Стеноз сонных и позвоночных артерий является распространенным клиническим поражением и вызван атеросклерозом примерно у 95% пациентов. Хирургическое лечение каротидного стеноза включает традиционное удаление атеросклеротических бляшек и минимально инвазивную эндоваскулярную ангиопластику. Сможет ли стентирование заменить традиционные процедуры, будет зависеть от его безопасности и рестеноза после имплантации стента. Клинические результаты широкомасштабного стентирования стенозов сонных артерий показали частоту рестеноза 1,99% и 3,46% через 6 и 12 месяцев, соответственно. В данной статье представлен всесторонний обзор последних научных достижений в области механизмов и лечения рестеноза после эндоваскулярного стентирования. Развитие рестеноза является результатом нарушения гомеостаза восстановительного процесса после повреждения интимы. Суть рестеноза заключается в реакции заживления на повреждение артерии — сложном биологическом процессе, опосредованном рядом вазоактивных веществ и факторов роста. Миграция, пролиферация и секреция гладкомышечных клеток сосудов (VSMC) — три важных аспекта пролиферации эндотелия, повреждение эндотелиальных клеток которого является инициатором рестеноза. (a) Гиперпролиферация сосудистых гладкомышечных клеток (VSMCs) Повреждение эндотелиальных клеток, отслоение и обнажение мембраны основания приводят к агрегации тромбоцитов и выделению тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора роста фибробластов (hFGF) и инсулиноподобного фактора роста (IGF) вместе с поврежденным эндотелием, которые действуют на соответствующие рецепторы на VSMC в месте повреждения через многочисленные пути, вызывая В этот процесс также вовлечено снижение апоптоза VSMC. (ii) Активация механизмов коагуляции, приводящая к локальному тромбозу В основном из-за повреждения эндотелиальных клеток при ангиопластике, что приводит к разрыву интимы, обнажению интимы, высвобождению различных вазоактивных молекул, стимулированию вазоконстрикции, а также стимулированию адгезии тромбоцитов в поврежденной области, секреции факторов коагуляции, активации тромбина и, таким образом, стимулированию локального тромбоза, который обычно происходит в течение 24 часов после эндоваскулярного стентирования. Обычно это происходит в течение 24 часов после эндоваскулярного стентирования, а тромботическая механизация является одной из причин рестеноза. Кроме того, при повреждении эндотелия могут вырабатываться воспалительные факторы, такие как хемокины моноцитов, которые способствуют адгезии и инфильтрации воспалительных клеток и вызывают местную воспалительную реакцию. (iii) Ремоделирование сосудов Исследования показали, что ранняя пролиферация VSMC после ангиопластики часто происходит в течение 2 недель после операции, но утолщение эндотелия сохраняется до 12 недель, поэтому ремоделирование сосудов играет важную роль в развитии рестеноза. Ремоделирование сосудов — это физиологический процесс восстановления сосудов, и результатом ремоделирования является изменение общего объема сосудов, особенно в пределах эндоэластической пластинки. Внеклеточный матрикс (ECM) играет важную роль в процессе реваскуляризации. Помимо поддержки и соединения клеток тканей, он также участвует в сложной передаче сигналов и функциональной регуляции, главным образом, VSMC. Кроме того, после стентирования происходят местные гемодинамические изменения, проявляющиеся в том, что локальный сосудистый сдвиг значительно ниже предоперационного уровня, а сам организм испытывает локальную ретракцию стенки сосуда. Профилактика и контроль рестеноза В ответ на вышеупомянутые факторы возникновения рестеноза были разработаны соответствующие методы профилактики и контроля. Поскольку инициирующим фактором рестеноза после стентирования является повреждение эндотелия и интимы, предотвращение или уменьшение повреждения интимы является первой мерой, которую необходимо принять, например, не блокировать сосуд слишком долго, поддерживать непрерывную капельницу во время операции, использовать баллон для удаления эмбола, если необходимо, выбрать стент нужной длины и диаметра, выполнить предварительное расширение и пострасширение, если необходимо, и стремиться к «отсутствию повреждения» или «меньшему повреждению». Стент должен быть нужной длины и диаметра, предварительно дилатированным и постдилатированным, если это необходимо, и работать «неинвазивно» или «минимально». Другие методы включают: генную терапию, модификацию стентов, радиотерапию, лекарственную терапию и т.