Эпилепсия является хроническим заболеванием, поэтому важно оценить долгосрочный прогноз на предмет возможных необратимых последствий после хирургического лечения эпилепсии. Разрешение или не разрешение припадков после операции, несомненно, является важным параметром в оценке эффективности хирургического вмешательства, а вопрос о том, следует ли продолжать прием противоэпилептических препаратов (ПЭП) после операции и когда их следует прекратить — это вопросы, которые необходимо обсудить и согласовать между врачами и пациентами.
I. Частота и факторы риска повторения послеоперационных припадков
Предыдущие исследования подтвердили краткосрочную (1-5 лет) эффективность и безопасность после резекции эпилептических поражений. В систематическом обзоре и мета-анализе 32 исследований, включавших 2250 хирургических пациентов, проведенном Engel et al., результаты показали, что после резекции передней медиальной височной доли 65% пациентов избавились от припадков, 21% улучшили состояние, а 14% не имели изменений по сравнению с дооперационным периодом. Edwards et al. (Прогноз оценивался как 1 класс по классификации Engel и было установлено, что отсутствие припадков чаще наблюдалось у пациентов с полной резекцией МКД с одной стороны. МРТ-исследования, показывающие мегаленцефалию или двусторонние изменения МКД в одном полушарии, часто предполагают наличие послеоперационных припадков.
Arzimanoglou и др. провели ретроспективный анализ хирургических критериев и прогноза 20 пациентов с синдромом Штурге-Вебера (СШВ), протекающим как трудноизлечимая эпилепсия, поступивших в 2 центра в 1972-1990 годах. Возраст пациентов на момент начала эпилепсии варьировал от 2 месяцев до 12 лет и от 8 месяцев до 34 лет на момент операции. Среди них была выполнена одна каллозотомия, пять резекций полушарий и 14 резекций коры головного мозга, и почти все они были эффективны; в 13 случаях после операции приступы прекратились, особенно у пяти детей с предшествующим легким гемипарезом, которым была выполнена резекция полушарий, после операции приступы полностью исчезли. В связи с относительно плохими результатами хирургического лечения эпилепсии лобной доли Янски и др. ретроспективно проанализировали клинические данные 61 пациента, прошедшего предоперационное обследование и резекцию лобной доли, в попытке определить факторы, которые могут предсказать исход операции. Средний возраст этой группы пациентов составил 19,2 года, срок наблюдения после операции — от 0,5 до 5 лет; гистопатология была представлена МКР (57,4%), опухолью (16,4%) и другими поражениями (26,2%) соответственно. При сравнении 30 пациентов без припадков после операции с 31 пациентом с припадками было обнаружено, что три предоперационные и две послеоперационные переменные, т.е. обширные эпилептиформные разряды, обширные медленные волны, использование внутричерепных электродов, неполная резекция аномальных областей МРТ и послеоперационные эпилептиформные разряды, были связаны с плохим прогнозом пациента; единственным предоперационным фактором, связанным с исходом без припадков, было отсутствие генерализованных признаков ЭЭГ. Многомерный анализ показал, что отсутствие генерализованных признаков ЭЭГ может быть независимым предиктором прогноза; соматосенсорная аура, вторично-генерализованные приступы и отсутствие отклонений на МРТ были дополнительными независимыми факторами риска плохого хирургического исхода. Значение ЭЭГ в прогнозировании хирургического исхода при лобной эпилепсии было подчеркнуто, и отсутствие обширных аномалий ЭЭГ наиболее убедительно свидетельствует об отсутствии припадков.
Юн и др. ретроспективно проанализировали вероятность и факторы риска последующего рецидива припадков у 175 пациентов, перенесших операцию по поводу эпилепсии в период с 1972 по 1992 год, в течение первого года после операции. Набор прогностических показателей включал риск рецидива, наличие ауры у пациентов без приступов и частоту приступов у пациентов с рецидивами. При среднем сроке наблюдения 8,4 года 63% пациентов постоянно не имели рецидивов, а частота отсутствия припадков через 3, 5 и 10 лет после операции составила (83±6)%, (72±7)% и (56±9)% соответственно. После поправки на возраст на момент операции, продолжительность эпилепсии до операции и место резекции, ни одна патологическая аномалия не была связана с повышенным риском рецидива по сравнению со склерозом медиальной височной доли или другими поражениями, при этом отношение рисков (HR) составило 2,38. Среди пациентов без припадков предоперационная продолжительность ≥20 лет была связана с повышенным риском послеоперационной ауры (HR 3,55); у пациентов с рецидивами было ≤1 припадка в год; без патологических отклонений, более ранние рецидивы были связаны с более высокой частотой припадков после операции. Это исследование показало, что количество пациентов, у которых не было припадков в первый год после операции, уменьшилось с 63% до 56% через 10 лет, но у половины пациентов с рецидивом было не более 1 припадка в год; большая продолжительность заболевания до операции и отсутствие патологических отклонений предсказывали возможность рецидива.
