Эпилепсия — очень распространенное в неврологии хроническое заболевание, изменяющее жизнь человека, основным методом лечения которого является прием противоэпилептических препаратов (ПЭП). Отечественное эпидемиологическое исследование сельского населения в пяти провинциях и городах показало, что 40,6% больных эпилепсией не лечились, 35,4% лечились нерегулярно, а разрыв в лечении активной эпилепсии составлял более 62% [1], и текущая ситуация срочно требует улучшения. После более чем столетнего развития количество АЭП увеличивается, и у клиницистов появляется все больше вариантов лечения, но, с другой стороны, становится все сложнее рационально выбрать эффективное лечение. Публикация консенсуса китайских экспертов по терапии противоэпилептическими препаратами [2] обеспечивает программную основу для клиницистов и, безусловно, будет активно способствовать прогрессу стандартизированного применения противоэпилептических препаратов в Китае.
1. доступные в настоящее время противоэпилептические препараты
2. Общая стратегия лечения эпилепсии
АЭП являются предпочтительными для лечения пациентов с припадками, и план лечения должен быть индивидуализирован в соответствии с типом и тяжестью припадков, синдромом эпилепсии, сопутствующими препаратами и сопутствующими заболеваниями, а также образом жизни пациента, его особенностями и предпочтениями. Начальную терапию чаще всего начинают после второго приступа, и предпочтительнее монотерапия, начиная с малых доз и постепенно увеличивая их до ремиссии приступов или появления побочных эффектов. Если приступы не удается эффективно контролировать с помощью полного курса терапии или возникают непереносимые побочные эффекты, следует начать лечение вторым препаратом (это может быть препарат первого или второго ряда) в адекватной дозе или максимально переносимой дозе, а затем постепенно отменить первый препарат. Если второй препарат не приносит пользы, перед началом другой лекарственной терапии следует снизить дозу первого или второго препарата в зависимости от относительной эффективности, побочных эффектов и переносимости препарата [2,6-13].
3. Начальная лекарственная терапия у пациентов с недавно диагностированной эпилепсией
3.1. Недавно диагностированная идиопатическая генерализованная эпилепсия
Вальпроевая кислота предпочтительна для всех вновь диагностированных генерализованных эпилепсий (генерализованные тонико-клонические припадки, атонические припадки и миоклонические припадки). После неудачи лечения вальпроевой кислотой при генерализованных тонико-клонических припадках предпочтение отдается ламотриджину, а препаратами первой линии являются топирамат и леветирацетам; при атонических припадках предпочтение отдается ламотриджину и препарату первой линии; при миоклонических припадках предпочтения нет, а препаратом первой линии является леветирацетам. При всех трех генерализованных припадках после неудачи лечения ламотриджином или топираматом предпочтение отдавалось вальпроевой кислоте [2].
3.2. Недавно диагностированная симптоматическая парциальная эпилепсия
Карбамазепин и окскарбазепин предпочтительны для начального лечения недавно диагностированной симптоматической парциальной эпилепсии (простые парциальные припадки, сложные парциальные припадки и вторично-генерализованные припадки), а ламотриджин является препаратом выбора для всех трех типов припадков после неудачи лечения, наряду с карбамазепином, окскарбазепином, топираматом и леветирацетамом в качестве препаратов первой линии, а вальпроевая кислота также является препаратом первой линии для вторично-генерализованных припадков. Карбамазепин и окскарбазепин с ламотриджином являются препаратами выбора после неудачи других препаратов [2].
3.3. Комбинация препаратов
Комбинированная лекарственная терапия (адъювантная или наложенная) рассматривается только тогда, когда АЭП не могут контролировать припадки при монотерапии, и рекомендуется комбинация двух препаратов с различными механизмами действия, избегая комбинации АЭП с взаимодействием. Вальпроевая кислота в комбинации с другими препаратами (ламотриджин, леветирацетам и топирамат) предпочтительна при идиопатической генерализованной эпилепсии. При симптоматической парциальной эпилепсии выбирают комбинацию карбамазепин (окскарбазепин) + топирамат, карбамазепин (окскарбазепин) + леветирацетам, карбамазепин (окскарбазепин) + вальпроевая кислота, вальпроевая кислота + ламотриджин, ламотриджин + карбамазепин (окскарбазепин) и фенитоин + топирамат [2].