д. (i) Генная терапия Все процессы рестеноза являются потенциальными мишенями для молекулярной терапии. Основная стратегия заключается в модификации клеток-мишеней, эндотелиальных клеток D, таким образом, чтобы они экспрессировали специфические гены, оказывающие ингибирующее действие на рестеноз. Основными молекулярными мишенями являются гены клеточного суицида (гены TK и CD), гены регуляции клеточного цикла (ингибиторы CDK P21, P27, P53), антитромботические гены (тканевой активатор фибриногена, антитромбоцитарный фактор 2a/2b), гены, увеличивающие синтез оксида азота (например, гены NO-синтазы), цитокины, подавляющие пролиферацию гладкомышечных клеток, эндотелиальных клеток сосудов. фактор роста, антисмысловой основной фактор роста фибробластов (bFGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF), антисмысловые гены нуклеиновых кислот, ингибирующие пролиферацию гладких мышц сосудов. Другие, такие как антиоксидантные ингибиторы HMG CoA, уменьшают внеклеточный матрикс, а интегрины, гены вазодилататоров и гены фактора роста фибробластов (FGF), действуют на многочисленные аспекты формирования рестеноза (включая пролиферацию эндотелия и ремоделирование сосудов) с множественными биологическими эффектами, усиливая при этом свои биологические эффекты с помощью паракринных механизмов. В недавних исследованиях использовалось локальное введение гена супероксиддисмутазы EC-SOD в эндотелиальные клетки сосудов вне стента в месте повреждения сосуда, которые могут выделять SOD и проявлять антистенозирующий эффект за счет антиоксидантного действия. Экспрессия активирующего PKG, опосредованная аденовирусом, снижала неоваскуляризацию и уменьшала рестеноз. cGMP участвовал в апоптозе, расслаблении сосудистой гладкой мускулатуры и снижал пролиферацию и миграцию клеток, главным образом, через PKG-путь. Создание нового поколения аденовируса для улучшения его таргетности, одновременно снижая иммуногенность и токсичность вируса, повышение эффективности переноса генов, скрининг более подходящих целевых генов, использование многогенных, многосвязных комбинаций генной терапии — вот ее направление, и считается, что генная терапия для профилактики рестеноза сможет войти в клинику и достичь значительной эффективности. (ii) Эндоваскулярная лучевая терапия Некоторые исследования показали, что 5-летний риск рестеноза артерий значительно ниже при использовании эндоваскулярной брахитерапии во время ангиопластики, чем при отсутствии лучевой терапии, а эффект может сохраняться более 5 лет. Метод облучения обычно представляет собой внешнее и эндолюминальное облучение с использованием гамма- и бета-излучения. Клиническая эффективность облучения в дозах от 15 до 20 Гр обычно считается положительной. Экспериментальные и клинические наблюдения показали, что радиотерапия может иметь некоторые побочные эффекты, такие как тромбоз, рестеноз концов, замедленная эндотелизация и аневризмы. Считается, что основным механизмом торможения рестеноза с помощью радиотерапии является торможение миграции VSMC, индукция блокады фазы G1 и последующее торможение пролиферации VSMC. С другой стороны, радиотерапия влияет на ремоделирование артерий, главным образом, путем подавления пролиферации мезангиальных и эпикардиальных гладкомышечных клеток под действием радиотерапии. Роль апоптоза в этом процессе неясна. Ингибирующий эффект радиации на макрофаги является основным механизмом, посредством которого радиация подавляет VSMC. Подобным образом лучевая терапия приводит к уменьшению содержания коллагеновых фибрилл и внеклеточного матрикса, уменьшению размеров атероматозных бляшек и истончению мезотелия, что способствует ремоделированию сосудов и ингибированию поздней вазоконстрикции. (iii) Фотодинамическая терапия В последние годы применение лазерного и ультрафиолетового внутрипросветного локального облучения для профилактики рестеноза привлекло внимание клинических врачей. Использование внутрисосудистой кинетической терапии может предотвратить гиперплазию эндотелия и ремоделирование сосудов после ангиопластики. В одном из исследований использовался новый сенсибилизатор PAD-S31 для изучения влияния ультразвуковой кинетической терапии на неоинтимальную гиперплазию после установки стента, и было показано, что PAD в сочетании с ультразвуковой терапией значительно подавлял неоинтимальную гипертрофию. Было показано, что PDT обладает способностью подавлять травматический рестеноз без вторичного воспаления и способствовать регенерации эндотелия. Механизм действия тройной: 1 введение определенной дозы фотосенсибилизатора, активированного облучением, передает энергию молекулярному кислороду для производства синглетного кислорода, высвобождая большое количество свободных радикалов, которые нарушают структуру и функцию клеточной ДНК, ферментов и белков, что приводит к разрушению лизосомальных ферментов VSMC, ведущему к апоптозу, и, таким образом, ингибирует пролиферацию VSMC; 2 PDT может действовать на внеклеточный матрикс и ингибировать миграцию VSMC; 3 PDT может вызвать фибриллы коллагена для сшивания и уменьшения ретракции сосудов на поздних стадиях ремоделирования сосудов. (iv) Ультразвуковая терапия Ультразвук при определенных условиях может подавлять пролиферирующие клетки, что может дать новый способ предотвращения рестеноза после стентирования. Было показано, что ультразвук подавляет адгезию, миграцию и пролиферацию сосудистой гладкой мускулатуры, тем самым вмешиваясь в процесс восстановления поврежденных сосудов и предотвращая чрезмерную пролиферацию