I. Определение.
1. класс антител, вырабатываемых in vivo, которые блокируют биологическое действие рецептора Т-клетки на соответствующий антиген путем связывания с этим антигеном на поверхности клеточной мембраны или путем связывания с соответствующим растворимым антигеном (например, аллергеном).
2. определенные антитела против опухолевых антигенов могут помешать эффекторным клеткам распознавать и атаковать опухолевые клетки, связываясь с соответствующим антигеном, способствуя продолжению роста опухолевых клеток.
3. Антитела, образующиеся в результате воздействия отцовских антигенов на организм матери во время беременности, могут связываться с антигенами поверхности плацентарных клеток, тем самым блокируя материнские цитотоксические Т-клетки от иммунных атак на эмбрион и играя роль в защите плода и сохранении беременности.
4. в сыворотке крови нормальных беременных женщин присутствует специфическое антитело IgG против лимфоцитов супруга, которое подавляет лимфоцитарный ответ (MLR), выключает цитотоксическое действие материнских лимфоцитов на культивируемый трофобласт, предотвращает распознавание хелперными Т-клетками антигенов плода и не позволяет иммунной системе матери атаковать эмбрион. При секвестрации гомологичных антиген-стимулированных лимфоцитов вырабатывается фактор ингибирования движения макрофагов (MIF), отсюда и термин «антитела ограничения».
Типы сдерживающих антител
Основные типы удерживающих антител, обнаруженные на сегодняшний день, следующие.
1. антитела к теплым В-клеткам: это анти-HLA-D/DR антитела на поверхности фетальных В-лимфоцитов;
2. Анти-холодные антитела к В-клеткам: это антитела к холодным В-клеткам, не относящиеся к HLA;
3. антиспецифические антитела: генетические антитела к рецепторам HLA-D/DR на поверхности материнских хелперных Т-клеток;
4. анти-TLX антитела: антитела к общим антигенам хромаффинных и лимфоцитов, которые могут закрывать смешанный лимфоцитарный ответ;
5. антитела против Fc-рецепторов: антитела неклеточного барьера, закрывающие Fc-рецептор на B-лимфоцитах мужа;
6. комплемент-зависимые антитела против родителя (APCA);
III. Механизм действия блокирующих антител
Исследования in vitro показали, что во время беременности мать может вырабатывать аллергенные Т-клетки, которые могут разрушать эмбриональные клетки. Однако киллинговая функция аллергических Т-клеток может быть подавлена половыми антителами, но у 80%-90% женщин с привычным выкидышем такие специфические антитела не обнаруживаются, и в организме присутствуют неподавленные цитотоксические клетки. Эти клетки могут действовать непосредственно на эмбрион или косвенно, выделяя медиаторы воспаления, которые могут повредить плод или плаценту, что приводит к выкидышу.
iv. значимость теста
Современная репродуктивная иммунология рассматривает беременность как успешный процесс полуидентичного переноса, который защищает мать от чужеродных микроорганизмов и поддерживает продолжение беременности без иммунного отторжения внутриутробных эмбриональных трансплантатов, если материнская иммунная функция в норме. Рецидивирующий самопроизвольный аборт (РСА) происходит дважды или более подряд и составляет от 0,5% до 3% всех беременностей. Его патогенез сложен и включает генетику, репродуктивную эндокринологию и другие этиологии, а причины неизвестны примерно в 41,18% — 60,00% случаев, 80% из которых связаны с иммунологическими факторами.
Блокирующие антитела — это антитела типа IgG, вырабатываемые к антигенам лейкоцитов человека, трофобласта и перекрестно реагирующим антигенам лимфоцитов (TLX), которые стимулируют материнскую иммунную систему. Исследования показали, что APLA в крови беременных женщин может оказывать следующие эффекты.