Возможно, что полифармация не достигает желаемой цели, а иногда даже приводит к усилению припадков и побочных эффектов [14], когда целесообразно вернуться к схеме, которая оказалась наиболее приемлемой для данного пациента (монотерапия или комбинированная терапия), с компромиссом между эффективным уменьшением припадков и переносимостью побочных эффектов [6].
4. Фармакотерапия в особых группах населения
4.1. женщины
При лечении пациентов женского пола необходимо учитывать возможное взаимодействие АЭП с пероральными контрацептивами, тератогенность АЭП; риск увеличения частоты припадков во время беременности, частоту наблюдения во время беременности, риск кровотечения во время родов и надлежащее грудное вскармливание. Нет четких доказательств повышенного риска акушерских осложнений во время беременности у женщин с эпилепсией, как нет и доказательств высокой частоты припадков или эпилептического статуса во время беременности, а также повышенного риска их повторения во время беременности у женщин с контролируемыми припадками [15]. Ламотриджин предпочтительнее при идиопатической генерализованной и симптоматической парциальной эпилепсии у женщин детородного возраста, и препаратами первой линии при идиопатических генерализованных припадках являются ламотриджин, леветирацетам и топирамат, а при симптоматических парциальных припадках — ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин и топирамат. У тех, кто планирует зачать ребенка и кормит грудью, предпочтительным препаратом для лечения идиопатических генерализованных припадков и симптоматических парциальных припадков является ламотриджин, а препаратами первой линии — ламотриджин и леветирацетам [2].
4.2. Пожилые взрослые
Заболеваемость эпилепсией среди пожилых людей занимает первое место среди всех популяций и может быть более подвержена побочным эффектам из-за возрастных физиологических изменений, влияющих на концентрацию лекарственных препаратов у пожилых пациентов с эпилепсией и часто сочетающихся с другими заболеваниями или одновременным приемом других препаратов [16,17]. У пожилых пациентов с эпилепсией применение более новых АЭП предпочтительнее, чем более старых. Ламотриджин или окскарбазепин предпочтительнее у пожилых пациентов с эпилепсией, но без других системных заболеваний, а ламотриджин или леветирацетам — у пациентов с другими системными заболеваниями [2].
4.3. Дети
Когнитивные функции и различные поведенческие проблемы чаще встречаются у детей с эпилепсией и связаны с побочными эффектами АЭП, но также могут быть улучшены благодаря контролю над припадками. При выборе АЭП для пациентов детского возраста следует учитывать когнитивные эффекты, сопутствующие заболевания, нейротоксичность, проблемы с обучением, частоту и контроль припадков, возраст, тип припадков, переносимость и побочные эффекты. Для уменьшения побочных эффектов со стороны ЦНС используется минимально возможная эффективная доза [17]. При генерализованных припадках у детей школьного возраста предпочтение отдается ламотриджину, а леветирацетам также доступен в качестве препарата первой линии. Окскарбазепин и ламотриджин предпочтительны при симптоматических парциальных припадках, а леветирацетам, карбамазепин и вальпроевая кислота также являются препаратами первой линии [2].
