1. состояние почечной функции пациентов, находящихся на диализе, в основном следующее: ① у большинства пациентов нет мочи; ② у некоторых пациентов мало мочи; ③ у некоторых пациентов есть моча, но цвет мочи светлый, удельный вес мочи низкий, а ощутимая фракция маленькая; ④ скорость гломерулярной фильтрации (GFR) почти нулевая в отделении нефрологии пекинской больницы Wu Hua, а выведение лекарств почками почти нулевое. Период полураспада препаратов, выводимых в основном почками, значительно удлиняется. Если препараты вводятся в обычных дозах, концентрация препаратов, накапливающихся в организме, становится все выше и выше, увеличивается вероятность токсических побочных эффектов препаратов, могут проявиться токсические побочные эффекты, не наблюдаемые у обычных людей; ⑤ Гемодиализ может удалить некоторые небольшие молекулы, препараты, не связанные с белками плазмы и тканевыми белками.
2. Факторы, влияющие на диализируемость лекарств
2.1 Способ транспортировки лекарств
При лечении гемодиализом лекарства удаляются из крови путем диффузии, конвекции и адсорбции через полупроницаемые мембраны.
2.2 Влияние молекулярной массы препарата
Молекулярная масса препарата определяет, можно ли его удалить с диализной мембраны. Молекулы лекарств размером менее 992 МЕ могут быть удалены путем диффузии. Если размер молекулы лекарства может пройти через поры полупроницаемой мембраны, оно может быть удалено конвекцией, а полупроницаемые мембраны с адсорбцией могут удалить лекарство адсорбцией. Активированный уголь или смола также могут адсорбировать липидорастворимые или связанные с белками лекарства.
2.3 Свойства связывания лекарств с белками
Большинство лекарств в организме связаны с белками или тканями, и именно те лекарства, которые находятся в крови в свободном состоянии, могут быть удалены с помощью диализа. Препараты с высоким содержанием белка или связанные с тканевыми белками не могут быть удалены диализом, но могут быть удалены путем адсорбции или перфузии. При тяжелой гипопротеинемии высвобождение препарата увеличивается, как и клиренс. При возникновении перитонита проницаемость брюшины повышается, и некоторые белки могут проходить через брюшину, при этом возможно совместное выведение связанных с белками лекарств.
2.4 Объем распределения лекарственных средств (Vd)
Препарат с большим Vd имеет большое тканевое распределение и удаляется при гемодиализе в небольших количествах, и наоборот, препарат с малым Vd может быть удален в больших количествах. Факторы, влияющие на объем распределения: степень растворимости в воде и липидах, степень связывания с тканями или белками; препараты с Vd < 1 л/кг легко удаляются диализом, а препараты с Vd > 2 л/кг редко удаляются диализом.
2.5 Сроки введения препарата
Для препаратов с высокой степенью связывания с белками концентрация в крови не оказывает значительного влияния при введении до или после диализа; в то время как препараты с малой молекулярной массой и низкой степенью связывания с белками легко очищаются диализом только при введении после диализа.
3. влияние режима диализа на экскрецию лекарств
3.1 Гемодиализ
Обычный гемодиализ может удалять только небольшие молекулы, водорастворимые лекарства, которые не связаны с белками. Высокопоточный диализ и высокопоточный диализаторный диализ могут увеличить удаление лекарств. Факторы, влияющие на клиренс препарата, связанные с диализом: размер пор мембраны диализатора, площадь мембраны, структура мембраны, поверхностный заряд мембраны, коэффициент ультрафильтрации мембраны; скорость кровотока и скорость потока диализата, время гемодиализа, прерывистый или непрерывный диализ.
3.2 Перитонеальный диализ
Лекарство перемещается внутрибрюшинно через перитонеальные капилляры в полость брюшины, полагаясь на диффузионный эффект разницы градиента концентрации. Клиренс препарата зависит от объема обмена перитонеального диализата, ультрафильтрации, площади брюшины и сосудистых заболеваний брюшины. Клиренс лекарств при перитонеальном диализе ниже, чем при гемодиализе, в основном из-за медленной скорости потока жидкости для перитонеального диализа (7 мл/мин). Заряженные молекулы лекарственного средства рассеиваются медленнее, чем незаряженные. Сочетанная гипотензия, мезентериальная васкулопатия, склероз сосудов большого сальника и снижение кровотока могут снизить клиренс лекарственного средства. Клиренс препарата может быть увеличен при перитонеальном диализе большого объема или гипертонической жидкости для перитонеального диализа, повышенной температуре жидкости для перитонеального диализа, а также в случаях перитонита.
3.3 Гемоперфузия
Жирорастворимые, связанные с белками лекарства и яды могут быть удалены.
3.4 Непрерывная гемодилюция
Непрерывная заместительная почечная терапия (НЗПТ) обеспечивает больший клиренс воды и несвязанных растворителей плазмы, чем обычный гемодиализ (ГД), благодаря использованию высокопоточных гемофильтров, длительной непрерывной терапии и высоких доз замещающих жидкостей. Препараты с молекулярной массой 4960 МЕ могут быть очищены. Клиренс лекарств (размер молекулы лекарства, клиренс) различается между непрерывной и прерывистой RRT в зависимости от продолжительности лечения и используемого диализатора.
3.5 Плазменная замена
Мембраны AN69 увеличивают клиренс контрастных веществ в 1,5-3,0 раза по сравнению с фибриновыми мембранами Ванкомицин имеет молекулярную массу 1 474 Iu, не очищается фибриновыми мембранами и имеет период полураспада от 3 до 7 дней.
4. Механизм действия различных антибиотиков и методы их применения
4.1 β-лактамные антибиотики
4.1.1 Пенициллины Вмешиваясь в синтез клеточной стенки бактерий, пенициллины вступают в борьбу с бактериями.
