Недавно завершилась 51-я ежегодная встреча ASCO, самое престижное научное мероприятие в области онкологии. Хотя в этом году на ежегодной встрече ASCO не было столь ошеломляющих результатов в области гастроинтестинальной онкологии, как в прошлом году, когда было представлено исследование CALGB 80405, все же было проведено много новых исследований, которые принесли новое понимание клинической практики с разных точек зрения, полностью отражая тему встречи: «Insights and Innovations: Translating Data into Learning». В этой статье мы рассмотрим только основные исследования рака желудка среди опухолей ЖКТ. Молекулярный таргетинг и иммунотерапия Моноклональные антитела MET для первичного лечения прогрессирующей комбинированной карциномы желудка/гастроэзофагеальной болезни На ежегодной встрече ASCO в этом году были представлены два исследования ингибиторов MET при раке желудка, одно из которых (RILOMET-1) было представлено устно на сессии по онкологии желудочно-кишечного тракта, а другое (METGastric) — на постерной сессии. Исследование RILOMET-1 — это глобальное многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы, в которое были включены 609 нелеченых пациентов с распространенным раком желудка/гастроэзофагеального перехода с отрицательным рецептором эпидермального фактора роста человека 2, подтвержденным иммуногистохимией как MET-позитивный. Пациенты были рандомизированы в исследуемую группу [моноклональное антитело MET рилотумумаб + ECX (эпирубицин/цисплатин/капецитабин)] и контрольную группу (плацебо + ECX) с первичной конечной точкой исследования — общей выживаемостью (OS). Было установлено, что вместо того, чтобы продлить OS, группа испытания имела худшую OS, чем группа плацебо (9,6 месяцев против 11,5 месяцев, HR=1,36, p=0,021) и более высокую частоту нежелательных явлений. В итоге исследование было досрочно прекращено в ноябре 2014 года из-за увеличения числа смертей в испытуемой группе. Неслучайно, другое глобальное многоцентровое клиническое исследование III фазы моноклональных антител MET, METGastric, пришло к аналогичным выводам, и добавление другого моноклонального антитела MET, онартузумаба, к mFOLFOX6 не продлило OS (11,0 месяцев против 11,3 месяцев, HR=0,82, P=0,244), даже в В группе с высокой экспрессией MET (MET2+/3+) преимущества в выживаемости не наблюдалось. В группе комбинированного онартузумаба значительно увеличилось количество побочных реакций 3 и 4 классов, особенно нейтропении, тромбоцитопении, отеков и тромбоэмболии легочной артерии. В совокупности результаты этих исследований позволяют предположить, что изучение моноклональных антител, нацеленных на MET при раке желудка, в значительной степени застопорилось. Напротив, ингибиторы тирозинкиназы (TKI), направленные на MET (например, AMG337), появились в предварительных клинических исследованиях, и их точная эффективность должна быть подтверждена дальнейшими исследованиями. Антиангиогенный многоцелевой ТКИ для лечения рефрактерного распространенного рака желудка/желудка/пищевода Многоцелевой антиангиогенный ТКИ регифениб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения резистентного к лекарствам распространенного колоректального рака (КРР). Результаты исследования II фазы (INTEGRATE) регефениба при распространенном раке желудка были представлены на специальной сессии устных докладов на ежегодной встрече ASCO в этом году. В исследование были рандомизированы 152 пациента с рефрактерным распространенным раком желудка/желудочно-пищеводного соединения в соотношении 2:1. Исследование показало, что регифениб значительно увеличил выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с плацебо (2,6 месяца против 0,9 месяца, HR=0,40, p<0,0001). OS не была значительно увеличена в группе исследования (5,8 месяцев против 4,5 месяцев, HR=0,74, P=0,11), поскольку дизайн исследования позволял переходить из группы плацебо в группу реграфиниба после прогрессирования заболевания. Результаты анализа подгрупп свидетельствуют о том, что реграфиниб эффективно продлевал PFS у пациентов из всех географических регионов, причем особенно значительное продление PFS наблюдалось у корейских пациентов. Хотя эффективность реграфиниба при рефрактерном раке желудка еще должна быть подтверждена в исследованиях III фазы, текущие результаты позволяют предположить, что реграфиниб, вероятно, станет еще одной эффективной антиангиогенной мишенью после рамуцирумаба в лечении распространенного рака желудка. Анти-PD-1 иммунотерапия при рефрактерном распространенном раке желудка Результаты исследования Ib фазы (KEYNOTE-012) анти-программированного рецептора смерти-1 (PD-1) моноклонального антитела пембролизумаба для лечения распространенного рака желудка/гастроэзофагеального перехода были представлены на симпозиуме Американского общества клинической онкологии 