В поликлиниках часто встречаются пациенты, у которых по результатам дыхательного теста на углерод 13 обнаружена инфекция H. pylori, но ее значение не велико, сам пациент не страдает желудочными заболеваниями, и нет никакого дискомфорта у населения, таких пациентов нужно стерилизовать? Это проблема не только пациента, но и врача. Наши руководства считают, что эта категория людей не может убить бактерии. Однако, прочитав сегодня эту статью, я считаю, что H. pylori следует убивать, независимо от значения, есть ли у пациента заболевание желудка или нет, или у пациента есть неприятные симптомы, если нет противопоказаний к приему бактерицидных препаратов, то следует рекомендовать убивать. Результаты исследования представлены ниже для ознакомления врачей и пациентов.
Инфекция Helicobacter pylori (Hpylori, Hp) связана с различными заболеваниями, включая гастрит и аденокарциному желудка. Нет однозначного вывода о том, предотвращает ли очищение от Hp рак или только снижает риск его развития. Кроме того, некоторые исследования предполагают, что инфекция H. pylori также может иметь некоторые преимущества для организма (например, снижение риска ожирения или детской астмы), но доказательства этого также пока не убедительны.
В недавнем обзоре, опубликованном в журнале Gastroenterology, рассматриваются последствия инфекции Hp и кратко описываются преимущества и проблемы, связанные с очищением от Hp.
I. Hp: основная причина рака желудка
Инфекция Hp является основной причиной рака желудка, но самой бактерии недостаточно, чтобы вызвать рак желудка, необходимо участие других факторов, и Hp не является единственной причиной рака желудка; инфекция вируса Эпштейна-Барр, генетические аномалии хозяина, аутоиммунный гастрит и рак проксимального отдела, связанный с аденокарциномой пищевода, также составляют 3-5% аденокарцином желудка. Таким образом, даже при отсутствии инфекции Hp аденокарцинома желудка не исчезает полностью.
Рак желудка является основной причиной смертности от рака во всем мире. в ноябре 2014 года ВОЗ опубликовала рабочий документ под названием «Эрадикация H. pylori как профилактическая мера рака желудка». в начале 2015 года было опубликовано Киотское глобальное консенсусное мнение по Hp-гастриту.
В нем говорится, что гастрит следует определять как инфекционное заболевание независимо от наличия или отсутствия симптомов у пациента, а также независимо от таких осложнений, как язвенная болезнь и рак желудка; что инфицированные Нр люди должны получать эрадикационное лечение, если только состояние самого пациента не позволяет это сделать; и что эрадикация Нр снижает риск развития рака желудка. Степень снижения риска зависит от продолжительности бактериальной инфекции, тяжести инфекции и степени атрофического поражения.
В заключение следует отметить, что вопрос заключается в том, как искоренить Hp наиболее эффективным и экономически выгодным способом. Однако искоренение Hp может быть осуществимо в некоторых странах, но является сложной задачей для развивающихся стран (например, Индии) с более слабым здравоохранением, низким уровнем жизни и огромными затратами на всеобщее лечение. Однако с дальнейшим пониманием механизмов Hp-ассоциированных заболеваний ожидается прорыв в разработке вакцин против Hp.
II. Нр-ассоциированный рак желудка
Атрофический гастрит, предраковое заболевание рака желудка, может вызвать снижение или отсутствие секреции желудочной кислоты, что, в свою очередь, приводит к изменениям в микробиоме желудка. Поскольку степень повреждения слизистой оболочки желудка различна, клинические проявления Нр-инфекции у отдельных людей разнообразны. Однако очищение организма от Hp может остановить прогрессирование атрофии и частично обратить вспять поражения, тем самым снижая риск развития рака желудка.
Тем не менее, когда предраковое заболевание прогрессирует до определенной стадии, сохраняется высокий риск образования рака. Таким образом, вторичная профилактика может быть эффективным способом снижения смертности от рака желудка. В дополнение к эндоскопическому наблюдению вторичная профилактика включает определение уровня пепсиногена в сыворотке крови, который может быть связан с риском развития рака желудка и позволяет избежать повторной эндоскопии; потенциальный риск пациентов также может быть конкретно определен с помощью системы патологического стадирования.
Профилактический эффект эрадикации Hp в отношении рака желудка зависит от риска рака у пациента на тот момент. Например, рак может быть полностью или почти полностью предотвращен у пациентов с неатрофическим гастритом. Пациенты с необратимыми изменениями в слизистой желудка находятся в группе высокого риска, но эрадикация Нр гарантирует, что их риск больше не увеличивается. Стратификация риска также выявляет пациентов, которым после эрадикации Hp будет полезна программа вторичной профилактики.
