С тех пор как термин «карциноидная опухоль» был впервые введен немецким патологом Оберндорфером в 1907 году, постепенно было признано, что нейроэндокринные опухоли (НЭО) производят метаболиты 5-гидрокситриптамина или активные пептиды, такие как глюкагон, инсулин, гастрин и кортикостероиды, в зависимости от места их возникновения в пищеварительном тракте или поджелудочной железе. гастрин и кортикостероиды. Из них опухоли, выделяющие гормоны, которые вызывают клинические симптомы, обычно считаются функциональными, в то время как опухоли, которые не производят гормоны или выделяют вещества, не вызывающие гормоноподобных симптомов, хотя они могут делать это из-за различий в размере и расположении опухоли, считаются нефункциональными. Однако долгое время среди клиницистов существовало непонимание и путаница в отношении НЭТ, в результате чего эти заболевания часто становились «трудноизлечимыми» в клинике.
Основные причины такой ситуации следующие.
Заболеваемость НЭТ низкая, и у врачей мало опыта работы с этими заболеваниями;
2. Различные клинические проявления, слабовыраженные симптомы и периодически возникающие случаи облегчают ошибочную диагностику и пропуск диагноза.
3. номенклатура, стадирование и классификация заболевания не являются едиными и совершенными, что не способствует разработке единых рекомендаций по диагностике и лечению НЭТ.
4. существует мало вариантов лечения метастатических НЭТ и не хватает эффективных терапевтических препаратов. Поэтому особенно важно обратить внимание на признание GEP NETs. По оценкам, около 50% пациентов уже имеют местнораспространенное или метастатическое заболевание на момент постановки диагноза. Поэтому за последние три десятилетия не произошло значительного улучшения выживаемости пациентов с НЭТ. Важно полностью понять биологические и клинические характеристики НЭТ, чтобы помочь терапевтам быть более внимательными к НЭТ, улучшить показатели ранней диагностики и подобрать соответствующее лечение для пациентов.
Эпидемиология: от редкого заболевания к «распространенному заболеванию
Когда-то НЭТ считались редкой группой заболеваний. Однако благодаря использованию диагностических методов, таких как эндоскопия и точное тестирование биомаркеров, частота и распространенность НЭТ значительно возросли за последние 30 лет. По данным базы данных эпидемиологического надзора и конечных результатов США (SEER), заболеваемость выросла на 500%. Уровень распространенности оценивается как 5,25 на 100 000. Из них на долю сетей GEP приходится 65-75% всех сетей. В западных странах, хотя НЭТ GEP составляют всего 2% злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта. Однако, благодаря длительной выживаемости пациентов (5-летняя выживаемость составляет 67%), НЭТ ГЭП остаются второй по распространенности опухолью желудочно-кишечного тракта после колоректального рака.
В последние годы в Китае постепенно увеличивается количество докладов о GEP NETs, но в основном на госпитальной основе. Обзор диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы в Китае был представлен Zhu Pre и др. в 2006 году. В целом, существует недостаток авторитетных эпидемиологических данных по GEP NETs, поскольку в Китае не создана общенациональная система регистрации опухолей, и на данном этапе отсутствует информация о тенденциях распространенности, клинических особенностях и состоянии профилактики и лечения GEP NETs, а также не хватает сопоставимых данных с другими странами.
Клиническая картина: разнообразие и задержка
Из-за распространенности нейроэндокринных клеток в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и бронхах легких и разнообразия типов нейроэндокринных клеток клинические проявления НЭТ разнообразны, а признаки и симптомы часто менее типичны. Поскольку выделяемые биоактивные продукты связаны с клиническими симптомами, зачастую именно поэтому пациентам и врачам трудно их распознать и игнорировать.
