1. Клиническая эпидемиология и этиология. По эпидемиологическим данным, частота гипотиреоза во время беременности составляет 0,3-0,5% для открытого гипотиреоза (ОГ) и 0,2-3% для субклинического гипотиреоза (СГ). Аутоантитела к щитовидной железе обнаружены у 5С15% женщин детородного возраста, а основной причиной гипотиреоза во время беременности является хронический аутоиммунный тиреоидит. В 2000 г. в США было проведено проспективное исследование уровня ТТГ в сыворотке крови 9471 беременной женщины в третьем триместре беременности, результаты которого показали, что гипотиреоз был диагностирован у 2,2% от общей популяции, а субклинический гипотиреоз присутствовал у 55% пациенток. Аутоиммунный тиреоидит выявлен у 55% пациентов с субклиническим гипотиреозом, а более 80% пациентов с ОГ (уровень ТТГ в сыворотке крови 11С200 мМЕ/л) имели аутоиммунный тиреоидит. Исследование также показало четырехкратное увеличение внутриутробной смертности у беременных с гипотиреозом, что позволяет предположить, что основным неблагоприятным акушерским исходом, связанным с повышением уровня ТТГ у беременных до третьего триместра, является увеличение внутриутробной смертности. Другими причинами гипотиреоза являются лечение гипертиреоза (с помощью радиоактивного йода или хирургического удаления) или хирургическое вмешательство по поводу опухолей щитовидной железы. Гипоталамо-гипофизарный гипотиреоз встречается редко и может быть связан с лимфоцитарным воспалением гипофиза, возникшим во время беременности или после родов. Однако во всем мире дефицит йода (ДЙ), которым, как известно, страдают более 1,2 млрд. человек, является наиболее важной причиной гипотиреоза. 2.Клинические признаки. Симптомы и признаки могут усилить клиническое подозрение на гипотиреоз при беременности (увеличение массы тела, озноб, сухость кожи и т.д.), однако такие симптомы, как недомогание, вялость, запоры, могут остаться незамеченными. Поскольку некоторые беременные женщины могут протекать бессимптомно, акушер должен обратить особое внимание на этот аспект при проведении первого дородового диагностического обследования для облегчения постановки диагноза и более систематической оценки функционального состояния щитовидной железы. Окончательный диагноз может быть поставлен только с помощью функционального исследования щитовидной железы. 3. Диагностические признаки. Повышение уровня ТТГ в сыворотке крови свидетельствует о первичном гипотиреозе, а уровень FT4 в сыворотке крови позволяет дополнительно идентифицировать СЩЖ и ОГ: нормальный уровень FT4 считается СЩЖ, а уровень, значительно ниже, чем у нормального человека детородного возраста, — ОГ. Для постановки диагноза необходимо измерение концентрации тиреоидных аутоантител — антител к тиреоидной пероксидазе (TPO) и тиреоглобулину (TG) (TPO-Ab и TG-Ab). Ab и TG-Ab), можно уточнить аутоиммунное происхождение дисфункции щитовидной железы. Нормальный уровень ТТ4 в сыворотке крови изменяется во время беременности под влиянием быстро растущего уровня Т4-связывающего глобулина (ТБГ). В результате уровень общего Т4 в среднем и последнем триместрах нормальной беременности может достигать значений, в 1,5 раза превышающих диапазон нормальных значений для небеременных (5С12 мкг/дл или 50С150 нмоль/л). Нормальный референсный диапазон, предлагаемый большинством производителей наборов FT4, определяется на основе нормальной сыворотки крови небеременных. Поэтому данный референсный диапазон не следует использовать при беременности, так как на анализ FT4 влияют изменения содержания сыворотки (в первую очередь ТБГ и сывороточного альбумина). В последнее время предлагается установить диапазоны референсных значений FT4 при беременности для конкретных лабораторий или для ранних и средних сроков беременности, однако единого мнения по этому вопросу нет. Поэтому в Руководстве рекомендуется уделить внимание интерпретации уровня FT4 в сыворотке крови во время беременности и установить для каждой лаборатории свои референсные диапазоны для трех триместров беременности (первого, второго и третьего). Тиреотропная активность повышенных концентраций хорионического гонадотропина человека в крови может влиять на уровень сывороточного ТСГ, особенно (но не только) к концу первого триместра. Поэтому, используя традиционный диапазон нормальных референсных значений ТТГ (0,4 мМЕ/л — 4,0 мМЕ/л), можно ошибочно диагностировать беременных женщин с уже существующим умеренно повышенным уровнем ТТГ как нормальных, и, наоборот, существует риск заподозрить гипертиреоз у нормальной беременной женщины с умеренно сниженным уровнем ТТГ в сыворотке крови.