Заболеваемость раком желудка остается высокой в таких странах, как Азия, Южная Америка и Восточная Европа. Из первоначального клинического диагноза рака желудка 1/3 имеет метастазы в региональных лимфатических узлах, 1/3 — висцеральные метастазы, и только 1/4-1/3 опухолевых поражений ограничиваются стенкой желудка. Ограниченность и обширность поражения определяют 5-летнюю выживаемость пациентов. Поэтому стадия рака желудка является основным фактором в определении прогноза пациентов, а также ключевым фактором в выборе метода лечения.
I. Послеоперационное адъювантное лечение рака желудка
5-летняя выживаемость пациентов после радикальной операции по поводу рака желудка невысока. Для улучшения выживаемости теоретически необходимо проводить адъювантное лечение пациентов после операции. Однако в течение длительного времени клинические исследования не доказали, что адъювантная терапия может продлить выживаемость (OS) пациентов с раком желудка. Мета-анализ рандомизированных клинических исследований адъювантной химиотерапии, опубликованных до 1992 года, также показал, что адъювантная химиотерапия не продлевала OS у пациентов, а на точность этих исследований могли повлиять относительно небольшое количество включенных пациентов, слабые режимы химиотерапии и необъективный отбор пациентов в группы исследования и контроля.
В отличие от этого, подавляющее большинство недавно завершенных исследований в западных странах все еще пришли к выводу, что адъювантная химиотерапия после операции существенно не увеличивала OS пациентов, за исключением нескольких, в которых был сделан вывод, что послеоперационная адъювантная химиотерапия увеличивала OS пациентов почти статистически значимо по сравнению с только хирургическим вмешательством. В клиническом исследовании III фазы INT0116 в США 556 пациентов с аденокарциномой желудка или пищевода были рандомизированы на получение флуороурацила после радикальной операции (5). Fu) в сочетании с фолиновой кислотой кальция (LV) плюс радиотерапия и контрольная группа, получавшая только радикальную операцию. Результаты показали, что медиана OS в группе послеоперационной адъювантной радиотерапии составила 36 месяцев, что было значительно больше, чем в контрольной группе (27 месяцев, P=0,005); выживаемость без болезни (DFS) в группе послеоперационной адъювантной радиотерапии составила 30 месяцев, что также было значительно больше, чем в контрольной группе (19 месяцев, P<0,001). Поэтому адъювантная лучевая терапия рекомендуется в качестве стандарта лечения после радикальной операции при раке желудка в США. Однако многие ученые в Китае и за рубежом сомневаются в результатах этого исследования, считая, что местный рецидив после хирургического лечения рака желудка тесно связан со способом проведения операции, объемом резекции и хирургической техникой. Дизайн этого исследования требовал, чтобы все пациенты перенесли операцию D2, но только 10% пациентов в исследовании перенесли операцию D2. Поэтому радиотерапия в послеоперационном лучевом лечении принесет большую пользу пациентам, перенесшим только операцию D0 или D1, в то время как польза для тех, кто перенес операцию D2, может быть меньше. Поэтому ученые пришли к выводу, что исследование INT0116 может продемонстрировать преимущество химиотерапии только для пациентов, перенесших операцию D0 или D1. В исследовании MAGIC в Великобритании, где 68% пациентов перенесли операцию D2, результаты показали 5-летнюю выживаемость 36% для пациентов, получавших периоперационную радиотерапию, что все равно было значительно выше, чем 23% для пациентов в группе только хирургического лечения (p<0,001, дополненное конкретными показателями выживаемости и p-значениями). В настоящее время ученые как восточных, так и западных стран пришли к общему мнению, что хирургическое вмешательство не является стандартом лечения резектабельного рака желудка, но решение о необходимости проведения адъювантной терапии после операции по-прежнему рекомендуется в соответствии с рекомендациями Национальной сети по изучению рака (NCCN) на основании общего состояния пациента, предоперационного и послеоперационного стадирования. Решение принимается на основании общего состояния пациента, до- и послеоперационного стадирования и способа операции. Результаты исследований, проведенных в азиатских странах, больше склоняются в пользу адъювантного лечения рака желудка, чем результаты западных исследований. Это может быть связано с различным соотношением проксимального и дистального рака желудка у пациентов на Востоке и Западе, различными