Например, нерегулярный жидкий стул, периодическое покраснение лица или периодические боли в животе часто ошибочно диагностируются как другие проблемы, такие как гастроэнтерит, менопауза или стрессовая болезнь кишечника, и остаются незамеченными в течение многих лет. На самом деле, возможно, именно периодическое выделение биологически активных продуктов НЭТами вызывает интерстициальное появление симптомов. Кроме того, локализованные опухоли, вызывающие такие симптомы, как неуточненные боли в животе, вздутие живота и периодический постпрандиальный дискомфорт, часто ошибочно диагностируются как стрессовая болезнь кишечника, дивертикулит или пептические язвы. В результате кратковременные боли в животе или приступы гиперемии лица часто остаются без внимания, а левосторонняя боль в груди часто воспринимается как кардиологическая проблема, и проводятся только кардиологические исследования. Поэтому большинство НЭТ обнаруживаются поздно и уже имеют местное распространение и/или отдаленные метастазы, в то время, когда единственное возможное лечение — радикальная операция — уже невозможно.
Градация и классификация GEP NETs
GEP NETs, особенно панкреатические NETs (pNETs), часто классифицируются в соответствии с биологическими и клиническими характеристиками клеток островка Лангерганса, происходящих из поджелудочной железы. Напротив, опухоли, происходящие из хромоподобных клеток желудочно-кишечного тракта, часто называют карциноидными опухолями или гастроинтестинальными НЭТ (GI NETs). pNETs составляют 45% всех GEP NETs. Они классифицируются в зависимости от вырабатываемого вещества и в порядке убывания частоты встречаемости как нефункциональные ПНЭТ, инсулиномы, гастриномы, глюкагономы, опухоли диастолического кишечного пептида и опухоли ингибитора роста. Кроме того, карциноидные опухоли, будь то первичные или метастатические, вырабатывают и выделяют 5-гидрокситриптамин. Карциноидные синдромы, вызываемые высвобождаемым гормоном, включают гиперемию, диарею, бронхоспазм, а на поздних стадиях — карциноидную болезнь сердца.
Номенклатура и классификация НЭТ долгое время была запутанной из-за недостаточного понимания этой группы заболеваний, а термин «карциноид» использовался для обозначения «доброкачественного». Существует несколько клинико-патологических классификаций, основанных на органе происхождения, функции опухоли, индексе пролиферации, сосудистой инвазии и размере опухоли. Эти различные классификации привели к некоторой путанице в стадировании опухолей.
Наиболее часто используемой и упоминаемой классификацией является классификация ВОЗ GEP NET. Этот метод классифицирует опухоли на высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (WEDT), доброкачественные аденомы поджелудочной железы, хорошо дифференцированные нейроэндокринные карциномы (WDEC) низкозлокачественные карциноидные опухоли, а также хорошо дифференцированные панкреатические эндокринные карциномы и плохо дифференцированные нейроэндокринные карциномы (PDEC) на основе их биологического поведения.
Хорошо дифференцированные опухоли морфологически и клинически отличаются от высокозлокачественных нейроэндокринных карцином. Высокозлокачественные опухоли очень агрессивны и чувствительны к платиновым схемам лечения, в то время как хорошо дифференцированные GEP NETs относительно устойчивы к химиотерапии. Для определения опухолей со сходными характеристиками необходимы стандартизированные системы классификации и биомаркеры. Однако из-за неоднородности пациентов фактически трудно сравнивать результаты различных клинических исследований.