В 2005 г. Dashe et al. опубликовали столбчатый график изменений уровня ТТГ в сыворотке крови во время беременности, оценив Уровень ТТГ в сыворотке крови значительно снижался в течение первого триместра беременности, причем в случае беременности двойней снижение было еще более значительным по сравнению с беременностью двойней (0,4 мМЕ/л). 342 беременные двойней с уровнем ТТГ в сыворотке крови на 2 стандартных отклонения выше среднего, 28% пациенток использовали не беременный уровень ТТГ. референсное значение (0,4C4,0 мМЕ/л) не было бы выявлено. Другие исследователи предлагают использовать «триместроспецифичные» референсные диапазоны для определения уровня TSH в сыворотке крови во время беременности. Например, в одном из исследований было предложено, что нижняя граница нормы для уровня ТТГ в сыворотке крови в первом и среднем триместрах составляет 0,03 мМЕ/л, которая снижается до 0,13 мМЕ/л к концу триместра, тогда как уровень ТТГ в сыворотке крови выше 2,3 мМЕ/л в первом триместре и 3,1С3,5 мМЕ/л в среднем и последнем триместрах свидетельствует о возможном наличии субклинического гипотиреоза. 4. Исход гипотиреоза при беременности: материнские аспекты. Хотя гипотиреоз не исключает возможности наступления беременности, доказано, что существует определенная взаимосвязь между гипотиреозом и снижением фертильности. Исследование 150 беременных женщин (114 случаев первичного гипотиреоза), проведенное Abalovich et al., показало, что у 34% пациенток с гипотиреозом, не получавших лечение, беременность наступила в 11% случаев, у 11% — в ОГ, у 89% — в ЩЖ, в 99 случаях лечение тироксином после нормальной функции щитовидной железы при Самопроизвольный аборт произошел у 60% пациенток с ОГ и у 70% пациенток с СХУ при неадекватной терапии тироксином. Кроме того, преждевременные роды наблюдались у 20% пациенток с ОГ и у 90% пациенток с СХУ. Напротив, при адекватной терапии тироксином и поддержании нормальной функции щитовидной железы 100% беременностей при ОГ и 91% беременностей при СКВ протекали в срок и без выкидышей. Авторы исследования пришли к выводу, что исход беременности определяется не тем, какой гипотиреоз был изначально — ОГ или ЩЖ, а тем, насколько адекватной была начальная терапия тироксином. При наступлении и сохранении беременности у пациенток с гипотиреозом повышается риск ранних и поздних акушерских осложнений, таких как повышенная частота выкидышей, анемия, гестационная гипертензия, разрыв плаценты и послеродовое кровотечение, которые чаще встречаются при ОГ, чем при СХУ, и, что особенно важно, адекватная терапия тироксином значительно снижает риск неблагоприятных акушерских исходов. 5, Исходы гипотиреоза при беременности: фетальные аспекты. Нелеченый материнский ОГ ассоциируется с развитием неблагоприятных неонатальных исходов, включающих преждевременные роды, низкую массу тела при рождении и респираторные заболевания новорожденных. Хотя повышенная фетальная и перинатальная смертность подтверждена не всеми результатами исследований. Неблагоприятные акушерские последствия, такие как гестационная гипертензия, также могут вносить свой вклад в общий повышенный неонатальный риск. Хотя у матерей, страдающих СГХ, эти осложнения встречаются реже, чем у матерей, страдающих ОГ, некоторые из них были зарегистрированы у новорожденных от матерей, страдающих СГХ. Многочисленные исследования подтвердили экспоненциальное (в 1-3 раза) увеличение частоты преждевременных родов (до 32 недель) при беременности, протекающей по типу СКВ. Новое проспективное рандомизированное исследование показало, что у беременных женщин с положительным уровнем тиреоидных антител, получавших лечение тироксином, частота преждевременных родов была значительно ниже по сравнению с беременными женщинами с положительным уровнем тиреоидных антител, которые не получали лечения тироксином и у которых во время беременности наблюдалось прогрессирующее развитие СХУ. В перинатальном исследовании пациенток с гипотиреозом гестационная гипертензия (т.е. экламптические судороги, преэклампсия и гипертензия, вызванная беременностью) встречалась значительно чаще при ОГ (22%) и СКГ (15%) по сравнению с контрольной группой (8%). Кроме того, у 36% пациенток с ОГ и 25% пациенток с СХУ, сохранявших гипотиреоз до родов, развилась гестационная гипертензия, а распространенность низкой массы тела при рождении вследствие гестационной гипертензии у беременных с ОГ и СХУ уступала только частоте преждевременных родов. Другое исследование, проведенное в популяции беременных женщин с распространенностью СКВ 2,3%, показало, что у беременных с СКВ более чем в три раза чаще, чем в контрольной группе, происходило прерывание плаценты (относительный риск 3; 95% доверительный интервал 1,1С8,2), а у беременных с преждевременными родами (роды на сроке 34 недели гестации или ранее) почти в два раза чаще (относительный риск 1,8, 95% доверительный интервал 1,1 C2.9). 