I. Введение
CNV Wenzhou Medical University Eye and Vision Hospital Специалист по катаракте Zhao Yun’e как убийца, виновник осложнения потери зрения у близоруких пациентов. Существуют различные определения миопической СНВ, часто описываемой как субретинальная неоваскуляризация при патологической миопии (ПМ), пятна Фукса, пятна Форстера-Фукса или дисциформная дегенерация ПМ. Хотя ранее считалось, что миопическая СНВ встречается только при ПМ, все чаще признается, что миопическая СНВ может возникать при любой степени близорукости, даже у тех, у кого нет типичных изменений миопического дна.
Поэтому в клинической практике СНВ можно отнести к близорукости на основании рефракционного статуса, за исключением других заболеваний, связанных с СНВ. В данном обзоре рассматриваются патогенез, эпидемиологические особенности, естественное течение и терапевтические достижения миопической ЦНВ.
II. Патогенез миопической ЦНВ
Существует несколько гипотез относительно патогенеза миопической ЦНВ: механическая гипотеза основана на идее, что чем длиннее ось глаза, тем больше механическая нагрузка на сетчатку, что приводит к дисбалансу проангиогенных и антиангиогенных факторов, и в конечном итоге к развитию ЦНВ; появление трещин лака является пусковым механизмом для развития миопической ЦНВ, что поддерживает механическую гипотезу.
Генетическая гипотеза дегенерации предполагает, что миопические аномалии рефракции обусловлены генетически, и исследования показали, что однонуклеотидные полиморфизмы в нескольких генах (например, фактор, производящий пигментный эпителий) связаны с развитием и прогрессированием миопической СНВ.
Гемодинамическая гипотеза предполагает, что развитие миопической ЦНВ связано с изменениями в хороидальном кровообращении, такими как замедленное заполнение хороидальных сосудов и истончение хороидальных сосудов. Однако миопическая СНВ может возникать даже при сохранном хороидальном кровообращении и слабой задней склеральной хиломегалии, что предполагает, что гемодинамика не играет существенной роли в развитии миопической СНВ.
III. Диагностика миопической ЦНВ
Типичный миопический CNV — маленький, плоский, серый, похожий на мембрану под щелевой лампой, с пигментацией по краям, если он хронический или рецидивирующий. Симптомы могут включать снижение остроты зрения, центральные темные пятна или искаженное зрение.
Стандартные тесты для диагностики миопической ЦНВ включают осмотр глазного дна, флуоресцентную ангиографию (ФА), оптическую когерентную томографию (ОКТ), ФА, ОКТ в сочетании с цветной фотографией глазного дна и клиническим осмотром являются основными тестами для диагностики миопической ЦНВ. ФА может определить наличие, тип, размер и активность миопической ЦНВ и помочь исключить другие заболевания. Большинство миопических ЦНВ типичны для ЦНВ на ФА, с хорошо выраженной гиперфлюоресценцией на ранних стадиях и утечкой флюоресцеина на поздних стадиях.
На ОКТ миопическая CNV представляет собой непрерывный гиперрефлективный сигнал над пигментным эпителием (иногда называемый CNV второго типа) с небольшим количеством субретинальной жидкости. Фундусная аутофлюоресценция может показать накопление липофусцина в пигментном эпителии сетчатки и может использоваться как часть основных диагностических мероприятий при миопической ЦНВ, как часть последующих обследований, а также для оценки и диагностики прогрессирования миопической ЦНВ и сопутствующей картоподобной атрофии.
Дифференциальный диагноз миопической ЦНВ подробно представлен в таблице 1. Миопическая ретракционная макулопатия, передняя сетчатка, макулярная ретракция стекловидного тела и миопическая тотальная/ламинарная макулярная фиссура являются осложнениями ПМ, которые должны быть уточнены с помощью ОКТ/ФА. В частности, кровоизлияние в сетчатку, макулярные экссудативные изменения с куполообразной макулой или задняя склеральная стафилома в присутствии образования трещин краски должны быть идентифицированы и дифференцированы с помощью ОКТ/ФА (рис. 1). Если кровоизлияние обильное, можно провести ангиографию с индоцианиновым зеленым (ICGA), чтобы определить наличие лакунарных трещин и CNV.