Лечение GEP NETs
Общепризнано, что нейроэндокринные клетки — это клетки, вырабатывающие гормоны. Секреция гормонов регулируется ингибиторами роста и рецепторами, связанными с G-белками. Активация этих рецепторов лигандами, то есть эндогенными ингибиторами роста, приводит к ингибированию аденилилциклазы, что приводит к снижению внутриклеточного цАМФ и активации К+ и Са2+ каналов, что в конечном итоге приводит к снижению внутриклеточной концентрации Са2+. Этот биохимический процесс предотвращает цитостатический эффект внутриклеточно продуцируемых пептидов. Однако период полураспада эндогенных ингибиторов роста очень короткий (<3 минут). В клинической практике обычно используются синтетические аналоги, такие как октреотид и ланреотид. Эти препараты имеют увеличенную продолжительность действия и требуют подкожных инъекций 2-3 раза в день. Чтобы избежать многочисленных инъекций, были разработаны препараты октреотида и ланреотида с длительным высвобождением (LAR), но с очень низкой объективной эффективностью. Ранее считалось, что эти препараты только контролируют симптомы, новая концепция заключается в том, что эти препараты не только уменьшают симптомы, но и обладают противоопухолевой активностью. Их противоопухолевую активность можно разделить на прямое и непрямое действие. Прямое действие осуществляется через связывание с рецепторами на поверхности клеток, стимулирование рецепторов ингибиторов роста, увеличение P53 и Bax для индукции апоптоза, блокирование Ras/Raf/MAPK, PI3K/AKT/mTOR для подавления пролиферации опухоли и предотвращения производства и высвобождения факторов роста и паракринных гормонов роста. Косвенные эффекты опосредуются через ингибирование экспрессии рецепторов факторов роста, стимуляцию иммунной системы и ингибирование ангиогенеза. Ингибиторы роста подавляют высвобождение нескольких предсосудистых факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF) и основной фактор роста фибробластов (b-FGF). Ингибиторы роста также действуют, подавляя высвобождение альфа-интерферона из Т-клеток и нарушая иммунодефицит, вызванный опухолью. Известно, что рецепторы супрессоров роста (SSTR) 1-5 присутствуют на поверхности нейроэндокринных клеток. Октреотид и ланреотид прочно связываются с SSTR-2 и SSTR-5, оказывая незначительное влияние на другие рецепторы. В Германии было проведено проспективное рандомизированное исследование с запланированным набором 162 больных с хорошо дифференцированными карциноидными опухолями. Это было первое проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование октреотида LAR для лечения метастатических нейроэндокринных опухолей средней кишки (PROMID) с первичной конечной точкой исследования - ТТП. к сожалению, за восемь лет в исследование было включено только 85 пациентов. Результаты показали, что в группе октреотида по сравнению с плацебо значительно увеличилась продолжительность TTP (15,6 против 5,9 месяцев, p=0,00072). Это указывает на то, что октреотид обладает противоопухолевой активностью в отношении высокодифференцированных НЭТ ЖКТ по сравнению с плацебо. Высокопролиферативные GEP NETs (Ki-67>20%) считаются опухолями с агрессивным поведением, быстрым темпом роста и ранним распространением. Поэтому был проведен ряд исследований, посвященных изучению химиотерапии для лечения GEP NETs. Самым ранним применением были препараты на основе платины в сочетании с VP-16, которые были эффективны в 53%-67%, но период ремиссии был недолгим (8-9 месяцев), а выживаемость составляла <16 месяцев. Исследования комбинаций химиотерапевтических препаратов были сосредоточены на стрептозотоцине в сочетании с другими препаратами. Первое рандомизированное клиническое исследование, сравнивающее стрептозотоцин и стрептозотоцин + 5fu в 82 случаях pnet, привело к лучшим результатам в группе комбинации, чем в группе одного агента, с эффективностью 63% 26="" против ="" os="" >2 лет.
Исследование, инициированное ECOG, в котором сравнивались стрептозотоцин + адриамицин, стрептозотоцин + 5Fu или монотерапия хлорамбуцилом в 105 случаях распространенной карциномы островковых клеток, показало, что стрептозотоцин + адриамицин превосходит стрептозотоцин + 5Fu с эффективностью 69% против 45% (p=0,05), TTP 20 месяцев против 6,9 месяцев (p=0,001) и выживаемостью 2,2 года. Исследование E1281 является крупнейшим клиническим исследованием, проведенным в отношении GEP NETs. 249 больных карциноидными опухолями были рандомизированы в группы адриамицин + 5Fu или стрептозотоцин + 5Fu, и в общей сложности 176 случаев были проанализированы на предмет эффективности. Результаты не отличались между двумя группами по эффективности (15,9% против 16%) и PFS (4,5 месяца против 5,3 месяца). Однако выживаемость была выше в группе стрептозотоцин + 5Fu, чем в группе адриамицин + 5Fu (24,3 месяца против 15,7 месяцев, P=0,0267).