6. Материнские гормоны щитовидной железы и развитие мозга плода. Большое количество фактических данных убедительно свидетельствует о том, что гормоны щитовидной железы играют важную роль в обеспечении нормального развития мозга плода. Поскольку плод не способен вырабатывать тиреоидные гормоны до середины беременности, наличие тиреоидных гормонов у плода на ранних сроках беременности можно интерпретировать только как материнское происхождение. Тиреоидные гормоны и специфические ядерные рецепторы обнаруживаются в головном мозге плода через 8 недель после зачатия. Физиологическое количество FT4 было обнаружено в жидкости полости тела и амниотической жидкости развивающихся плодов первого триместра беременности. Исследования различных областей мозга плода человека свидетельствуют о наличии повышенных концентраций T4 и T3 с 11-18 недель после беременности. Индивидуальные закономерности развития концентраций тиреоидных гормонов и активности йодированной тирониновой дейодиназы свидетельствуют о сложном взаимодействии специфических для беременности изменений активности D2 и D3 дейодиназ. Двойная ферментная система позволяет предположить, что путь к регулированию уровня Т3 до соответствующих значений требует участия в нормальном развитии мозга, избегая при этом перегрузки Т3. 7. клинические исследования роли материнского гипотиреоза на нейропсихологический исход беременности. В связи с неоднородностью понятия «гипотиреоз» при беременности, о котором часто говорят, важно рассмотреть различные клинические состояния. Существует большая вариабельность в отношении времени начала тиреоидной недостаточности (первый триместр против последнего триместра), тяжести заболевания (СХУ против ОХ), постепенного ухудшения состояния в течение беременности (этиологически зависимое), а также адекватности лечения. Глобально согласованный взгляд на эти вариабельные клинические состояния как на факторы влияния материнского гипотиреоза на потомство затруднен. Однако общий консенсус все же сложился: исследования показали, что у потомства матерей с гипотиреозом значительно выше риск снижения показателей нейропсихологического развития, коэффициента интеллекта и способностей к школьному обучению. В серии статей, опубликованных тридцать лет назад Эвелин Ман и коллегами, было высказано предположение, что дети матерей с неадекватно леченным гипотиреозом имеют значительно более низкий уровень IQ. Однако о крупномасштабном проспективном исследовании исходов у детей, родившихся у матерей с гипотиреозом во время беременности, впервые сообщили Haddow и коллеги в 1999 году. В этом исследовании тяжесть гипотиреоза у матерей обследованных детей школьного возраста варьировала от ОН до вероятного СХУ. Первичный результат обширного психологического тестирования заключался в том, что средний уровень IQ (из 7) детей, рожденных от матерей, не получавших лечения гипотиреоза, был ниже, чем средний IQ детей, рожденных от здоровых матерей, получавших лечение тироксином. Кроме того, в три раза больше детей, рожденных от матерей, не получавших лечения гипотиреоза, имели IQ ниже, чем средний IQ контрольной группы. Исследование показало, что нелеченный или не получавший лечения гипотиреоз (или вероятный СХУ) во время беременности связан с трехкратным увеличением частоты неблагоприятных исходов беременности и риска потери способности к обучению. ассоциируется с 3-кратным увеличением риска потери обучаемости. Интересен один поразительный результат — двойственность исследования детей, рожденных от матерей, лечившихся от гипотиреоза во время беременности, но имевших неадекватную дозу тироксина (средние значения TSH 5-7 мМЕ/л), и использование очень сложных технических тестов для наблюдения за этими детьми до 5-летнего возраста, в результате чего оказалось, что интеллектуальные факторы были затронуты у одних и не затронуты у других. У исследованных дошкольников в целом отмечалось легкое снижение интеллекта, причем в конце третьего триместра наблюдалась обратная корреляция с уровнем ТТГ матери. В остальном языковые, визуально-пространственные, тонкомоторные и дошкольные способности не имели отрицательного влияния. Сделан вывод, что дети, рожденные от матерей с неудовлетворительным лечением гипотиреоза, могут быть подвержены риску скрытых и избирательных клинических проблем, связанных