекращения приема препарата.
3.2, Желудочно-кишечные реакции Тошнота, рвота, анорексия и диарея и т.д. могут возникнуть в течение 3-4 часов после внутривенной инфузии HD-CTX, и иногда могут вызвать изъязвление и кровотечение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
3.3, мочевая токсичность при лечении средними и высокими дозами CTX, из-за токсичности активного метаболита CTX, акролеина, на слизистую мочевого пузыря, что приводит к геморрагическому циститу, частоте мочеиспускания, боли и крови в моче, тяжесть которых зависит от дозы, может быть уменьшена путем питья большого количества воды или внутривенного вливания большого количества жидкости (4000-5000 мл/24 ч) для разбавления концентрации активного метаболита в мочевом пузыре. Он также может использоваться в сочетании с натрия люрекс сульфонатом (месна) для борьбы с мочевой токсичностью. Иногда он может вызвать отсроченный муковисцидоз.
3.4, репродуктивная токсичность Длительное применение CTX может подавлять функцию гонад, у женщин могут наблюдаться нарушения менструального цикла, аменорея, фиброз яичников и бесплодие; у мужчин может наблюдаться атрофия яичек, снижение количества сперматозоидов и т.д.
4. Токсические побочные эффекты метотрексата (MTX).
MTX — это антиметаболический препарат. Он обладает сильным иммуносупрессивным действием. В последние годы MTX используется в комбинации с CsA для лечения SAA, и комбинация этих двух препаратов может эффективно уменьшить острую и хроническую болезнь трансплантат против хозяина (GVHD) SAA с Allo-BMT. Он также может быть использован при других иммунных гематологических заболеваниях.
4.1 , повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, такие как язвы и боль на губах, деснах и слизистой оболочке полости рта. Это часто происходит в течение от нескольких дней до месяца после приема препарата. Если прием препарата продолжается, может произойти обширное изъязвление желудочно-кишечного тракта, вызывающее рвоту, боль в животе и диарею. В тяжелых случаях возникает кровотечение из желудочно-кишечного тракта. Это может даже привести к смерти.
4.2, миелосупрессия Снижается количество лейкоцитов и тромбоцитов, степень миелосупрессии зависит от дозы и продолжительности приема препарата, что также может вызвать мегалобластические изменения красной линии.
4.3, токсичность печеночной рвоты в основном проявляется в повышении трансаминаз, щелочной фосфатазы и других показателей. Часто возникает в течение 3 месяцев после приема препарата. Иногда наблюдается фиброз печени. Поэтому пациентам с хроническими заболеваниями печени следует применять препарат с осторожностью или уменьшить дозировку и внимательно следить за функцией печени.
4.4. Другие препараты могут иногда вызывать алопецию, дерматит, солнечную сенсибилизацию, гиперпигментацию, гомогенную пневмонию; могут вызывать пороки развития и мертворождения в первые 3 месяца беременности; MTX также токсичен для почек, но в целом менее токсичен.
4,5, дождевая серная кислота, салициловая кислота и ботритизин могут снижать почечную канальцевую экскрецию MTX, и токсичность MTX может быть увеличена при использовании в комбинации с вышеуказанными препаратами. Высокие дозы MTX (HD-MTX) должны быть облегчены инфузией формилтетрагидрофолата. Для преодоления токсических эффектов MTX-индуцированной блокады метаболизма фолатов.
5. токсические побочные эффекты адренокортикотропных гормонов (также известных как глюкокортикоиды).
Глюкокортикоиды обладают сильным иммуносупрессивным действием и широко используются при иммунных заболеваниях крови, таких как SLE, ITP, синдром Эвена и SAA.
5.1, Токсические побочные эффекты и осложнения при длительном применении кортикостероидов (1) Герсингоподобный синдром: центростремительное ожирение, полнолуние, акне, гирсутизм, гипокалиемия, отеки, гипертония, гиперлипидемия, гипергликемия; (2) Индуцированные и обостренные инфекции: грибковые, бактериальные, вирусные инфекции и распространение узлов, связанные с дозой и длительностью лечения; (3) Психические отклонения: редко, могут возникать при очень больших дозах; (4) Миопатия: может возникать при (5) остеоартикулярные осложнения: снижение плотности костной ткани, остеопороз, асептический остеонекроз и др. Пероральный преднизолон 15 мг/день в течение ≥6 месяцев. Риск перелома позвонков увеличивается в 3 раза; (6) желудочно-кишечные реакции: боль в эпигастральной области, вздутие рыбы. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение или перфорация． (6) Желудочно-кишечные реакции: боль в эпигастральной области, ощущение рыбы, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение или перфорация, панкреатит и т.д.: (7) Ранняя беременность чревата пороками развития плода, Kamischke et al. Уровень свободного тестостерона был снижен.
5.2, Токсические побочные эффекты и осложнения короткого курса шоковой терапии высокими дозами глюкокортикоидов с большими дозами гидрокортизона, дексаметазона болюса, метилпреднизолона (MP) внутривенной шоковой терапии, склонны к гиперемии лица, головокружению, головной боли, папилледеме зрительного нерва, индуцированной инфекции, гипертонии, гиперлипидемии, желудочно-кишечному кровотечению, сердечным аритмиям, боли в суставах, ишемическому остеонекрозу, психическим отклонениям, иногда анафилаксии и т.д. Высокая доза MP ( HI3MP) применения, в отечественной литературе распространены при тяжелых инфекциях. В зарубежной литературе больше сообщений об ишемическом остеонекрозе.
6. токсические эффекты примидона MMF, также известного как мескалин
ММФ — это антиметаболический новый пероральный иммунодепрессант. Он заменяет азатиоприн. В сочетании с CsA и глюкокортикоидами． Применяется для лечения и профилактики острого и хронического отторжения при трансплантации органов (включая AI1 o-BMT).