Широко используемые препараты, такие как адриамицин, DTIC, паклитаксел, доксорубицин, гемцитабин, топотекан, темозоломид или пеметрексед, хорошо изучены в качестве монотерапии хорошо дифференцированных GEP NETs, но клиническая польза ограничена. Поскольку хорошо дифференцированные НЭТ ЖКТ менее симптоматичны, аналоги ингибиторов роста часто выбираются в качестве терапии первой линии, в то время как химиотерапия малоэффективна у метастатических пациентов и используется в качестве лечения только для пациентов со значительно ускоренным прогрессированием заболевания, или когда гормональный рост не контролируется. Стандартный режим химиотерапии для хорошо дифференцированных прогрессирующих GEP NETs не определен. В отличие от этого, химиотерапия может быть методом первой линии лечения при плохо дифференцированных или быстро прогрессирующих GEP NETs.
Лечение GEP NETs альфа-интерфероном было предпринято еще в 1980-х годах, когда исследования показали, что альфа-интерферон действует путем прямого блокирования клеток в фазах G0 и G1, ингибирования выработки факторов роста, антиангиогенеза и вызывания активации иммунной системы. К сожалению, предыдущее лечение в основном состояло из комбинации альфа-интерферона и аналогов ингибитора роста октреотида или лантиотида. Три рандомизированных клинических исследования, в которых сравнивались альфа-интерферон против октреотида + альфа-интерферон, альфа-интерферон против лантриптилина + альфа-интерферон и октреотид против октреотида + альфа-интерферон, показали тенденцию к улучшению выживаемости при комбинированной терапии. Однако нет четких доказательств того, что альфа-интерферон в сочетании с ингибиторами роста более эффективен, чем монотерапия. Из-за гораздо большей токсичности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией и отсутствия явной клинической пользы, альфа-интерферон в комбинации с ингибиторами роста при распространенных НЭТ не рекомендуется в качестве руководства. Однако монотерапия альфа-интерфероном может быть рекомендована пациентам, у которых другие варианты лечения оказались неудачными.
Образование солидных опухолей должно зависеть от ангиогенеза. VEGF сверхэкспрессируется в НЭТ по сравнению с нормальной тканью. Ретроспективное исследование показало, что уровень экспрессии VEGF отрицательно коррелировал с PFS. Кроме того, около 70% НЭТ ЖКТ экспрессируют рецепторы PDGF (PDGFR) [11]. Наличие PDGFR-α как в опухолевых клетках, так и в мезенхиме предполагает, что аутокринная петля может способствовать росту опухоли, в то время как экспрессия PDGFR-β сильнее в мезенхиме и капиллярах, окружающих опухоль. Поэтому PDGFR может быть оптимальной мишенью для лечения этих опухолей. fGF — еще один преангиогенный фактор. Было обнаружено, что FGF был повышен в метастазах по сравнению с первичной опухолью.
Бевацизумаб — это гуманизированное анти-VEGF моноклональное антитело, которое связывается с подтипом A семейства VEGF и деактивирует его. В доказательное исследование бевацизумаба было включено 44 высокодифференцированных НЭТ ЖКТ, пациенты были рандомизированы для получения либо бевацизумаба, либо полиэтиленгликоля IFN-α-2b (0,5 мг/кг, один раз в неделю) в течение 18 недель или до прогрессирования опухоли. К 18 неделе или после прогрессирования опухоли пациенты переходили во вторую фазу комбинации двух препаратов. Результаты Из 22 пациентов, получавших бевацизумаб, у 4 была ПР, а у 17 — СД, в то время как в группе, получавшей полиэтиленгликоль IFN-α-2b, ни у одного пациента не было ПР, а у 15 — СД. Показатель PFS через 18 недель был выше в группе бевацизумаба, чем в контрольной группе (95% против 68%, p=0,02).