Эрадикация Hp полезна для пациентов с раком с высоким риском смерти, таких как пациенты с ранним раком желудка (аденокарцинома желудка, ограниченная слизистой и подслизистой желудка с метастазами в региональных лимфатических узлах или без них). У пациентов, прошедших эндоскопическое лечение по поводу раннего рака желудка, вероятность повторного развития рака желудка при наличии Нр-инфекции увеличивается с 1% до более чем 4% в год. Эрадикация Hp снижает этот риск примерно до 1/3.
Исследования показали, что Hp вызывает стойкое острое и хроническое воспаление эпителия желудка, что приводит к генетической нестабильности, генетическим и эпигенетическим изменениям в соответствующих клетках и прогрессированию рака желудка. Во время опухолевой прогрессии раковые клетки желудка могут также приобретать способность уклоняться от иммунного киллинга, подавлять иммунные реакции и метастазировать на большие расстояния. Взаимодействие между Hp и другими микроорганизмами желудка (эндогенные и экзогенные факторы и т.д.) также может привести к образованию канцерогенов. Факторы окружающей среды (особенно диета), также являются важными факторами риска развития рака желудка.
Нр-индуцированное воспаление может вызвать трансформацию эпителиальных клеток желудка и привести к изменениям во внутрижелудочной микросреде, увеличивая вероятность повреждения ДНК и соматических мутаций. Нр также может вызывать метилирование CpG-островков, особенно локусов, кодирующих онкогены, такие как E-кадхерин. Нр также может стимулировать активацию цитидиндеаминазы, что может привести к нуклеотидным изменениям. Кроме того, инфекция Hp может привести к двунитевым разрывам ДНК, повышению экспрессии миРНК и увеличению генетической нестабильности. Большинство связанных с Hp событий могут быть обращены вспять после клиренса Hp.
Более вирулентные штаммы Hp (например, CagA-положительные штаммы) повышают риск развития рака желудка. Однако связь между конкретными факторами вирулентности и заболеванием пока не ясна. Вирулентность штаммов тесно связана со степенью воспалительной реакции и может использоваться в качестве маркера для оценки тяжести воспаления. Все штаммы Hp могут вызывать гастрит, а разница в риске развития рака желудка между наиболее и наименее вирулентными штаммами составляет менее 3 раз. Поэтому, по некоторым мнениям, следует удалять все штаммы Hp, независимо от вирулентности бактерий.
Клинические исследования клиренса Hp
Клиренс Hp может устранить вредное раздражение и способствовать регрессу воспаления. Однако регресс воспаления также является результатом координации противовоспалительных факторов, поэтому неясно, уменьшается ли Hp-ассоциированное воспаление из-за бактерицидного эффекта. Существуют доказательства того, что атрофический гастрит или атрофия выстилки желудка могут быть частично обратимы, как было показано в некоторых исследованиях до открытия Hp, где кортикостероидная терапия частично обратила вспять клетки выстилки желудка и основные клетки при атрофическом гастрите. Однако наблюдения, относящиеся к пациентам, проводящим терапию по очистке Hp, не были уточнены.
Клинические исследования и исследования на животных показали, что тамоксифен вызывает частичное обратное развитие гетеротипической гиперплазии кишечника, а ингибиторы рибозилирования АДФ (такие как олапариб и простагландин Е2) вызывают те же результаты. Эти интересные исследования позволяют предположить, что обратное развитие атрофического гастрита возможно.
Однако влияние обратного развития гетеротипической гиперплазии кишечника на канцерогенез желудка пока не ясно из-за генетической нестабильности слизистой оболочки, которая развивается в процессе трансформации. Поэтому при проведении исследований, связанных с реверсией поражений атрофическим гастритом, необходимо оценивать риск развития рака желудка.
В настоящее время секвенирование всего генома позволило подтвердить факторы, связанные с развитием канцерогенеза желудка, и поэтому была разработана иерархическая система молекулярной классификации для классификации различных этиологий (таких как Hp или вирус Эпштейна Барр) и генетики рака желудка.
IV. Терапия, направленная на эрадикацию Нр
Эрадикация Hp и профилактика инфекции необходимы для решения клинических проблем, связанных с раком желудка и смертью, вызванной раком. Теоретически, бороться с инфекцией Hp относительно просто, и организм оказался чувствительным к целому ряду антибиотиков. Были улучшены доза, продолжительность и комбинация схем терапии кларетином, но при этом мало учитывалась бактериальная резистентность.