с когнитивной дисфункцией, в зависимости от степени тяжести заболевания и длительности недостаточного лечения матери тироксином. Было обнаружено, что показатели развития детей в возрасте около 10 месяцев коррелируют с ранним уровнем FT4 у матери, а дети, рожденные от матерей с ранним низким уровнем T4, у которых уровень FT4 естественным образом возвращается к норме к концу беременности, имеют нормальное развитие, что позволяет предположить, что персистирующий низкий уровень T4 будет влиять на неврологическое развитие плода. Неврологическое развитие при йоддефиците (ЙД): поскольку ЙД может вызывать гипотиреоз матери и плода, последствия материнского гипотиреоза при беременности должны рассматриваться индивидуально. Мета-анализ случаев, почти все из которых имели тяжелую форму ЙД, подтвердил, что ЙД приводит к снижению нейромоторной и когнитивной функции младенцев в среднем на 13,5 IQ-баллов. Новое исследование детей, рожденных от матерей с гестационной ИД, показало, что у этих детей среднее снижение IQ на 10 пунктов превышает общее значение, кроме того, в исследовании обращается внимание на гипо- и гиперфункции, обнаруженные у 69% детей, рожденных от матерей, перенесших гестационную гипотироксинемию. 8, лечение Поскольку быстрое повышение уровня ТТГ после беременности приводит к физиологическому повышению уровня эстрогенов, увеличению объема распределения тиреоидных гормонов (сосуды, печень, плацента) и, наконец, к увеличению плацентарного транспорта и метаболизма материнского Т4. Поэтому левотироксин назначается для лечения гипотиреоидных матерей при адекватном йодном питании. Беременные женщины с гипотиреозом нуждаются в более высоких заместительных дозах тироксина, чем небеременные пациентки, и суточная доза обычно должна быть увеличена в среднем на 30-50% и более от исходной дозы у беременных, которые уже принимали тироксин до беременности. Начальная терапевтическая доза тироксина должна составлять 100С150 мкг/сут или определяться по массе тела (bw). Доза полной заместительной терапии тироксином для небеременных женщин составляет 1,7C2,0 мкг/кг массы тела, при беременности ее следует увеличить до 2,0C2,4 мкг/кг массы тела в связи с возросшими потребностями. На ранних стадиях тяжелого гипотиреоза доза тироксина, назначаемая с первых дней, может быть эквивалентна двукратной конечной суточной заместительной дозе, чтобы обеспечить быструю нормализацию экстратиреоидного пула тироксина. Беременным женщинам, которые до беременности получали лечение тироксином, для поддержания нормальной функции щитовидной железы матери на ранних сроках беременности необходимо скорректировать суточную дозу тироксина до адекватного уровня заместительной дозы тироксина уже на 4C6 неделе беременности. Некоторые тиреоидологи рекомендуют увеличивать дозу тироксина до наступления беременности или сразу после подтверждения беременности, до ожидаемого повышения уровня ТТГ в сыворотке крови. Важно отметить, что у 25% беременных женщин с гипотиреозом в первом триместре сохраняется нормальный уровень ТТГ, а у 35% — нормальный уровень ТТГ в среднем триместре без увеличения суточной заместительной дозы, однако при последующих беременностях для поддержания нормальной функции щитовидной железы потребуется увеличить дозу тироксина, что очень важно. Величина увеличения объема тироксина во время беременности во многом определяется этиологией гипотиреоза, т.е. наличием или отсутствием остаточной функциональной ткани щитовидной железы. Беременные женщины, у которых не осталось функциональной ткани щитовидной железы (после лечения радиоактивным йодом, тотальной тиреоидэктомии или в результате врожденного недоразвития железы), требуют большего увеличения тироксина, чем пациентки с болезнью Хашимото, у которых обычно остается некоторое количество функциональной ткани щитовидной железы. Как правило, доза тироксина может быть увеличена в зависимости от степени исходного повышения уровня ТТГ: при уровне сывороточного ТТГ от 5 до 10 мМЕ/л доза тироксина составляет в среднем 25-50 мкг в сутки, при 10-20 мМЕ/л — 50-75 мкг в сутки, а при >20 мМЕ/л — 75-100 мкг в сутки. Уровни FT4 и TSH в сыворотке крови должны быть проверены в течение месяца после начала лечения. Общая цель — поддержание нормального уровня FT4 и TSH на протяжении всей беременности для обеспечения нормального течения беременности. Идеальной целью терапии тироксином является достижение уровня TSH в сыворотке крови 2,5 мМЕ/л или менее. Поскольку иногда бывает трудно правильно интерпретировать выявленные результаты FT4 и TSH в контексте беременности, целесообразно оптимизировать терапевтический мониторинг во время беременности путем установления диапазона специфических лабораторных референсных значений FT4 во время беременности и диапазона специфических триместровых референсных значений TSH в сыворотке крови. После нормализации результатов функциональных тестов щитовидной железы на фоне лечения беременные женщины должны проходить обследование каждые 6-8 недель. Если результаты тестов на функцию щитовидной железы по-прежнему не соответствуют норме, следует скорректировать дозу тироксина и повторить тест через 30 дней и т.