показателями ранней диагностики, различным предоперационным стадированием и различным объемом хирургической диссекции лимфатических узлов [9-10]. Недавно в рандомизированном клиническом исследовании III фазы (ACTS-GC) в Японии, включавшем 1059 пациентов, выживаемость пациентов с раком желудка II и III стадии после операции D2, получавших адъювантную химиотерапию в группе S1, сравнивалась с выживаемостью пациентов в контрольной группе, не получавших химиотерапию, и результаты показали, что 3-летняя выживаемость пациентов в группе S1 составила 80,5%, что было значительно выше, чем в контрольной группе (70,1%, p=0,0024), и что адъювантная химиотерапия была более эффективной. У пациентов группы химиотерапии риск смерти был на 32% ниже. Предоперационная неоадъювантная терапия при раке желудка Среди опухолей желудочно-кишечного тракта раннее внимание привлекла предоперационная неоадъювантная химиотерапия при местнораспространенном раке желудка. Теоретически предоперационная химиотерапия может снизить риск перитонеального метастазирования, уменьшить стадию и увеличить частоту резекции R0. Некоторые клинические исследования II фазы показали, что эффективность предоперационной химиотерапии составляет от 31% до 70%, а частота резекции R0 после химиотерапии - от 40% до 100%, что позволяет продлить OS пациентов. однако вышеуказанные результаты еще не подтверждены клиническими исследованиями III фазы. При местнораспространенном раке желудка, не поддающемся резекции в результате операции, рекомендуется выбрать более интенсивный режим химиотерапии, если пациент молод и находится в хорошем общем состоянии. Если лечение эффективно, опухоль становится хирургически резектабельной. Чтобы создать такую возможность резектабельности, стоит выбрать интенсивную химиотерапию и пойти на определенный риск токсичности химиотерапии. Из-за измененной физиологической функции верхнего отдела желудочно-кишечного тракта после радикальной операции по удалению рака желудка пациентам трудно восстанавливаться физически в течение длительного периода времени, и адъювантная химиотерапия не может быть назначена по графику . Поэтому следует использовать возможность предоперационной химиотерапии, тщательно контролировать процесс и эффект химиотерапии, а когда она станет эффективной, количество циклов химиотерапии должно быть соответствующим образом увеличено, чтобы уничтожить как можно больше микроскопических поражений по всему организму, с целью продления послеоперационного периода DFS или даже OS. Конечно, после того, как предоперационная химиотерапия станет эффективной, не следует откладывать оптимальное время операции из-за чрезмерного стремления к наилучшему химиотерапевтическому эффекту и чрезмерной химиотерапии. Количество циклов неоадъювантной химиотерапии должно варьироваться от человека к человеку и от эффективности к эффективности. Хотя доказательной медицины пока нет, в целом оно не должно превышать 4 циклов, а для тех, кто считается способным достичь резекции R0, предоперационная химиотерапия должна быть еще более скромной. Облегчающее лечение прогрессирующего рака желудка При неоперабельном распространенном раке желудка основным методом лечения должна быть системная химиотерапия. По сравнению с лучшим поддерживающим лечением, химиотерапия может улучшить качество жизни некоторых пациентов и продлить OS, но эффект все еще ограничен. Химиотерапевтические средства, доступные для лечения рака желудка, включают 5Fu, адриамицин (ADM), эпоэтин (EPI), цисплатин (PDD), гликозид педиалайт (VP-16) и митомицин (MMC), но эффективность применения одного агента невысока. Среди комбинированных схем FAMTX (5Fu+ADM+MTX), ELF (VP-16+5Fu+LV), CF (PDD+5Fu) и ECF (EPI+PDD+5Fu) широко использовались в прошлом для лечения распространенного рака желудка, но не являются общепринятыми стандартными схемами. Схема ECF имеет более высокую эффективность, большее среднее время до прогрессирования опухоли (TTP) и OS, и является более токсичной, чем ECF. Схема ECF часто используется европейскими учеными в качестве эталонной схемы лечения распространенного рака желудка из-за ее более низкой токсичности по сравнению со схемой FAMTX. Схема CF, обычно используемая в клинической практике, также имеет эффективность около 40% и медиану OS от 8 до 10 месяцев. Поэтому большинство ученых используют схемы CF и ECF в качестве эталонных схем для лечения распространенного рака желудка [13]. Новые цитотоксические препараты, такие как паклитаксел (PTX), доксорубицин (DTX), оксалат платины и иринотекан (CPT-11), используются в лечении распространенного рака желудка. Соответствующие клинические исследования показали, что эффективность лечения первой линии PTX составляет 20%, режима PCF (PTX+PDD+5Fu) - 50%, а OS - 8-11 месяцев; лечения DTX - 17%-24%, а режима DCF (DTX+PDD+5Fu) - 56%, а OS - 9-10 месяцев. Кроме того, результаты конечной стадии исследования V325 показали, что схема DCF превосходит схему CF, с более высокой эффективностью (37%), чем CF (25%, P=0,01), и более длительным TTP (5,6 месяцев против 3,7 месяцев, P=0,0004) и OS (9,2 месяцев против 8,6 месяцев, P=0,02), чем CF, таким образом, делая вывод, что схема DCF может быть использована в качестве первой линии лечения при прогрессирующем рака желудка в качестве первой линии лечения. Однако гематологическая и негематологическая токсичность DTX является основным фактором, ограничивающим его клиническое применение. Изучение наиболее подходящей дозы для китайских пациентов с раком желудка будет вопросом, который предстоит решить клиницистам. Являясь препаратом платины 3-го поколения, оксалат платины не обладает полной перекрестной резистентностью с PDD, а также синергичен с 5Fu. Схема FOLFOX6 (5Fu+LV+ оксалат платины) достигла 50% эффективности в лечении рака желудка. Эффективность CPT-11 в комбинации с PDD или с 5Fu+CF составила 34% и 26% соответственно, медиана OS для пациентов составила 10,7 и 6,9 месяцев соответственно. В настоящее время пероральные производные 5Fu представляют интерес благодаря своему удобству, эффективности и низкой токсичности. Среди них капецитабин или S1 в отдельности имеют эффективность 24-30%; в комбинации с PDD эффективность составляет >50%, медиана TTP >6 месяцев и медиана OS >10 месяцев.
Эффективность цетуксимаба, направленного на EGFR, в комбинации с химиотерапией в первой линии лечения распространенного рака желудка составила 44%-65%, но он существенно не продлевал OS пациентов. Эффект трастузумаба в сочетании с химиотерапией по сравнению с одной только химиотерапией сравнивался в текущем исследовании III фазы ToGA, но никаких выводов сделано не было.
Комбинация бевацизумаба и химиотерапии, направленной на сосудистый эндотелиальный фактор роста (VGFR), в первой линии лечения распространенного рака желудка эффективна примерно на 65%, а медиана OS пациентов составляет 12,3 месяца. Международные многоцентровые клинические исследования также оценивают эффективность бевацизумаба в сочетании с химиотерапией по сравнению с одной только химиотерапией. Судя по полученным на сегодняшний день результатам, хотя молекулярно-направленные препараты не являются токсичными при лечении рака желудка, они дороже, их эффективность неопределенна, и для оценки клинических результатов требуется больше данных.
Некоторые новые химиотерапевтические препараты отличаются по механизму действия от предыдущих препаратов, не обладают перекрестной резистентностью и не имеют значительного совпадения по токсичности, и поэтому имеют потенциал для замены старых поколений препаратов или для комбинирования со старыми препаратами. Несмотря на это, в настоящее время эффективность химиотерапии первой линии при распространенном раке желудка составляет лишь от 30% до 50%. После положительного эффекта от химиотерапии медиана TTP составляет всего 4-6 месяцев, даже если продолжается первоначальная схема химиотерапии. Поэтому продолжение химиотерапии после получения эффекта от нее может служить только для закрепления и поддержания эффективности лечения.
В связи с плохим общим состоянием пациентов с распространенным раком желудка, следует ли после получения эффекта от химиотерапии продолжать первоначальную схему до прогрессирования опухоли; или до достижения максимальной кумулятивной дозы препарата, или до развития у пациента непереносимой токсичности; или до достижения опухолью максимальной ремиссии; или после получения эффекта от интенсивной химиотерапии следует выбрать один препарат в качестве поддерживающего, а затем вернуться к интенсивной химиотерапии при прогрессировании опухоли? Чтобы ответить на эти вопросы, необходимо провести исследования, аналогичные OPTOMOX1 и OPTOMOX2 при распространенном колоректальном раке, чтобы оценить достоинства непрерывной химиотерапии, непрерывной химиотерапии с последующей поддерживающей монотерапией или прерывистого лечения по принципу «попал — не попал». Однако в настоящее время химиотерапия проводится по схеме «химиотерапия — прогрессирование заболевания — смена режима химиотерапии», в результате чего качество жизни большинства пациентов остается низким.