Таблица 1 Сопутствующие поражения миопической ЦНВ и их дифференциальная диагностика
Другие дегенеративные изменения, связанные с близорукостью
Дифференциальная диагностика CNV
Миопическое поражение макулы детрузора (макулярная расщелина)
Неоваскулярная AMD
Макулярная расщелина
Миопическое макулярное кровоизлияние из-за образования расщепления лака
Трещина/отслоение сетчатки
Пунктированное внутреннее хороидальное поражение (часто при близорукости)
Куполообразная макула
Мультифокальный хориоретинит
Виноградная лоза
Идиопатическая СНВ
Атрофические изменения (пестрая атрофия, сосудистые изменения, диффузная атрофия)
Идиопатическая ЦНВ известна как миопическая ЦНВ
Рисунок 1 Дифференциальный диагноз миопической CNV: A и B кровоизлияние из-за лакоподобных трещин; C куполообразная макула с плакоидной отслойкой сетчатки, D и E макулярная жидкость из-за графемы.
ОКТ сама по себе не может отличить кровоизлияние в сетчатку из-за миопической CNV или лакунарной трещины, а кровоизлияние в сетчатку из-за лакунарной трещины без CNV не требует анти-VEGF лечения. Кроме того, миопическую СНВ необходимо дифференцировать от мультифокального хориоретинита, пунктатной внутренней хориоретинопатии и возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Следует помнить, что миопическая CNV отличается от AMD-CNV, особенно у молодых пациентов. Миопическая CNV в основном характерна для CNV второго типа, меньше, чем AMD-CNV, с меньшим накоплением субретинальной жидкости и часто без бородавок стекловидного тела на момент начала заболевания.
IV. Эпидемиология миопической ЦНВ
Недавнее систематическое исследование показало, что распространенность ПМ составляет 1-3%, а СНВ встречается в 5-11% случаев ПМ. Хотя в нескольких исследованиях были представлены эпидемиологические особенности миопической СНВ, к их выводам следует относиться с осторожностью, учитывая различные определения близорукости, ПМ и миопической СНВ. Также необходимы дальнейшие исследования на различных популяциях.
V. Естественное течение миопической ЦНВ
Такие характеристики ПМ, как лаковые трещины, пестрая атрофия, истончение хороидальных капилляров/хороидальных сосудов и CNV в контралатеральном глазу, предполагают повышенный риск развития миопической CNV. Ретроспективное исследование 73 пациентов с ПМ показало, что у 17 (23%) развилась бинокулярная миопическая СНВ. Кроме того, другое исследование показало, что когда миопическая СНВ развивалась в одном глазу, в 35% случаев в течение 8 лет развивалась миопическая СНВ в контралатеральном глазу.
На рисунке 2 показаны три стадии миопической ЦНВ, каждая из которых связана с потерей зрения. Атрофия может развиться по периферии и как основное осложнение на поздних стадиях миопической ЦНВ может вызвать длительное/постоянное снижение зрения. Следует также отметить, что CNV может присутствовать даже при отсутствии дегенеративных изменений или леопардоподобного дна.
Рисунок 2 Активная миопическая ЦНВ, A — цветная фундус-фотография, B — ФА, C — ОКТ-изображение; D — фиброзный пигментный рубец (пятно Фукса), E — хороидальная атрофия сетчатки после угасания миопической ЦНВ.
