Критерии ремиссии Мониторинг оценки ремиссии ММ начался в 1960-х годах и в основном основывался на снижении уровня белка ММ в крови на 15 г/л и более или повышении гемоглобина на 2 г/дл и более. Впоследствии было предложено определение ремиссии как уменьшение количества моноклонального материала по крайней мере на 50%, и, учитывая, что экстрамедуллярные поражения также являются важной частью ответа, требовалось уменьшение плазмацитомы минимум на 50%. Юго-западная группа по изучению химиотерапии в онкологии (SWOG) также установила соответствующие критерии, принимая во внимание снижение синтетического индекса сывороточного М-протеина и мочевого белка легких цепей, а также коррекцию гипопротеинемии и анемии. Только в конце 1990-х годов был принят новый, почти всемирный критерий. Вкратце, CR требовал исчезновения белков примитивной миеломы при иммунофиксационном электрофорезе сыворотки и мочи и доказательства наличия менее 5% миелоплазмацитарных клеток. Частичная ремиссия (ЧР) требует снижения уровня М белка в сыворотке крови на 50% или более и снижения уровня М белка в моче на 90% или более и/или <200 мг/24 ч, а также снижения площади поперечного сечения экстрамедуллярного участка плазмацитомы на 50% или более. Минимальная ремиссия (МР) требует снижения уровня М белка в сыворотке крови на 25% или более, снижения уровня М белка в моче на 50% или более и уменьшения площади поперечного сечения экстрамедуллярной плазмацитомы на 25% или более. Важно, что ремиссия любого типа должна сохраняться в течение минимум 6 недель. Десятилетие спустя была предложена новая международная система ремиссии, основанная на предыдущей системе классификации и представленная в таблице 1. Эта классификация является стандартом ремиссии, используемым в настоящее время во всем мире. Полная ремиссия Важно получить CR при отрицательном электрофорезе иммунофиксации сыворотки и мочи, что было продемонстрировано в различных исследованиях. В контексте аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ASCT) было продемонстрировано, что пациенты, которые действительно могут получить пользу, - это те, кто достигает CR после трансплантации. Другие исследования также продемонстрировали лучший прогноз в отношении долгосрочной выживаемости после ASCT, при этом примерно 20-30% пациентов достигают устойчивого CR без рецидивов в течение более 10 лет, что указывает на так называемый "класс излечения" или "арифметическое излечение". Интересно, что у тех, кто получил VGPR, прогноз был не лучше, чем у тех, кто получил PR. Несомненно, при трансплантации получение иммунофиксационно-отрицательного CR является критическим шагом, прежде чем ММ сможет достичь длительной ремиссии и выживания. Последние сообщения также четко продемонстрировали, что достижение IFE-негативной CR у пожилых пациентов, получающих лечение комбинацией марфалана и преднизона плюс новые антимиеломные препараты, также оказывает значительное влияние на их выживаемость. Кроме того, конечной целью является устойчивая ремиссия в течение длительного времени, поскольку существуют доказательства того, что устойчивая ремиссия играет важную роль в продлении выживаемости, особенно у пациентов с высоким риском. Действительно, прогноз пациентов, которые проходят высокодозную химиотерапию/АСКТ (неустойчивый CR) и теряют статус CR в течение 1 года, крайне неблагоприятен; эта подгруппа может быть выявлена с помощью цитогенетики и многопараметрической проточной цитометрии персистирующих микроскопических остаточных поражений (MRD), обнаруженных с помощью FISH, при высоком риске на исходном уровне после АСКТ. Другим важным аспектом, который необходимо учитывать, является наличие олигоклональных полос, которые следует учитывать при комментировании сывороточного CR. Появление олигомоноклонального гуморального ответа, возникающего после исчезновения сывороточного М-белка, отличается от того, что наблюдается при диагностике ММ после ASCT, которая признана доброкачественным явлением. Механизм такого ограниченного ответа антител не может быть объяснен специфическим гуморальным или клеточным компонентом иммунитета, но может быть обусловлен двумя потерями нормального Т-клеточного контроля пролиферации В-клеток, измененной аффинностью зрелых