д., пока результаты тестов на функцию щитовидной железы не станут нормальными. Примерно через четыре недели или более после родов большинству пациентов необходимо снизить дозу тироксина во время беременности. Следует помнить, что беременные женщины с признаками аутоиммунитета щитовидной железы подвержены риску развития послеродового тиреоидита (ПРТ), поэтому важно продолжать мониторинг функции щитовидной железы в течение как минимум шести месяцев после родов. У беременных женщин, у которых гипотиреоз диагностируется только в первом триместре, есть основания полагать, что у рожденных ими детей могут быть снижены интеллектуальные и когнитивные способности. В настоящее время принято считать, что функция щитовидной железы матери быстро нормализуется путем назначения тироксина для поддержания течения беременности. Несмотря на это, будущие родители вряд ли могут быть полностью успокоены и по-прежнему обеспокоены возможным повреждением головного мозга ребенка, которое может возникнуть при длительном сохранении тяжелого внутриутробного гипотиреоза. 9. Заключение Поскольку гипотиреоз потенциально может нарушать нейроразвитие плода и увеличивать частоту выкидышей и преждевременных родов, профилактика материнского (и фетального) гипотиреоза имеет первостепенное значение. 10. Рекомендации руководства (1) Хорошо известно, что как материнский, так и фетальный гипотиреоз может иметь серьезные последствия для плода. Поэтому материнского гипотиреоза следует избегать (для OH уровень рекомендаций USPSTF — A; умеренная доказательность. GRADE: 1). Рекомендуется искать целевые случаи на первом пренатальном контрольном визите (уровень рекомендаций USPSTF — B; умеренная доказательность. GRADE: уровень 2 ). (2). Если гипотиреоз был диагностирован до беременности, рекомендуется скорректировать дозу принимаемого ранее тироксина, чтобы достичь уровня ТТГ до беременности менее 2,5 мМЕ/л (рекомендация USPSTF — I; слабая доказательность. GRADE: уровень 2 ). (3). На 4-6 неделе беременности часто требуется увеличение дозы тироксина на 30-50% (рекомендуемый USPSTF уровень — A; хорошая доказательность. GRADE: уровень 1 ) (4). Если диагноз ОГ был установлен во время беременности, необходимо как можно скорее нормализовать показатели тиреоидных тестов. Для нормализации функции щитовидной железы необходимо как можно раньше начать прием тироксина, а затем поддерживать уровень ТТГ в сыворотке крови на уровне менее 2,5 мМЕ/л в первом триместре (или менее 3 мМЕ/л в среднем и последнем триместрах) или ниже диапазона нормальных референсных значений ТТГ по триместрам. АФ следует проверять один раз в 30-40 дней (рекомендуемый USPSTF уровень — А с хорошими доказательствами. GRADE: 1). (5). Пациентки с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы (АЗЩЖ), имеющие нормальную функцию щитовидной железы на ранних сроках беременности, подвержены риску развития гипотиреоза и должны находиться под наблюдением на предмет уровня ТТГ выше верхней границы нормального диапазона (рекомендуемый USPSTF уровень: A, хорошая доказательность. GRADE: уровень 1 ). (6). Были получены данные, свидетельствующие о том, что СКГ (концентрация TSH в сыворотке крови выше верхней границы нормы, нормальный FT4) тесно коррелирует с плохим исходом для матери и потомства. Результаты показали, что терапия тироксином улучшает акушерские исходы, однако долгосрочные изменения в нервном развитии потомства не были продемонстрированы. Тем не менее, потенциальные преимущества терапии тироксином перевешивают возможные риски, и поэтому комиссия рекомендует заместительную терапию тироксином беременным женщинам с СКВ. (Для акушерских исходов уровень рекомендаций USPSTF — B, умеренная доказательность. GRADE: Grade 1; для исходов в области нейроразвития уровень рекомендаций USPSTF — I, слабая доказательность. GRADE: очень низкий). (7). После родов большинству беременных женщин с гипотиреозом необходимо снизить дозу тироксина, принимаемого во время беременности (уровень рекомендаций USPSTF — A, хорошая доказательность. GRADE: уровень 1).