6.1, Желудочно-кишечные реакции Диарея (при высоких дозах). Тошнота, рвота и гастроэнтерит, пептическая язва, кровотечение и перфорация у нескольких пациентов.
6.2, гематологическая токсичность — это в основном лейкопения, связанная с дозой ММФ. Однако дефицит нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофилов <0,5×109/л), около 2%. 6.3 , оппортунистические инфекции склонны к вирусным инфекциям, особенно распространены цитомегаловирусная (MCV) и вирусная инфекция опоясывающего герпеса, трепонема талиана и пневмоцистная инфекция встречаются редко, и менее 2% составляют смертельные инфекции или сепсис. 7. Иммуносупрессивная терапия имеет ряд общих токсикозов и осложнений. 7.1, цитотоксические побочные эффекты Большинство иммуносупрессивных препаратов являются цитотоксическими. Большинство иммуносупрессивных агентов являются цитотоксическими, такими как азатиоприн, 6-луцин, CTX, цитотоксичность которых зависит от дозы, а ткани-мишени варьируют при использовании различных агентов. Однако больше всего страдают клетки, которые быстро растут и пролиферируют. Степень цитотоксичности зависит от дозы и варьируется в зависимости от ткани-мишени. Следующими по степени воздействия являются токсичность печени и почек. Поэтому его следует применять с осторожностью или уменьшить дозу для тех, у кого уже имеются заболевания печени и почек. 7.2, вызвать инфекцию иммуносупрессивное лечение не только подавляет аномальный иммунный ответ, но и ослабляет нормальную иммунную функцию организма, так что он не может вовремя уничтожить патогены и вызвать инфекцию, например, возникновение вирусной инфекции. 7.3, нарушение репродуктивной функции и индуцированные пороки развития плода Сперматоциты - это клетки, которые быстро пролиферируют и восприимчивы к цитотоксическому повреждению. Длительное применение алкилирующих агентов, таких как винкристин, повреждает зародышевый эпителий. Поэтому беременным женщинам, особенно в первые три месяца беременности, следует избегать лечения иммунологическими препаратами. Азатиоприн и 6-меркаптопурин имеют низкую вероятность вызвать пороки развития плода. Если при беременности необходима иммуносупрессивная терапия, эти препараты могут быть использованы. 7.4 Длительные осложнения от применения иммуносупрессивных препаратов могут привести к развитию злокачественных новообразований или длительных клональных заболеваний системы крови: патогенез может быть следующим: (1) иммуносупрессивные препараты нарушают иммунную систему организма, которая не в состоянии распознать клетки, мутировавшие под воздействием биологических (вирусных), химических или физических факторов и развившиеся в опухоли; (2) иммуносупрессивные препараты. Особенно алкилирующие агенты, которые действуют на нуклеиновые кислоты. Частота возникновения злокачественных опухолей значительно выше, чем у нормального населения в течение 1-3 лет после приема препарата, и чем дольше используется препарат, тем выше риск развития опухоли; (3) эксперименты на животных показали, что ALG может активировать потенциальные вирусы, а у людей, получавших лечение ALG, онкогенные вирусы могут размножаться и вызывать карциномы. Лечение АЛГ/АТГ при ЮАА характеризуется высокой частотой отдаленных клональных заболеваний, и в комплексном анализе (1995) 451 пациент с ЮАА получал лечение АЛГ/АТГ. Частота клональных заболеваний составила 15 5% [включая пароксизмальную гемоглобинурию сна (PNH) 8 9%, MDS 4,9% острый миелоидный лейкоз (AML) 1,6% и Т-клеточную лимфому 0,2%]. В недавнем отчете (1998) 209 случаев ЮАА были пролечены с помощью АЛГ/АТГ с медианой наблюдения 5 а. Клональная болезнь возникла в 31 случае (19 случаев PNH, 11 случаев MDS и 11 случаев MDS). В пяти случаях впоследствии развился АМЛ, а один случай был преобразован непосредственно в АМЛ). Медиана времени до ПНГ и МДС составляла 3 а и 4 а соответственно, а время до АМЛ было больше. Однако частота клональных заболеваний при ЮАА, получающих лечение АЛГ/АТГ в Китае, невелика. Саркома Капоши составляет 42%-46% опухолей кожи. Апластическая анемия (включая пациентов с SAA), лечившихся только CsA, не связана с повышенным риском развития клональных заболеваний (PNH, MDS, AML).Ohara et al. (1997) провели ретроспективный анализ 167 случаев детской SAA. показали, что риск развития клональной болезни (МДС/АМЛ) сильно коррелировал с одновременным применением САА с рекомбинантным Г-КСФ (руГ-КСФ): у 1/50 пациентов с САА, получавших САА в сочетании с Г-КСФ, развились МДС/АМЛ, тогда как при лечении только САА или руГ-КСФ (всего Ни у одного из пациентов, получавших только CsA или ру Г-КСФ (6 человек) или Al1O-BMT (48 человек), не развился МДС/АМЛ. CTX является потенциальным канцерогенным агентом, особенно при раке мочевого пузыря, раке кожи, АМЛ и неходжкинской лимфоме (НХЛ), часто в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Частота возникновения злокачественных новообразований при приеме ММФ низка, а вероятность развития лимфопролиферативного заболевания или лимфомы составляет около 1%. В целом, все виды иммунодепрессантов обладают различной степенью токсичности и побочных эффектов, а некоторые из них оказывают значительное токсическое воздействие. При подборе иммуносупрессивной терапии мы должны тщательно выбирать показания и в любое время корректировать дозу и продолжительность лечения. Для того чтобы свести к минимуму возникновение побочных эффектов и осложнений от применения лекарств.