5. Вопросы медикаментозного лечения некоторых специфических состояний
5.1. Ко-морбидность
Ко-морбидность означает наличие одного или нескольких других заболеваний в сочетании с одним заболеванием. К сопутствующим заболеваниям, которые чаще встречаются у пациентов с эпилепсией, чем в общей популяции, относятся депрессия, тревожность, нарушения сна, когнитивные нарушения, психиатрические расстройства и другие системные заболевания. У пациентов с депрессией вальпроевая кислота и ламотриджин предпочтительны при идиопатических генерализованных припадках, а ламотриджин, окскарбазепин и карбамазепин — при вторичных парциальных припадках. Для пациентов с проблемами поведения вальпроевая кислота и ламотриджин предпочтительны при идиопатических генерализованных припадках, а ламотриджин, окскарбазепин и карбамазепин — при вторичных парциальных припадках. У детей и пожилых пациентов с эпилепсией с когнитивными нарушениями при идиопатических генерализованных припадках предпочтительнее использовать ламотриджин, а также леветирацетам и вальпроевую кислоту в качестве препаратов первой линии; при симптоматических парциальных припадках предпочтительнее использовать ламотриджин или окскарбазепин, а также леветирацетам в качестве препаратов первой линии; кроме того, леветирацетам также предпочтителен для пожилых пациентов [2,18]. У пациентов с почечной недостаточностью, требующей диализа, при идиопатических генерализованных припадках предпочтение отдается вальпроевой кислоте, а ламотриджин и леветирацетам являются препаратами первой линии; ламотриджин и леветирацетам являются препаратами первой линии при симптоматических парциальных припадках. Независимо от нормальной функции печени, топирамат и леветирацетам предпочтительны при идиопатических полных припадках, а ламотриджин является препаратом первой линии; окскарбазепин предпочтителен при вторичных парциальных припадках у носителей гепатита В с нормальной функцией печени, а топирамат, леветирацетам и ламотриджин являются препаратами первой линии. При нарушении функции печени предпочтение отдается топирамату и леветирацетаму, а ламотриджин является препаратом первой линии. У пациентов с эпилепсией с другими заболеваниями печени препаратами выбора как при идиопатических генерализованных припадках, так и при симптоматических парциальных припадках являются топирамат или леветирацетам [2].
5.2. Вождение автомобиля
Эпилепсия и вождение автомобиля — это как медицинская, так и социальная проблема. Вождение значительно повышает риск активной эпилепсии, но пациенты с эпилепсией, соблюдающие ограничения на вождение, и те, кто контролируется соответствующими лекарствами, не обладают чрезмерным риском. Запреты на вождение могут лишить многих людей с эпилепсией удобного вида транспорта и даже возможности трудоустройства, а также способствовать возникновению чувства дискриминации. Некоторые западные страны отменили запрет, разрешив пациентам с эпилепсией, не имеющим приступов более 2 лет, или пациентам с простыми парциальными приступами, не мешающими вождению, получить водительские права [2,19,20]. При контроле припадков от вождения следует отказаться на время прекращения приема лекарств и смены препаратов, независимо от того, отменяется ли противоэпилептический препарат или предпринимается попытка перейти на другой противоэпилептический препарат [2].
5.3. Ведение пациентов с эпилепсией в отделении неотложной помощи
Пациенты с эпилепсией в неотложной помощи в большинстве случаев не знают о типе своего приступа и часто нуждаются в быстром ведении врачом, выбирая препараты широкого спектра действия, простые в применении и быстро титрующие дозу. Предпочтение отдается вальпроевой кислоте и леветирацетаму, а топирамат также доступен в качестве препарата первой линии [2].
5.4. Постинсультная эпилепсия
Постинсультная эпилепсия встречается в основном у пожилых людей, а тип приступов — симптоматические парциальные припадки. Для пациентов с постинсультной эпилепсией без других системных заболеваний предпочтительнее ламотриджин или окскарбазепин, а другие препараты первого ряда включают карбамазепин, леветирацетам и топирамат; для пациентов с другими системными заболеваниями предпочтительнее леветирацетам, а другие препараты первого ряда включают ламотриджин, окскарбазепин и топирамат [2].
5.5. Патентованные китайские препараты для лечения эпилепсии
Особую проблему в лечении эпилепсии в Китае представляют патентованные китайские препараты. Большинство так называемых «патентованных китайских лекарств», используемых в настоящее время в клинической практике, на самом деле являются фальсифицированными «западными» ингредиентами, такими как фенобарбитал, фенитоин, вальпроевая кислота и карбамазепин, особенно фенобарбитал. Для пациентов с эпилепсией, чьи приступы контролируются препаратами pCms и у которых нет побочных реакций, лучше перейти на обычное лечение, а для тех, у кого наблюдаются побочные лекарственные реакции или плохой контроль приступов, pCms следует отменить. При контролируемых идиопатических генерализованных припадках предпочтительнее использовать вальпроевую кислоту, а при симптоматических парциальных припадках — ламотриджин; при неконтролируемых припадках предпочтительнее использовать окскарбазепин или ламотриджин [2].
6. Смена и прекращение приема препаратов
6.1. Смена препарата
Хотя в китайском консенсусе экспертов об этом сказано не так много, по крайней мере 50% пациентов, которые клинически не справляются с лечением первым АЭП, должны перейти на другой АЭП, и в процессе перехода необходимо учитывать следующие факторы [21,22].
