Основными препаратами, используемыми в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), являются: аминосалицилаты, глюкокортикоиды, антибиотики, иммуносупрессивные средства и биологические препараты. Каждый класс лекарств играет определенную роль в лечении заболевания, и важно знать о побочных эффектах лекарств, чтобы по возможности избежать их.
Аминосалицилаты (5-ASA)
Многочисленные клинические испытания показали, что салазосульфапиридин (SASP) значительно эффективнее плацебо в лечении активного воспалительного заболевания кишечника. Однако лечение SASP сопровождается высокой частотой побочных реакций, частота которых составляет примерно 10-45%. Побочные реакции в основном обусловлены наличием в препарате сульфаниламидных групп, и наиболее распространенные побочные реакции включают: головную боль, тошноту, диспепсию и боли в мышцах и суставах. У некоторых пациентов также наблюдается повышенная чувствительность к компоненту месалазина, у которых может развиться сыпь, мегалобластная анемия и лихорадка, но частота случаев очень низкая. У пациентов мужского пола SASP может вызвать обратимые аномалии сперматозоидов. Ян Жунпин, отделение гастроэнтерологии, Шестая народная больница Шэньчжэня (больница Наньшань)
Для пациентов, которые не переносят SASP, переход на простые препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) может быть переносимым большинством пациентов. 5-АСК имеет низкую частоту побочных эффектов, в основном диарею, головную боль, тошноту, диспепсию и сыпь, но они обычно не являются серьезными. Частота нефротоксичности и панкреатита крайне низка, но заслуживает внимания.
Глюкокортикоиды
Побочные эффекты глюкокортикостероидов хорошо известны. При лечении активного CD частота побочных эффектов составляет 55% при приеме 40 мг преднизона в день. Возникновение и выраженность побочных эффектов связаны с дозой препарата, а также с продолжительностью лечения. Неблагоприятные реакции на гормоны встречаются практически повсеместно. К наиболее распространенным относятся задержка жидкости, лицо в полнолуние, акне, жировые морщины, увеличение веса, гипертония, гипергликемия, глаукома, катаракта и аффективные расстройства. Осложнения со стороны опорно-двигательного аппарата включают остеопороз и потерю костной массы. Потеря костной ткани — это очень распространенное и более серьезное осложнение, которое может возникнуть в течение нескольких недель или месяцев после лечения. Кроме того, гормоны повышают риск инфекции.
Именно из-за высокой частоты побочных реакций на обычные глюкокортикоиды в лечение IBD были внедрены новые глюкокортикоидные препараты, такие как будесонид, который действует преимущественно местно на слизистую оболочку кишечника и имеет минимальные системные эффекты. Несколько контролируемых исследований продемонстрировали сопоставимую эффективность и значительно меньшее количество побочных эффектов будесонида по сравнению с традиционными глюкокортикостероидами системного действия в борьбе с активным СД.
Антибиотики
Многие клинические опыты и клинические данные подтверждают роль кишечной флоры в патогенезе IBD, поэтому антибиотики также используются в лечении этих заболеваний. Метронидазол является одним из наиболее широко используемых антибиотиков в лечении IBD, особенно в лечении перианальных поражений CD. Однако побочные эффекты метронидазола все же заслуживают внимания. Краткосрочные побочные реакции, такие как желудочно-кишечная непереносимость и металлический привкус во рту, возникают примерно у 50% пациентов и обычно являются обратимыми и проходят после прекращения приема препарата, хотя множественные невропатии возникают у меньшинства пациентов и сохраняются даже после прекращения приема препарата. Нейропатия является одной из причин ограничения длительного применения метронидазола.
Другие антибиотики, обычно используемые при IBD, — ципрофлоксацин, хинолоновый антибиотик, который избирательно подавляет действие кишечной флоры. Препарат хорошо переносится в краткосрочной перспективе, а наиболее распространенными побочными эффектами являются желудочно-кишечные симптомы, поражения кожи и повышение уровня трансаминаз. Однако ахилловый тендинит и разрыв ахиллова сухожилия могут возникать у небольшого числа пациентов, особенно при одновременном приеме глюкокортикоидов.