Сунитиниб — это многоцелевой ингибитор тирозинкиназ, направленный на VEGFR1-3, PDGFR-α и β, рецептор фактора роста стволовых клеток (c-Kit), рецептор нейротрофического фактора линии глиальных клеток (RET) и FMS-подобный TK-3 (Flt-3), обладающий противоопухолевым и антиангиогенным действием. Kulke и др. провели многоцентровое клиническое исследование II фазы, в которое были включены 107 пациентов с GEP NETs. В результате было выявлено 66 прогрессирующих pNET, которые ранее получали системную терапию, с эффективностью 16,7%, SD 68,2% и TTP 7,7 месяцев. На основании результатов этого исследования было проведено крупное международное многоцентровое двойное слепое клиническое исследование фазы III. В этом исследовании сравнивался сунитиниб 37,5 мг 1 раз в день с плацебо при прогрессирующих гипердифференцированных pNET в течение 6 месяцев.
Хотя для демонстрации улучшения первичной конечной точки исследования PFS требовался заранее определенный размер выборки в 340 случаев, во время первого промежуточного анализа было установлено, что сунитиниб значительно продлил PFS по сравнению с плацебо (11,4 против 5,5 месяцев, p=0,0001). По рекомендации Независимого комитета по мониторингу данных исследование было закрыто досрочно. Хотя вес этого исследования не позволял оценить различия в OS, анализ Kaplan-Meier показал, что сунитиниб значительно продлил OS по сравнению с плацебо (p=0,02). В настоящее время сунитиниб одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения хорошо дифференцированных, распространенных РНЭТ.
Известно, что упрегуляция сигнальных каналов Raf связана с развитием GEP NETs. Сорафениб был еще одной из первых малых молекул, разработанных для блокирования киназ Raf, направленных против VEGFR-2, 3, PDGFR-β, Flt-3 и c-Kit. В клиническом исследовании II фазы, включавшем 93 пациента с распространенными GEP NETs, пациенты, получавшие сорафениб 400 мг 2 раза в день, получили 12% PR и медиану PFS 9,6 месяцев (12,7 месяцев для pNETs и 9,1 месяцев для карциноидных опухолей).
Пазопаниб — это мультитаргетный препарат, направленный на VEGFR1-3, PDGFR-α и β, а также c-Kit, обладающий двойным противоопухолевым и антинеоангиогенным действием. В недавнем исследовании II фазы для лечения группы пациентов с высокодифференцированными НЭТ ЖКТ и группы пНЭТ использовался пазопаниб 800 мг перорально 1 раз в день в сочетании с октреотидом LAR 1 раз в месяц. В результате ни один из 20 пациентов с НЭТ ЖКТ не был эффективен, несмотря на показатель клинической пользы 71% в 6 месяцев и PFS 12,7 месяцев. Напротив, из 30 пациентов с pNETs, получавших пазопаниб в комбинации с октреотидом LAR, 5 достигли PR (17%), а медиана PFS составила 11,7 месяцев.
Канал PI3K/Akt/mTOR играет ключевую роль в регуляции пролиферации, роста, метаболизма, подвижности и выживания опухолевых клеток. 72 образца тканей в ретроспективном анализе Missiaglia позволяют предположить, что этот канал играет важную роль в формировании и развитии pNET. Первым ингибитором mTOR для лечения pNET был темсиролимус. В исследовании II фазы, включавшем 36 прогрессирующих GEP NETs, показатели эффективности и SD для pNETs составили 6,7% и 60% для pNETs и 4,8% и 57,1% для GI NETs, соответственно, при назначении темсиролимуса 25 мг один раз в неделю. Медиана ТТП для НЭТ ЖКТ и опухолей поджелудочной железы составила 10,6 и 6 месяцев, соответственно.