В-лимфоцитов или нарушением реакции памяти на несколько антигенов. Несмотря на то, что первоначально этот иммунный ответ описывался как преходящий, появляется все больше доказательств того, что этот олигомерный иммунный ответ может сохраняться в течение многих лет. Кроме того, начальное лечение для получения CR включает новые препараты, такие как леналидомид, талидомид и бортезомиб, что приводит к появлению олигоклональных полос до 60%, что выше, чем при использовании обычной индукционной стандартной цитотоксической терапии до ASCT. Является ли это явление следствием большего уменьшения опухоли или более сильной иммунной реконституции, неизвестно. По сравнению с другими степенями ремиссии, этот феномен расширения почти полностью ограничивается пациентами с CR и ассоциируется со значительно более длительной выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью. Во время рецидива можно наблюдать повторное появление полос, оставшихся после первоначального диагноза. Более того, с появлением новых технологий в биомедицине достижение IFE-отрицательного CR больше не должно быть конечной целью лечения ММ. В связи с этим следует изучить оценку sCR и исследовать ремиссию костного мозга, не ограничиваясь морфологическими аспектами. Однако эта оценка является обязательной при серологическом CR. Несмотря на рекомендации EBMT и IMWG, исследование костного мозга может быть исключено в клинической практике у пациентов с отрицательным электрофорезом иммунофиксации. Однако морфологический тест костного мозга - это простой, недорогой и не требующий много времени тест, и он должен быть предпочтительным этапом оценки опухолевых поражений у пациентов с миеломой и у пациентов с отрицательным ИФЭ после трансплантации. По опыту клиники Майо, у пациентов с менее чем 5% плазматических клеток в костном мозге улучшается общая выживаемость при достижении IFE-отрицательного статуса по сравнению с пациентами с 5% и более плазматических клеток в костном мозге. В последних исследованиях было показано, что доля плазматических клеток в костном мозге у пациентов с ММ с посттрансплантационной CR имеет большое прогностическое значение для прогноза, о чем недавно сообщалось с помощью многопараметрической проточной цитометрии (МФЦ) или молекулярных исследований. Основным методом дальнейшего выявления микроскопической остаточной болезни (MRD) в костном мозге является проточная цитометрия (FCM), что является стандартом для других злокачественных гематологических заболеваний, таких как острый лейкоз. Этот метод является быстрым, может быть использован практически для всех пациентов, доступен и недорог в большинстве учреждений. Присутствие злокачественных плазматических клеток после обнаружения в костном мозге с помощью АССТ методом FCM было определено как важный прогностический фактор при ММ. В этом смысле MRD, обнаруженные с помощью FCM через 100 дней после трансплантации, даже при наличии CR в сыворотке крови, коррелировали с выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью при многофакторном анализе. Глубокая ремиссия также может быть оценена с помощью молекулярно-биологических исследований. Например, qPCR (количественная ПЦР в реальном времени) используется в злокачественных плазматических клетках для выявления перестроек генов тяжелых цепей. При использовании этой методики устойчивый молекулярный CR был связан с хорошим прогнозом после ASCT и аллогенной трансплантации. Недостатки молекулярных исследований заключаются в том, что они требуют много времени, ресурсов и доступны только для подмножества пациентов. Оба метода (молекулярный и МФК) имеют общее ограничение, связанное с возможностью пестрой инфильтрации злокачественных плазматических клеток в костном мозге, а также выделения экстрамедуллярной прогрессии при отсутствии миелоидного заболевания. В будущем последовательные MRD или молекулярные исследования, выявленные с помощью МФЦ, могли бы помочь определить, какой степени MRD достигнут и необходимо ли дальнейшее лечение в клинической практике. Однако интерпретация MRD требует осторожности, поскольку они основаны на ограниченных исследованиях и, возможно, могут быть использованы для типирования ММ или молекулярных подгрупп, а также для терапевтического применения.