Факторы, связанные с плохим зрительным прогнозом: неоваскулярная ОКТ, локализованная субцентрально (а не парацентрально или экстрацентрально), возраст >40 лет, поражения CNV >400 мкм и низкая исходная острота зрения с наилучшей коррекцией (BCVA). Долгосрочные исследования показали значительное снижение остроты зрения у всех пациентов. 10-летнее наблюдение за 25 пациентами с миопической СНВ показало, что у 89% острота зрения была <0,1 в 5 лет и у 96% - <0,1 в 10 лет. VI. Лечение миопической ЦНВ Лазерная фотокоагуляция, фотодинамическая терапия ветипорфином (ФДТ), хирургическая резекция или макулярная транспозиция использовались для лечения СНВ до внедрения инъекций анти-VEGF в стекловидную полость, и далее будут кратко описаны стратегии лечения миопической СНВ. VII. Лазерная фотокоагуляция Несмотря на ограниченные данные, лазерная фотокоагуляция по-прежнему широко используется для лечения миопической ЦНВ за пределами центральной макулярной борозды. Увеличение и атрофия лазерного рубца могут вызвать повреждение тканей сетчатки, лазерное лечение не позволяет добиться долгосрочного сохранения остроты зрения и имеет высокий процент рецидивов. vPDT vPDT является признанной и проверенной мерой для лечения миопической СНВ с субцентральным углублением. В ходе 12-месячного лечения в исследовании фотодинамической терапии ветипорфином (VIP-исследование), вПДТ лучше переносилась и была более эффективной по сравнению с плацебо. ВПДТ в значительной степени обеспечила стабилизацию поражения, но без значительного улучшения остроты зрения, и 12 краткосрочных исследований (<12 месяцев) и 6 долгосрочных исследований (≥36 месяцев) также подтвердили этот вывод. Хотя эти исследования могли быть недооценены из-за различий в критериях тестирования, результаты 2-летнего наблюдения в исследовании VIP не выявили разницы в остроте зрения после лечения vPDT по сравнению с плацебо. Основным ограничением vPDT является то, что у некоторых пациентов развивается долгосрочная/постоянная хориоретинальная атрофия, приводящая к потере зрения. Поскольку атрофия также является важной особенностью миопической ЦНВ, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, ускоряет ли vPDT атрофию или атрофия является просто естественным регрессом заболевания. VIII. Анти-VEGF терапия Ранибизумаб В настоящее время ранибизумаб является единственным официально доступным анти-VEGF препаратом для лечения миопической СНВ, а клинические исследования II (REPAIR) и III (RADIANCE) фазы подтвердили эффективность ранибизумаба для лечения миопической СНВ. Кроме того, в нескольких небольших ретроспективных исследованиях с чуть более низким уровнем доказательности, подтвердивших эффективность и безопасность рахувумаба для лечения миопической ЦНВ в течение 12 месяцев, улучшение BCVA сохранялось до 36 месяцев после лечения. В ходе 12-месячного исследования RAIDANCE, в котором сравнивалось введение ранибизумаба в стекловидную полость с ВПДТ, оценивались безопасность и эффективность двух схем введения ранибизумаба по требованию (PRN). Лечение по требованию назначалось в соответствии с критериями стабильности зрения (отсутствие изменений в BCVA по сравнению с предыдущими двумя месяцами) и активности заболевания (отсутствие потери зрения из-за интерретинальной, субретинальной жидкости или активной утечки, связанной с ПМ). Результаты исследования RAIDANCE показали, что оба режима дозирования PRN значительно улучшили BCVA (10,5, 10,6) по сравнению с vPDT (улучшение на 2,2 буквы) через 3 месяца. Через 12 месяцев BCVA улучшилась на 13,8 буквы (4 инъекции) и 14,4 буквы (2 инъекции) для режима PRN разумаба, соответственно, по сравнению с группой лечения vPDT. 9,3 буквы (лечение vPDT может быть изменено на лечение ранибизумабом в 3 месяца, в среднем 2 инъекции в 9 месяцев). Другими словами, даже при предшествующем лечении vPDT, BCVA улучшилась после лечения ранибизумабом, предположительно, чтобы избежать необратимого повреждения сетчатки при раннем лечении ранибизумабом миопической ЦНВ или вызвать повреждение сетчатки при лечении vPDT, так как BCVA в группе vPDT не улучшилась так сильно, как при первоначальном лечении ранибизумабом, даже при более позднем лечении ранибизумабом. В исследуемой группе частота структурных повреждений сетчатки была выше, чем в группе vPDT. Эффект структурных изменений в сетчатке был значительным во всех группах исследования, со значительным снижением доли утечек CNV и интерретинального отека. RADIANCE предполагает, что другие параметры качества жизни, такие как опросник зрительных функций-25 (VFQ-25), острота зрения, психическое здоровье, оценка независимого