В настоящее время снижение клинической эффективности схем с кларитромицином создало определенные трудности в лечении, поскольку эта схема является единственной доступной в некоторых местных учреждениях. Некоторые исследования показали, что последовательная терапия с использованием новых комбинаций препаратов дает лучшие клинические результаты. Однако при отсутствии резистентности к кларитромицину схемы с комбинацией из четырех препаратов, содержащих кларитромицин и метронидазол (последовательная, последовательная или смешанная схемы), имеют схожую эффективность.
Более новые схемы (например, последовательные) включают третий антибиотик (метронидазол или тинидазол), поэтому такие схемы превосходят тройные схемы только при наличии устойчивости к кларитромицину и низкой устойчивости к метронидазолу. Исследования в итальянской популяции неоднократно подтверждали превосходство последовательной терапии над тройной, поэтому одно исследование подтвердило ее в популяции с высокой резистентностью к метронидазолу и показало, что она не является оптимальной. Таким образом, последовательная терапия не превосходит обычную тройную терапию в определенных популяциях.
Современные исследователи признают, что данные об устойчивости к различным противомикробным препаратам (по отдельности и в комбинации) следует собирать до изучения клинических исходов у пациентов, чтобы результаты были скорее обобщающими, чем специфическими.
Во многих сравнительных исследованиях результаты полностью зависят от особенностей резистентности в популяции. В популяции с низкой резистентностью к 14-дневному лечению кларитромицином 10-дневная последовательная терапия была эквивалентна или немного превосходила тройную терапию. Таким образом, последовательная терапия была признана превосходящей другие методы лечения в Италии и неэффективной в Корее. Поэтому многие, если не большинство, сравнительных исследований не применимы к другим популяциям, если в исследовании не оценивается резистентность.
При анализе эффекта любого исследуемого противомикробного препарата необходимо учитывать влияние резистентности на эффект. В целом, препараты считаются эффективными, если частота излечения составляет около 95%. А для обеспечения клинической эффективности необходимо убедиться, что не менее 90% испытуемых чувствительны к препарату. В прошлом так называемые исследования превосходства новых комбинированных методов лечения часто сравнивались с препаратами с очень низким уровнем клинического излечения (например, с препаратами, к которым развилась резистентность), поэтому достоверность этих результатов заслуживает дальнейшего подтверждения.
V. Индивидуализированное лечение
Терапия по очистке организма от Hp относительно проста, и медицинскому персоналу следует учитывать эффективность, переносимость (например, наличие аллергии или побочных эффектов), стоимость и особенности резистентности препаратов, а затем назначать лекарственную терапию с учетом имеющегося опыта. Если позволяют обстоятельства, в клинической практике следует использовать только схемы с эффективностью выше 90% или даже 95%. Кроме того, следует учитывать резистентность или чувствительность пациента к каждому препарату. Однако, хотя быстрые молекулярные анализы на устойчивость к кларитромицину вполне осуществимы и коммерчески доступны, предварительные анализы в настоящее время широко не используются.
Для некоторых областей, где тестирование на восприимчивость к лекарственным препаратам еще не является широко доступным, наилучшей рекомендацией является принятие ранее эффективной схемы лечения и регулярное наблюдение для обеспечения полного избавления от штамма. В настоящее время существует ряд схем, позволяющих достичь бактерицидности 95% и выше, включая 14-дневные схемы лечения кларитромицином или тройную терапию метронидазолом, последовательную терапию, комбинированную терапию и тройную терапию левофлоксацином. Для большинства населения США устойчивость к комбинации кларитромицина и метронидазола встречается редко, что делает эту схему лечения препаратом выбора. Если исход заболевания у пациента плохой, то рассматривается вопрос о применении висмут-четырехкратной терапии.
VI. Возможные причины неудачного лечения
Дыхательный тест с 13C-мочевиной является широко используемым методом выявления Hp. Однако некоторые исследования показали, что этот тест может давать ложноположительные результаты, и часто это происходит, когда результат близок к критическому значению. Эта проблема чаще всего встречается у пациентов с атрофическим гастритом и может быть связана с присутствием в организме уреазы, не связанной с Нр. Ложноположительные результаты могут привести к ошибочным выводам о безуспешности антимикробной терапии и особенно распространены у людей, испробовавших несколько вариантов лечения. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, может ли адъювантная терапия лимонной или яблочной кислотой уменьшить количество ложноположительных результатов.