гладкомышечных клеток. В одном исследовании было обнаружено, что внутрисосудистое облучение сосудов свиньи после стентирования ультразвуком с частотой 700 КГц значительно подавляет пролиферацию гладких мышц и интимы. Однако ткани проявляют сложность и двойственность к различным условиям воздействия ультразвука. Наиболее низкоинтенсивный, низкочастотный ультразвук увеличивает синтез коллоидных и неколлоидных белков, в то время как только более сильный ультразвук подавляет их синтез; различные параметры ультразвука оказывают различное влияние на синтез и секрецию внеклеточного матрикса, и, кроме того, клетки в различных клеточных циклах имеют значительно различную чувствительность к ультразвуку, и поиск соответствующих параметров ультразвука станет актуальной задачей. Поиск подходящих параметров ультразвука будет важной задачей. （ Рестеноз после имплантации стента тесно связан со стентом, а совпадение места установки стента с местом стеноза делает модификацию и изменение стента наиболее лаконичным и эффективным методом. В последнее время актуальной темой стали стенты с лекарственным покрытием. В основе стента лежит локальная система высвобождения лекарственных средств, в которой лекарство физически растворено в матрице, которая равномерно покрывает стент мультимером и медленно высвобождается в ткани, прилегающие к стенту. Циморозид, который используется для подавления отторжения почечных трансплантатов, эффективно блокирует клеточный цикл и подавляет клеточную гиперпролиферацию. Покрытие поверхности стента циморозидом показало значительно более низкую частоту 6-месячных рестенозов для стентов с лекарственным покрытием (0%) по сравнению с группой стандартных стентов (26,6%). Результаты по рапамицину, другому иммунодепрессанту, показали частоту рестеноза 8,9% и 36,3% для стента с лекарственным покрытием по сравнению со стандартным стентом, а его ингибирование пролиферации эндотелия было стойким в течение 2 лет наблюдения. Другие лекарственные стенты, такие как иммуносупрессивные агенты, антинеопластические агенты, 17-эстрадиол и стенты, модифицированные фактором роста эндотелия сосудов, находятся в стадии исследования. Основными недостатками стентов с лекарственным покрытием являются потенциальная системная и местная цитотоксичность, особенно при установке стентов вместе или внахлест, или замедленная воспалительная реакция, вызванная самим стентом, что приводит к замедленному рестенозу и повреждению сосудистого русла, другими побочными эффектами являются тромбоз и образование аневризмы. 2. Радиоактивное стентирование сосудов Радиоактивное стентирование сосудов — это новое направление исследований, основанное на роли внутрисосудистой брахитерапии при рестенозе, обладающее следующими преимуществами: оно требует низкой активности, легко защищено, просто в эксплуатации, безопасно и удобно для клинического применения. Основные недостатки заключаются в том, что стенты скелетированы, доза облучения неравномерна, и существуют проблемы с «краевым» рестенозом. Нуклиды включают 55Co, 32P, 198Au и 103Pd. По результатам текущих клинических испытаний, 32P радиоактивные стенты значительно снижают внутристентовый рестеноз, с зависимостью доза-D в диапазоне 27,7 КБк для снижения неоинтимальной гиперплазии в стенте, где ингибирование активации нейтрофилов может быть одним из основных механизмов радиоактивного стентирования для предотвращения рестеноза. Кроме того, радиоактивные стенты могут препятствовать образованию неоинтимы, подавляя или повреждая пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток. Предполагается, что радиоактивные стенты могут создавать электронный барьер после установки в сосуде и препятствовать миграции гладкомышечных клеток из миокарда в интиму. 3.Магнитизированные стенты На основании того, что терапия магнитным полем может расширять кровеносные сосуды и уменьшать воспалительную реакцию эндотелия, были разработаны магнитизированные внутрисосудистые стенты, и была проверена эффективная сила магнитного поля магнитизированных стентов, которая сохраняется более 1-2 лет. Механизм ингибирования пролиферации VSMC магнитным полем может быть следующим: 1 влияние магнитного поля на клеточный метаболизм, нарушается активность или функция ферментов, необходимых для клеточного метаболизма, снижается уровень клеточного метаболизма и способность клеток к пролиферации; 2 влияние магнитного поля на клеточный цикл синтеза ДНК, энергия магнитного поля действует непосредственно на транскрипционную систему синтеза ДНК, что снижает скорость синтеза ДНК и пролиферацию VSMC. ингибируется]. Предполагается, что с разработкой стентов из новых материалов, стенты с лучшими характеристиками во всех аспектах, такие как биодеградируемые стенты и сосудистые стенты с расширяющими свойствами, будут использоваться более широко. Фармакологическое лечение также играет важную роль в лечении рестеноза, включая средства против агрегации тромбоцитов, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и традиционную китайскую медицину.