самообслуживания также значительно улучшились при лечении разумабом по сравнению с ВПДТ и сохранялись до 12 месяцев, данные были представлены К. Охно-Мацуи и др. на ежегодном собрании ARVO 2013 года. RAIDANCE также подтвердил результаты исследования REPAIR (65 человек), где пациентам была сделана одна инъекция ранибизумаба, а затем ежемесячно проводилось наблюдение по схеме PRN, что привело к улучшению BCVA на 13,8 букв в среднем после 3 инъекций через 12 месяцев лечения. Как показали данные RADIANCE, REPAIR, профиль безопасности лечения миопической ХНВ ранибизумабом аналогичен профилю безопасности лечения AMD-ХНВ, окклюзии вен сетчатки и диабетического макулярного отека, и других проблем с безопасностью выявлено не было. IX. Что еще более важно, не было обнаружено осложнений, связанных с отслойкой сетчатки - осложнением, вызывающим большее беспокойство при высокой близорукости. 1. бевацизумаб (Авастин) Бевацизумаб не одобрен для внутриглазного применения, и данные о его безопасности и эффективности более ограничены. Существует много вопросов относительно его безопасности, в частности, повышенный риск сердечно-сосудистых событий (инсульт и т.д.) и риск инфекции при повторном назначении препарата для введения в стекловидную полость по сравнению с разумабом. Несмотря на это, бевацизумаб используется многими офтальмологами, и существует несколько ретроспективных/проспективных исследований, подтверждающих улучшение остроты зрения от 4 до 18 букв через 12 месяцев. Однако эти исследования имеют небольшой размер выборки и низкий уровень доказательности. Кроме того, при сравнении результатов различных исследований важно учитывать различия в дизайне и исследуемых популяциях между исследованиями. Последние данные, показывающие, что первоначальное улучшение остроты зрения не сохраняется в течение 5 лет и сопровождается истончением сетчатки (презентация V Sarao на ежегодном заседании ARVO 2013 года), позволяют предположить, что, как и в случае с vPDT, неизвестно, связана ли хориоретинальная атрофия с лечением. Исследование 92 пациентов (68 - бевацизумаб, 24 - ранибизумаб), прошедших лечение с 4-летним наблюдением, показало лучшие долгосрочные результаты: улучшение остроты зрения на 9,4 буквы через 12 месяцев и на 7 букв через 4 месяца (в среднем 4,9 инъекций). Различный ответ на анти-VEGF при миопической CNV может быть связан с размером CNV на исходном уровне и полиморфизмом гена VEGF. Поэтому необходимы дальнейшие исследования с большими выборками для уточнения долгосрочных эффектов анти-VEGF терапии и прогностических коррелятов результатов лечения. Крупных проспективных рандомизированных клинических исследований бевацизумаба для лечения миопической СНВ не проводилось, поэтому оптимальную дозу для введения определить невозможно. Исследование, сравнивающее эффективность бевацизумаба и ранибизумаба в лечении миопической СНВ, показало сопоставимое улучшение BCVA, но количество инъекций бевацизумаба было значительно выше, чем ранибизумаба (4,7:2,6). Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить преимущества и недостатки этих двух методов и выяснить, увеличивает ли лечение бевацизумабом нагрузку на пациентов. 2. Абциксимаб Что касается безопасности абциксимаба при миопической ЦНВ, то в настоящее время проводится многоцентровое рандомизированное 12-месячное исследование MYRROR III фазы с участием 121 азиатского пациента, получающего абциксимаб для лечения ПРН в соответствии с остротой зрения и анатомическими критериями. Данные через 6 месяцев показали улучшение BCVA на 12,1 букву в группе, получавшей абциксимаб, по сравнению с уменьшением на 2 буквы в группе пустого контроля, а последние 12-месячные наблюдения показывают, что улучшение BCVA может сохраняться до 12 месяцев. X. Рекомендации по лечению миопической СНВ Основываясь на вышеприведенных данных, мы предлагаем рекомендуемый протокол диагностики и лечения клинической миопической ЦНВ, как показано на рисунке 3. Рисунок 3 Схема лечения миопической ЦНВ: * Ранибизумаб - единственный на сегодняшний день легальный анти-VEGF препарат, доступный для лечения миопической ЦНВ; # Начинайте с одной инъекции; & Выявляйте активность заболевания с помощью клинического осмотра, ОКТ или ФА и дальнейшего обследования при наличии признаков потери зрения, затуманенного зрения, искажений или активности поражения. XI. Оценка и диагностика Пациенты с миопией с потерей зрения, центральными темными пятнами и/или искажением зрения должны быть направлены к специалисту по сетчатке, причем направление должно быть ранним и быстрым, так как активная миопическая CNV может привести к серьезной