2015 Gastrointestinal Oncology в начале этого года, а в этом ASCO Annual Meeting в форме устной презентации были представлены обновленные данные этого исследования и взаимосвязь между интенсивностью экспрессии рецептора программируемой смерти-лиганда 1 (PD-L1) и эффективностью. В исследовании приняли участие 39 пациентов с PD-L1-положительным рефрактерным распространенным раком желудка/гастроэзофагеального соединения, все они получали лечение пембролизумабом. Результаты центрального обзора показали, что частота объективной ремиссии (ORR) составила 22,2%, период PFS - 1,9 месяца и период OS - 11,4 месяца (данные еще не готовы, и верхний 95% доверительный интервал еще не достигнут). Результаты разведочного анализа показали, что интенсивность экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках и строме значительно коррелировала со стадией OS (p=0,01). В другом исследовании из Китая была проанализирована связь между опухолевыми инфильтрирующими лимфоцитами (TIL) и экспрессией PD-L1 и прогнозом у 398 китайских пациентов с раком желудка и показано, что плотность TIL значительно положительно коррелировала с экспрессией PD-L1 в опухолевых клетках, но только TIL были независимым прогностическим фактором, а разница между экспрессией PD-L1 и прогнозом не была статистически значимой. Из приведенных выше результатов видно, что анти-PD-1 иммунотерапия показала первоначальный успех при раке желудка, но популяция-получатель все еще неясна. Будущие исследования должны продолжить изучение биомаркеров, которые могут предсказать эффективность и обогатить популяцию-получатель, чтобы продолжить их. Исследование схем химиотерапии на основе патологического стадирования обогащенных популяций Химиотерапия рака желудка не стала революционной в последние годы, и на ежегодной встрече ASCO в этом году не было устных презентаций, посвященных исследованиям химиотерапии при раке желудка. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы (DIGEST), оценивающее эффективность химиотерапевтического препарата S-1 при распространенном диффузном раке желудка, было представлено в рамках постерной сессии на встрече. Дизайн исследования был основан на результатах подгруппового анализа ранее проведенного исследования FLAGS, в котором режим CS (цисплатин + S-1) оказался лучше режима CF (цисплатин + 5-фторурацил) при диффузном раке желудка. 361 пациент с первоначально леченным распространенным раком желудка был рандомизирован в исследование DIGEST в соотношении 2:1, все с диффузным типом по Лорену. Первичной конечной точкой исследования был период OS, который составил 7,5 месяцев в группе CS и 6,6 месяцев в группе CF (HR=0,99, p=0,9312), нестатистически значимая разница. Разница в продолжительности PFS между двумя группами также не была статистически значимой, а интенсивность дозы и побочные эффекты были схожи. Исследование DIGEST - это еще одно исследование S-1 после исследования FLAGS, которое потерпело неудачу в западной популяции, несмотря на обогащение популяции на основе патологического типирования. Различные результаты S-1 в разных этнических группах позволяют предположить, что рак желудка, как крайне гетерогенное заболевание, зависит от одного патологического признака, что затрудняет достижение истинных результатов. Молекулярное типирование на основе паттернов экспрессии генов является направлением для индивидуализированного лечения. Лапароскопическая и открытая хирургия при прогрессирующем раке желудка Эффективность и безопасность лапароскопической хирургии при раке желудка на ранних стадиях признана, но ее применение при прогрессирующем раке желудка все еще вызывает споры. На этом конгрессе ASCO была представлена постерная сессия проспективного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования из Китая (CLASS-01). Исследование, инициированное Китайской группой по изучению лапароскопической желудочно-кишечной хирургии (CLASS), было направлено на сравнение безопасности и эффективности лапароскопической дистальной радикальной операции D2 с традиционной открытой операцией при лечении местно-прогрессирующего рака желудка. В исследование было включено 607 пациентов, которые были рандомизированы на лапароскопическую (ЛГ) или открытую операцию (ОГ). Для обеспечения качества исследования все участники были тщательно отобраны и опытные хирурги, а процедуры были сфотографированы и задокументированы. Опубликованные здесь предварительные результаты показывают, что различия в связанных с операцией осложнениях, заболеваемости и смертности между группами LG и OG не были статистически значимыми, что позволяет предположить, что лапароскопическая операция, выполненная опытными хирургами при местно-прогрессирующем раке желудка, является безопасной, а данные о долгосрочной выживаемости ожидают дальнейших результатов наблюдения.