оказывают антибактериальное действие, являются бактерицидным средством в период размножения бактерий.
Виды: ① пероральные пенициллины: амоксициллин, пенициллин V калия, (амоксициллин + клавуланат калия) и т.д.; ② полусинтетические, непереносимые ферментами пенициллины широкого спектра действия: ампициллин, гидроксиампициллин, пиперациллин и т.д.; ③ пенициллины, устойчивые к ферментам: в основном используются для Staphylococcus aureus, бензоциллин, оклоксациллин, диклоксациллин и т.д.; ④ противопсевдомонадные пенициллины: [тикарциллин + клавуланат калия ( Temetin)], [пиперациллин
+ тазобактам («Тегретол»)]. Фармакокинетика: После перорального, внутримышечного и внутривенного введения абсорбция происходит быстро, достигая пика через 0,5-1,5 ч. Скорость связывания с белками плазмы составляет около 20%-40%, с широким тканевым распределением; период полувыведения короткий, около 1 ч, 60%-70%-40%. Побочные реакции, аллергические реакции; желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея, тошнота, рвота, потеря аппетита, псевдомембранозный энтерит и т.д.; временные нарушения функции печени, холестатическая желтуха; симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, беспокойство, раздражительность, тяжелые случаи конвульсий, судороги, психические расстройства и т.д. Диарея, тошнота и психические отклонения — обычное явление для пациентов, находящихся на диализе.
Дозировка: При почечной недостаточности, если Ccr менее 40 мг/мин, каждая доза должна быть уменьшена, а интервал дозирования должен быть увеличен с 6-8 ч до 10-12 ч. Диализным пациентам препарат следует вводить один раз в 12-24 ч и после каждого сеанса диализа.
Побочные реакции: аллергические реакции, желудочно-кишечные симптомы, повышение уровня печеночных ферментов, эозинофилия и др. Неврологические симптомы, такие как психические аномалии, галлюцинации, галлюцинации, неустойчивое мышление, бессвязные ответы, беспокойство или сонливость, кома и т.д., часто встречаются у диализных пациентов, если препарат назначается в обычной дозе.
Дозировка: При почечной недостаточности, если Ккр менее 20 мл/мин, каждый раз уменьшайте дозу вдвое и увеличивайте интервал между приемами. Для пациентов, находящихся на диализе, вводить один раз в 12-24 часа и после каждого сеанса диализа.
4.1.3 Ингибиторы β-лактамаз Бактерии вызывают устойчивость к β-лактамным антибиотикам, вырабатывая β-лактамазы, которые гидролизуют β-лактамное кольцо. Вещества, которые связываются с β-лактамазой и препятствуют ее гидролизу, называются ингибиторами β-лактамазы. В настоящее время существует 3 вида препаратов: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Обычно используются следующие синтетические препараты: (амоксициллин + калия клавуланат), [тикарциллин + калия клавуланат («Теметин»)], [пиперациллин + тазобактам («Терзицин»)], [ампициллин + сульбактам («Уликсин», «Сультамициллин»)], [цефоперазон + сульбактам («Сульфен»)].
4.1.4 Карбапенемы Имипенем (Тайленол), Меропенем (Мепин).
Характеристика: бактерицидный препарат широкого спектра действия, устойчивый к ферментам.
Фармакокинетика: Всасывается, широко распределяется; уровень связывания с белками 20% для тайленола, 2% для мепина, период полувыведения 1 ч, 70% выводится почками, мепин очищается при гемодиализе. Побочные эффекты: сыпь, желудочно-кишечные симптомы, симптомы со стороны центральной нервной системы, головокружение, судороги, мышечные спазмы, сонливость, психические отклонения и даже судороги при слишком высокой дозе; может усугубить повреждение почек с уменьшением выделения мочи, повышением креатинина и азота мочевины. Кроме того, длительное применение препарата приводит к дисбактериозу и вторичным грибковым инфекциям.
Дозировка: Подберите дозу препарата в зависимости от тяжести инфекции и функции почек. При почечной недостаточности, Ccr < 50 мл/мин, интервал дозирования должен быть увеличен. У пациентов, находящихся на диализе, дозу следует вводить после каждого сеанса диализа, один раз в день.
4.2 Аминогликозиды
Бактерицидные агенты широкого спектра действия, которые действуют на рибосомы бактерий для подавления синтеза бактериального белка и нарушения целостности мембраны бактериальной клетки, в основном в отношении грамотрицательных бацилл, включая Pseudomonas aeruginosa и метициллин-чувствительные инфекции Staphylococcus aureus. Фармакокинетические характеристики: низкая скорость связывания с белками, в основном распределяется во внеклеточной среде; достигает пика быстро 0,5 ~ 1,0 ч, период полувыведения 2,0 ~ 3,0 ч, через гломерулярную фильтрацию, выведение с мочой 40% ~ 90%, с нефротоксичностью и ототоксичностью.
Дозировка: внутримышечная или внутривенная инъекция. Пациентам с нормальной функцией почек препарат можно вводить один раз в день без снижения эффективности и уменьшения оторинотоксичности. У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения препарата значительно увеличивается, поэтому количество доз должно быть уменьшено, а интервал между приемами увеличен. Гемодиализ очищает препарат, и его следует вводить после каждого сеанса диализа. Перитонеальный диализ не очищает препарат так хорошо, как гемодиализ, удаляя лишь 15-20% от системной дозы. Он может очень быстро всасываться в кровь после введения через перитонеальную полость. Если есть возможность, время приема и доза могут быть скорректированы в зависимости от концентрации препарата в крови. При текущем применении нетимицина и этимицина ототоксичность значительно снижается.