Самым современным антибиотиком, используемым для лечения IBD, является рифаксимин, производное рифамицина, антибиотик широкого спектра действия, важнейшей особенностью которого является то, что он не всасывается перорально (менее 1% абсорбции) и является высокоэффективным и малотоксичным энтеральным антибиотиком.
Иммунодепрессанты
Азатиоприн (АЗА) и его метаболит 6-меркаптопурин (6-МП) являются наиболее часто используемыми иммуносупрессивными средствами в лечении ИБС, обычно для лечения гормонозависимой или гормонорезистентной ИБС. Мета-анализы показали, что 9% пациентов прекращают лечение из-за побочных реакций. Эти побочные реакции можно классифицировать как не зависящие от дозы (аллергические реакции) или зависящие от дозы. Аллергические реакции могут возникать примерно у 5-10% пациентов, обычно в течение первого месяца лечения. Основными проявлениями являются: острый панкреатит, тошнота, артралгия, лихорадка, боли в животе и кожная эритема. 6-MP может быть опробован у пациентов, чувствительных к AZA, но его следует избегать у пациентов, у которых развивается панкреатит. Наиболее распространенной дозозависимой побочной реакцией является миелосупрессия, в основном в виде лейкопении. По литературным данным, его частота составляет 2,2-15%. Лейкопения может возникнуть в любой момент во время лечения, но может быть восстановлена снижением дозы или прекращением приема препарата. Другим дозозависимым побочным эффектом является гепатотоксичность. Связь между этим классом препаратов и лимфомой изучена недостаточно хорошо. В одном исследовании сообщалось о 4-кратном увеличении риска развития лимфомы у пациентов с IBD, получавших AZA или 6-MP.
Метотрексат (MTX) — еще один иммунодепрессант, широко используемый в лечении IBD. Общие побочные эффекты включают: тошноту, рвоту, афтозные язвы и лейкопению. Серьезные осложнения включают: фиброз печени и пневмонит гиперчувствительности. MTX противопоказан при беременности из-за его неблагоприятного воздействия на плод.
Циклоспорин (CsA) в основном используется при тяжелой форме ЯК, когда гормональная терапия не помогла. Наиболее распространенными побочными эффектами являются нефротоксичность, оппортунистические инфекции, гипертония, тремор, гиперплазия десен и эпилепсия.
Биологические агенты
TNF-a, фактор воспаления в иммуномодулирующем процессе, играет важную роль в каскаде реакций при IBD. Прямой антагонизм TNF с помощью биологических агентов открыл новую эру в лечении IBD. К широко используемым биологическим препаратам относятся инфликсимаб (или IFX) и адалимум, безопасность которых была клинически доказана.
Инфекция является наиболее серьезной проблемой безопасности при этом лечении. Инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей являются наиболее частыми инфекционными событиями и обычно легко поддаются лечению. Однако могут наблюдаться и некоторые более серьезные инфекции, такие как пневмония, инфекции, сепсис, оппортунистические грибковые инфекции и вирусные инфекции. Биологические агенты не должны использоваться у пациентов с активными инфекциями, и все пациенты должны быть обследованы на потенциальную туберкулезную инфекцию перед применением биологической терапии. На основании больших зарубежных баз данных представляется, что повышенный риск воспалительной инфекции при лечении IFX может быть связан с тяжестью заболевания СД у этих пациентов, а также может быть связан с сопутствующим применением глюкокортикоидов и иммуносупрессивных препаратов у этих пациентов.
Нет доказательств того, что препарат увеличивает частоту возникновения лимфом и злокачественных опухолей. Исследования, проведенные в Италии, показали, что риск развития опухолей у пациентов с СД, получающих IFX, сопоставим с риском у пациентов, не получающих IFX. Однако недавно сообщалось об очень редкой и высокозлокачественной форме неходжкинской лимфомы — гепатоспленической Т-клеточной лимфоме — у молодых пациентов с IBD, получавших IFX в сочетании с азатиоприном.
Выработка антител к IFX может привести к острым или отсроченным инфузионным реакциям и к снижению эффективности. Регулярная поддерживающая терапия IFX, одновременное применение иммунодепрессантов и использование глюкокортикоидов до начала лечения могут снизить выработку антител. Другие побочные реакции на IFX включают: нарушение функции печени, поражения кожи, ухудшение застойной сердечной недостаточности, редкие аномалии крови и неврологическую демиелинизацию.