6.1.1. Лекарственные факторы
Сюда входят как используемые, так и планируемые препараты. Успешная смена препарата предполагает постепенное снижение дозы используемого препарата и постепенное увеличение дозы планируемого препарата, что не вызывает ухудшения частоты и тяжести приступов, побочных эффектов или качества жизни. Рекомендуется начинать снижение дозы активного препарата только после достижения эффективной дозы планируемого препарата, чтобы минимизировать вероятность рецидива во время снижения дозы активного препарата. Взаимодействие АЭП, включая индукцию или деиндукцию ферментов, ингибирование ферментов и замещение связывания белков, следует учитывать при переходе на один препарат. Если активный препарат — фенитоин, а планируемый препарат — вальпроевая кислота, окскарбазепин или топирамат, важно быстрее снизить дозу фенитоина, чтобы избежать дозозависимых побочных эффектов до его отмены из-за возможности повышения уровня препарата в крови за счет ингибирования фермента и повышения уровня свободного препарата за счет замещения белком плазмы; и прекращения приема активных АЭП, индуцирующих ферменты, таких как карбамазепин или фенитоин, и замены их на индуцируемые и прекращения приема существующих АЭП, индуцирующих ферменты, таких как карбамазепин или фенитоин, и замены их на индуцируемые АЭП, такие как окскарбазепин, тиагабин, топирамат и зонисамид, необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать слишком быстрого снижения дозы карбамазепина или фенитоина. При слишком быстром снижении дозы карбамазепина или вальпроевой кислоты могут возникнуть приступы абстиненции, поэтому при наличии у пациента значительных побочных реакций, требующих прекращения приема препарата, снижение дозы должно происходить медленно, а при использовании других АЭП — более быстро. Однако если у пациента наблюдается тяжелая идиосинкразическая реакция, ответственный АЭП должен быть отменен быстро.
6.1.2. Факторы пациента
При смене препарата следует также учитывать возраст, образ жизни, профессию и водительский статус пациента. Пожилые пациенты более склонны к побочным реакциям и требуют тщательного титрования дозы АЭП. Клиницисты должны тщательно взвесить риск возникновения припадков или побочных реакций на АЭП, которые провоцируют смену препарата, по сравнению с риском усугубления припадков при прекращении приема любого используемого АЭП.
6.2. Прекращение приема препаратов
Прекращение приема препаратов может обсуждаться с пациентами, у которых приступы отсутствуют не менее 2 лет. Прекращение приема препарата может повысить риск рецидива, причем степень риска зависит от периода отсутствия припадков, типа припадков в анамнезе (высокий риск рецидива при ювенильной миоклонической эпилепсии), наличия 1 или более припадков с начала лечения, а также от того, принимает ли пациент моно- или полифармацевтику. Эффект от аномалий ЭЭГ в прогнозировании риска рецидива слабый [14].
7. заключительные замечания
Общими целями лечения эпилепсии являются отсутствие припадков, минимальные побочные эффекты, улучшение качества жизни и долгосрочная безопасность. АЭП являются препаратами выбора для подавляющего большинства пациентов, и предпочтительной является монотерапия, которую обычно начинают после 2 припадков. Ключевые факторы, влияющие на цели лечения, должны быть рассмотрены во время начального лечения, также необходимо оценить сопутствующие состояния пациента, такие как факторы, которые могут ухудшить заболевание, и лекарственные взаимодействия. Старые, более дешевые АЭП, такие как карбамазепин, фенитоин и вальпроевая кислота, продолжают играть важную роль в выборе препаратов первой линии у взрослых с недавно начавшейся эпилепсией; более новые АЭП дают клиницистам больше возможностей довести пациента до лечения, а АЭП широкого спектра действия выбираются, когда тип припадка неясен или неясен. Пациенты, получающие лечение АЭП, нуждаются в регулярном наблюдении за эффективностью, нежелательными явлениями и изменениями в их состоянии с рассмотрением возможности смены препарата при возникновении нежелательных явлений, лекарственных взаимодействий, плохой переносимости или сопутствующих заболеваний, противопоказанных для приема АЭП.