В другом клиническом исследовании II фазы перорального ингибитора mTOR эверолимуса (RAD001) оценивалась эффективность RAD001 в комбинации с октреотидом LAR у 67 пациентов с распространенными гипофракционированными и умеренно дифференцированными НЭТ GEP. В результате эффективность и SD составили 22% и 70%, соответственно, с медианой OS 60 недель. Из них pNET составили 50 недель. Это доказательство концепции привело к клиническому исследованию RAD001 для лечения прогрессирующих НЭТ — проекту RADIANT. Проект состоит из трех испытаний, из которых RADIANT-1 является клиническим исследованием II фазы для распространенных pNET. Первая группа из 115 пациентов получала только RAD001 в дозе 10 мг/день, а вторая группа из 45 пациентов получала ту же дозу RAD001 + октреотид LAR. В первой группе активность только RAD001 составила 9,6%, SD 67,8%, а медиана PFS составила 9,7 месяцев.
Хотя данное исследование не было направлено на сравнение результатов двух групп, результаты свидетельствуют о том, что комбинированная группа была более эффективной: медиана PFS составила 16,7 месяцев, а показатель клинической пользы — 84,4%. Исследование RADIANT-2 сравнивало октреотид LAR ± RAD001 при распространенных карциноидных опухолях и показало значительно более длительную PFS (16,4 месяца) для октреотида LAR + RAD001 по сравнению с октреотидом. только LAR в 11,3 месяца (p=0,026). В отличие от этого, RADIANT-3 — это рандомизированное контролируемое исследование III фазы RAD001 в сравнении с плацебо для лечения прогрессирующих pNET. В данном исследовании сравнивалась эффективность препарата RAD001 10 мг 1 раз в день в сочетании с наилучшим поддерживающим лечением с плацебо в сочетании с наилучшим поддерживающим лечением при гипофракционированных или умеренно дифференцированных РНЭТ, прогрессировавших в течение 12 месяцев. В исследование было включено 410 пациентов. Результаты В группе RAD001 риск прогрессирования заболевания снизился на 65%, а медиана PFS была в 2,4 раза выше, чем в группе плацебо (11,04 месяца против 4,6 месяца).
Среди нескольких исследуемых опухолевых каналов инсулиноподобный рецептор фактора роста (IGFR) является одной из наиболее перспективных мишеней для терапии GEP NET. IGFR сверхэкспрессируется в NETs и способствует росту клеток, ингибирует апоптоз и регулирует клеточную адгезию и подвижность. Доклинические исследования показали, что ингибирование каналов IGFR-1 индуцирует апоптоз и остановку клеточного цикла в клеточных линиях NET.
IGFR-1 действует через PI3K, активируя Akt и mTOR. Это позволяет предположить, что каналы IGFR могут быть вовлечены в резистентность ингибиторов mTOR. MK-0646 — это моноклональное антитело, блокирующее IGFR-1. В небольшом клиническом исследовании II фазы, направленном на распространенные НЭТ и пНЭТ ЖКТ, приняли участие 25 пациентов, причем у 5 пациентов СД составил >6 месяцев. AMG-479 — это полностью гуманизированное моноклональное антитело, которое находится в разработке и направлено против IGFR-1. В недавно сообщенном испытании I фазы по повышению дозы при метастатических карциноидных опухолях участвовали 5 пациентов, у 2 из них был достигнут PR, а у 5 — SD продолжительностью не менее 16 недель.
Заключение
GEP NETs состоят из группы опухолей с различными биологическими характеристиками, патоморфологическими и функциональными особенностями, что отличает эту группу от других опухолей желудочно-кишечного тракта. Когда пациенты приходят с периодическими приступами диареи, покраснением лица или болями в животе, первая консультация часто проводится у терапевта, что может отсрочить диагноз на годы, если врач недостаточно осведомлен об этом заболевании. Задержка в диагностике, в свою очередь, приводит к тому, что болезнь переходит из ранней стадии в запущенную.
Это требует от энергичного интерниста, который постоянно учится и набирается опыта, полного понимания этого типа заболевания, чтобы направлять пациентов к правильному диагнозу. В то же время, поскольку лечение этого типа опухоли включает в себя лечение не только самой опухоли, но и сопутствующих клинических симптомов, оно требует междисциплинарного участия и сотрудничества патологов, радиологов, врачей ядерной медицины, хирургов, эндокринологов и медицинских онкологов для того, чтобы пациенты получили соответствующее лечение.