1. APLA нейтрализует аллоантигены без отторжения плода;
2. антитело действует непосредственно на иммунокомпетентные клетки, такие как CTL-клетки и NK-клетки;
3. связывание непосредственно с антигенами клеток-мишеней, тем самым снижая их чувствительность к иммунному ответу с участием клеток-реципиентов. Предыдущие исследования показали, что возникновение повторяющихся самопроизвольных абортов связано с дефицитом APLA у матери, и что чем больше количество выкидышей, тем выше вероятность дефицита APLA в организме пациентки, что может привести к сильному материнскому отторжению плода, повторным самопроизвольным абортам на ранних сроках беременности, гипертензивным нарушениям беременности на поздних сроках, внутриутробному ограничению роста и даже внутриутробной гибели плода. Поэтому очень важно проверить наличие APLA у пациенток с рецидивирующим самопроизвольным абортом.
HLA — это высоко метастатическая группа тесно связанных генов, расположенных на коротком плече хромосомы 6 человека, и представляет собой группу антигенов, обнаруженных на поверхности различных тканей и ядросодержащих клеток, которые могут вызывать сильную реакцию отторжения. HLA-G специфически экспрессируется в трофобластическом слое плаценты.
Пары с повторяющимися спонтанными абортами содержат одинаковые HLA-антигены чаще, чем нормальные пары. Избыток общих антигенов не позволяет матери распознать гестирующий эмбрион как аллоантиген и не стимулирует мать вырабатывать достаточное количество APLA для поддержания беременности, а отсутствие регуляции антител приводит к иммунной атаке материнской иммунной системы против эмбриона, что приводит к выкидышу. Из-за генетического полиморфизма гена HLA вероятность молекулярной совместимости антигенов HLA на поверхности клеточных мембран между индивидуумами низка, что представляет собой гомозиготный иммунитет.
При нормальной беременности, когда HLA антигены пары несовместимы, HLA антиген отца (на поверхности трофобласта), переносимый эмбрионом, стимулирует материнскую иммунную систему и вырабатывает APLA, специфическое IgG антитело против лимфоцитов супруга (APLA), которое подавляет смешанный лимфоцитарный ответ и связывается с HLA антигеном на поверхности трофобласта, перекрывая HLA антиген родителя, таким образом, закрывая материнскую цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки трофобласта и защищает эмбрион или плод от отторжения.
Клиническое применение иммунотерапии материнскими лимфоцитами вызывает аллоиммунный ответ у матери, что приводит к выработке APLA и микролимфоцитотоксических антител, делая материнскую иммунную систему менее восприимчивой к иммунной атаке на плод и позволяя продолжить беременность.
Некоторые авторы считают, что RSA связан с наличием специфического гена или мономера предрасположенности к материнскому аборту, который может присутствовать в комплексе HLA или быть тесно связанным с ним. Матери с генами восприимчивости или мономерами гипореактивны к эмбриональным антигенам, а также не вырабатывают APLA, в результате чего эмбрион подвергается отторжению материнской иммунной системой, и происходит выкидыш.
Клинический анализ на APLA необходим пациентам с повторяющимися спонтанными абортами. Для пациенток с отрицательным результатом на APLA может быть направлена активная иммунотерапия лимфоцитами мужа, поскольку чем больше выкидышей было у этих пациенток, тем сильнее нарушена их иммунная система и тем меньше у них шансов стать матерями без целенаправленного и эффективного иммунологического вмешательства.
С 1981 года, когда Taytor и Beer et al. создали активную иммунотерапию РСА лимфоцитами, клинические исследования за последние 20 лет показали, что иммунотерапия действительно эффективна для предотвращения APLA-дефицитного РСА. 72,73% — 86,2% беременностей были успешно вылечены иммунотерапией лимфоцитами у пациенток с рецидивирующими спонтанными абортами неизвестного происхождения, и никаких побочных эффектов для матери или ребенка не наблюдалось. Частота положительных APLA была значительно выше, чем до лечения, а частота успешных повторных беременностей была значительно выше у APLA-положительных пациенток, чем у отрицательных.