Опрос 212 медицинских онкологов Канады об эффективности химиотерапии при распространенном раке желудка показал, что только 41% считают, что химиотерапия продлевает OS и только 59% считают, что она улучшает качество жизни пациентов [15]. Итак, насколько важна химиотерапия для пациентов с распространенным раком желудка? По данным литературы [16], традиционные схемы химиотерапии продлевали OS пациентов всего на четыре месяца по сравнению с наилучшим поддерживающим лечением, а схемы, основанные на новых химиотерапевтических агентах, таких как CPT-11, PTX и DTX, продлевали OS всего на шесть месяцев по сравнению с наилучшим поддерживающим лечением. В целом, схемы комбинированной химиотерапии с тремя препаратами, такие как ECF, DCF, PCF и FAMTX, являются более интенсивными схемами химиотерапии; в то время как одно- или двухпрепаратная комбинированная химиотерапия, такая как PF (PTX+5Fu), CPT-11+5Fu и капецитабин, являются неинтенсивными схемами.
Мета-анализ показал явное преимущество в выживаемости для трехлекарственных комбинаций, например, трехлекарственная схема с антрациклином в сочетании с PDD и 5Fu по сравнению с двухлекарственной схемой с комбинацией PDD и 5Fu, которая увеличила OS пациентов на 2 месяца. Однако режимы химиотерапии, содержащие PDD, EPI или DTX, относительно более токсичны. В настоящее время клиническое лечение распространенного рака желудка сосредоточено на двух основных аспектах: (1) контроль роста опухоли, улучшение качества жизни пациентов и предоставление им возможности жить со своей опухолью. Поэтому при выборе вариантов лечения необходимо учитывать как физическое состояние и экономический статус отдельных пациентов, так и эффективность, тип и степень токсичности выбранного варианта, взвешивая плюсы и минусы эффективности и токсичности. (2) Изучение новых вариантов лечения для достижения повышенной эффективности и снижения токсичности. Например, клиническое исследование III фазы REAL-2 проводилось по схеме 2×2 с использованием стандартной схемы ECF в качестве контроля, и после взвешивания эффективности и токсичности был сделан вывод, что схема EOX, состоящая из оксалата платины вместо цисплатина и капецитабина вместо 5Fu, является наиболее эффективной.
Идеальной моделью лечения рака желудка является индивидуализированное лечение, включая индивидуальный выбор типа препарата, дозы и продолжительности лечения. Недавно группа пациентов с хирургически резектабельным раком пищевода и раком пищеводно-желудочного перехода в больнице Royal Marsden была исследована на предмет предоперационного профилирования экспрессии генов в связи с предоперационной химиотерапией и прогнозом после операции. 35 пациентам было проведено предоперационное эндоскопическое удаление опухолевой ткани для генетического профилирования, а 25 из них была проведена операция с предоперационной химиотерапией. Предварительные результаты показали, что разница в OS между двумя группами пациентов с хорошим и плохим прогнозом, предсказанным согласно генетическому профилированию, была статистически значимой (p<0,001), что указывает на то, что фармакогеномные или протеомные исследования являются важными инструментами для достижения действительно индивидуализированного лечения рака желудка. В заключение следует отметить, что ни современная парадигма медицинского лечения, ни уровень лечения рака желудка не претерпели революционных изменений по сравнению с тем, что было 10 лет назад, что в значительной степени связано с низкой заболеваемостью раком желудка в западных развитых странах и отсутствием инвестиций в исследования рака желудка со стороны всех сторон. Поэтому врачи в странах с высокой заболеваемостью раком желудка, таких как Азия и Южная Америка, особенно наши китайские врачи, должны воспользоваться большим количеством ресурсов пациентов и посвятить больше усилий углубленному исследованию лечения рака желудка во внутренних органах, пока они заняты своей рутинной клинической работой.