потере зрения. Некоторые миопические CNV будут спонтанно атрофироваться обратно, приводя к хориоретинальной атрофии, тем самым упуская возможность лечения активных CNV. Исследование с помощью щелевой лампы и ФА/ОКТ визуализация позволяют диагностировать миопическую ЦНВ и отличить ее от других причин ЦНВ и других состояний, связанных с потерей зрения при ПМ, а в отдельных случаях для окончательного диагноза требуется проведение МЦГА. XII. Варианты начального лечения Учитывая эффективность анти-VEGF терапии по сравнению с другими мерами, рекомендуется однократная интравитреальная инъекция анти-VEGF терапии, как только диагностирована миопическая СНВ. Хотя другие препараты были оценены в ходе испытаний, ранибизумаб в настоящее время является единственным анти-VEGF препаратом, легально доступным для лечения миопической СНВ. Хотя в небольших исследованиях при миопической ЦНВ PRN инициировали после 3 нагрузочных доз, RADIANCE и REPAIR поддерживают инициацию PRN после одной инъекции. Анти-VEGF терапия также доступна для лечения миопической ЦНВ, которая рецидивировала после предыдущего лечения vPDT, и результаты исследования RADIANCE показывают, что BCVA может улучшиться при смене лечения. Недавний метаанализ показал, что анти-VEGF лечение более эффективно, чем vPDT, в улучшении BCVA у пациентов с миопической CNV, и поскольку связанная с CNV хориоретинальная атрофия может развиться и повлиять на центральное зрение, экстрацентральная CNV также должна быть немедленно пролечена. В это время также может проводиться анти-VEGF терапия первой линии, но в случае противопоказаний или отсутствия анти-VEGF препаратов может рассматриваться vPDT. XIII. Последующие действия После первой инъекции анти-VEGF необходимо проводить ежемесячные осмотры в течение первых 2 месяцев и при необходимости проводить ФА и/или ОКТ для оценки активности заболевания. Активность заболевания определяется как снижение остроты зрения, новые или прогрессирующие зрительные симптомы (искажение зрения) или признаки активности CNV (интерретинальная, субретинальная жидкость или активная утечка) на ФА/ОКТ. Исследования REPAIR и RADIANCE, в которых в качестве критериев для PRN использовались утечка ОКТ/ФА и/или снижение BCVA с активностью CNV, продемонстрировали обоснованность критериев реинъекции для этой программы. Другим критерием повторного лечения была стабильность зрения, и снова результаты RADIANCE показали, что этот критерий не менее эффективен, но аналогичен стандартной остроте зрения, основанной на морфологических структурных изменениях, только требует большего количества процедур. Если после первой инъекции поражение стабильно, то в течение следующих двух месяцев оно будет рассматриваться ежемесячно, а в течение первого года - каждые три месяца. Для некоторых людей ежеквартальные осмотры могут привести к недостаточному лечению, поэтому важно подчеркнуть для пациента важность обращения к специалисту по сетчатке при любой потере зрения и повторном появлении зрительных искажений. Через 1 год периодичность пересмотра может быть согласована с пациентом, но любая потеря зрения должна быть пересмотрена. В период наблюдения лечащему врачу также необходимо проверить наличие других поражений, таких как миопическая тракционная макулопатия (расщепление макулы), макулярные трещины, трещины сетчатки и фораминальное отслоение сетчатки, поскольку они также могут привести к потере зрения и требуют других терапевтических вмешательств. Это особенно актуально для миопической ретракционной макулопатии, поскольку резкое сокращение мембраны CNV после лечения анти-VEGF может усугубить уже существующие расслоения сетчатки. Пациенты с ПМ при миопической CNV должны знать о симптомах этого типа заболевания. Очевидно, что при миопической ХНВ требуется очень мало инъекций анти-VEGF по сравнению с AMD-ХНВ, и результаты исследования RADIANCE показывают, что режим PRN, при котором пациенты получают в среднем 3,5 инъекции в течение первых 12 месяцев, фактически не требует инъекций у 60% пациентов, которые получают повторные инъекции между 6 и 12 месяцами. XIV. Заключение Анти-VEGF значительно улучшает остроту зрения и качество жизни у пациентов с миопической CNV. В частности, в настоящее время накоплено множество благоприятных доказательств эффективности ранибизумаба в лечении миопической СНВ, хотя изучались и другие препараты, такие как абциксимаб. Поскольку данный протокол диагностики и лечения миопической ЦНВ основан на существующих знаниях и опыте, необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных мер лечения, частоты применения, времени инъекций и последующего наблюдения.