В будущем схемы лечения должны быть более индивидуализированными, а применение новых методов молекулярной биологии, таких как анализ кала или биопсийной ткани на лекарственную чувствительность, может позволить внести соответствующие коррективы в схемы лечения. Исследователи также попробовали двойную терапию с использованием амоксициллина и высоких доз ингибиторов протонной помпы, и результаты показали, что эта схема была успешной в Азии, но результаты были неудовлетворительными для западного населения.
Будущие направления также включают лучший контроль внутрижелудочного рН и дальнейшее понимание кинетики амоксициллина. Тетрациклин все еще трудно достать во многих странах; необходимо подтверждение того, что его можно заменить доксициклином. Кроме того, необходимо подтвердить эффективность новых препаратов (например, солитромицина).
VII. Действительно ли инфекция Hp полезна
Любое исследование, в котором утверждается, что крупный человеческий патоген все еще может быть полезен для здоровья, и говорится о том, что его очищение должно проводиться с осторожностью, призвано вызвать беспокойство. hp не является исключением, и в некоторых исследованиях сообщалось о связи между очищением от hp и увеличением распространенности аденокарциномы пищевода, детской астмы и ожирения. Однако эти исследования также показали лишь отрицательную связь между этими двумя факторами в эпидемиологических исследованиях и не подразумевают причинно-следственной связи.
Конечно, с ростом понимания можно выявить некоторые положительные эффекты, связанные с клиренсом Hp, и было показано, что Hp связан с различными заболеваниями через прямое вмешательство в метаболизм или косвенные хронические воспалительные эффекты. В своем обзоре Джули
Парсоннет проанализировала исследования о том, может ли Hp снижать риск иммунных нарушений (например, астмы, рака пищевода, пищевода Барретта, гастроэзофагеальной болезни, воспалительных заболеваний кишечника), инфекционных заболеваний (например, туберкулеза, гастроэнтерита) и ожирения. В целом, статья скептически относится к доказательствам, делая вывод, что польза от инфекции Hp незначительна.
1. Заболевания пищевода
Роль Hp в развитии аденокарциномы пищевода, пищевода Барретта и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни обсуждается в недавнем Маастрихтском консенсусе. Все эти заболевания пищевода связаны с кислотным рефлюксом. hp-инфекция как способствует, так и препятствует желудочному кислотному рефлюксу; гастрит желудочного синуса связан с повышенным риском секреции кислоты и рефлюкс-эзофагита, тогда как hp-индуцированный гастрит тела желудка снижает секрецию желудочной кислоты и, следовательно, желудочный кислотный рефлюкс. Таким образом, очевидно, что бактерии могут оказывать различное влияние на секрецию желудочной кислоты в зависимости от типа и степени гастрита.
2. Неэзофагеальные заболевания
(1) Астма
Первоначальные исследования о частоте инфекции Hp и астмы основывались на том, что заболеваемость астмой росла, тогда как последние исследования показали, что заболеваемость астмой достигла своего пика или имеет тенденцию к снижению. Долгосрочное исследование большой выборки в Великобритании показало, что распространенность инфекции Hp снизилась во всех социальных классах и была наиболее выражена в возрастной группе до 5 лет. Исследование также выявило снижение заболеваемости астмой у детей. Однако эти данные не подтверждают идею о том, что инфекция Hp является защитным фактором для детской астмы.
Исследование на животных предполагает, что Hp может предотвращать астму путем развития иммунной толерантности. Два антигена Hp (Υ-глутамил транспептидаза и токсин) вызывают выработку регуляторных Т-клеток в слизистой желудка мышей, что приводит к повышению толерантности и снижению аллергии. На другой животной модели (собака) был сделан вывод, что профилактика астмы может быть «основана на многочисленных путях и многочисленных бактериальных продуктах колонизированной флоры». В заключение следует отметить, что эти исследования не подтверждают корреляцию между увеличением распространенности астмы и клиренсом Hp.
(2) Ожирение
Ожирение — это очень сложная метаболическая проблема, и некоторые исследования показывают, что увеличение численности населения с ожирением в мире может быть связано с физиологическими изменениями в желудке. Ожирение вызвано дисбалансом между потреблением и расходом энергии, поэтому дефицит Hp может повышать аппетит. Однако неясно, снижает ли дефицит Hp энергозатраты. Однако существуют лишь слабые косвенные доказательства взаимосвязи между ожирением и инфекцией Hp. Возможно, что патогенетически значимой корреляции между Нр и ожирением не существует.