Janszky и др. наблюдали и анализировали 86 пациентов с височной эпилепсией, у которых приступы сохранялись в течение 6 месяцев после операции и до 2 лет, а также прогностические факторы, и обнаружили, что у 1/3 пациентов приступы сохранялись от 2 до 6 месяцев после операции, а через 2 года приступов не было. По результатам исследования был сделан вывод, что такие факторы, как аномальные изменения на МРТ до операции и вторичные генерализованные припадки, ассоциируются с продолжением припадков после операции; в то время как эпизодические припадки после операции, фокальные пики височной доли с одной стороны и отсутствие вторичных генерализованных припадков до операции позволяют прогнозировать отсутствие припадков.
Tonini и др. провели мета-анализ 47 работ, опубликованных в 1984-2001 гг. по хирургии эпилепсии, включая оценку исхода послеоперационных припадков у 3511 пациентов (175 из которых были детьми). Критериями включения в данное исследование были следующие: размер выборки в каждой литературе не должен быть меньше 30 случаев, 90% имели данные МРТ и не менее 1 года наблюдения после операции, а основными нарушениями на МРТ и в патологии были склероз медиальной височной доли, опухоль и МКД. Анализ показал, что коэффициенты преимущества (OR) для фебрильных судорог, склероза медиальной височной доли, опухоли, аномальной МРТ, ЭЭГ и/или согласованности МРТ и обширной хирургической резекции 0.48, 0.47, 0.58, 0. 44, 0,52 и 0,24, соответственно, достоверно предсказывали послеоперационную ремиссию припадков (положительный прогноз); тогда как послеоперационные эпилептические разряды (ОР 2,41) и мониторинг внутричерепных электродов (ОР 2. 72) предсказывали плохой исход (отрицательный прогноз); дефекты миграции нейронов (ОР 1,51), инфекция центральной нервной системы (ОР 1,37), сосудистые поражения (ОР 1,51), межприступные всплески (ОР 0,55) и резецированная сторона (ОР 1,7) не влияли на вероятность ремиссии припадков после операции.
Tellez-Zenteno и др. провели поиск 76 публикаций по долгосрочному прогнозу (>5 лет) пациентов (7343 случая) с различными методами хирургического лечения эпилепсии, включенных в базы данных Medline, Index Medicus и Cochrane с 1991 года, и провели мета-анализ. Результаты показали отсутствие рандомизации в этих исследованиях, и только в 6 исследованиях была контрольная группа. Те, кто перенес фокальную резекцию, были разделены на операции на височной доле (3895 случаев), комбинированные операции на височной и внешней височной доле (2334 случая), операции на лобной доле (486 случаев), комбинированные операции на внешней височной доле (169 случаев), гемисферэктомия (169 сторон), операции на теменной доле (82 случая) и операции на затылочной доле (35 случаев), с 66%, 59%, 27%, 34%, 61%, 46% и 46%; вероятность отсутствия припадков в группе неочаговой резекции составила 35% при каллозотомии мозолистого тела и 16% при множественной субхондральной диссекции поперечных волокон (MST). Однофакторный анализ тех, кто перенес операцию на височной доле, показал самую высокую долгосрочную вероятность отсутствия припадков после операции на опухоли височной доли (76%) и самую низкую долгосрочную вероятность отсутствия припадков у тех, кому на момент операции было >50 лет (41%), кто был прооперирован до 1980 года (54%) или наблюдался более 10 лет (45%). Такие факторы, как возраст на момент проведения височной лобэктомии, продолжительность наблюдения и использование другой системы прогностической классификации (например, прогностической классификации Энгеля или других методов классификации) были значительно связаны с прогнозом пациентов, а долгосрочный (≥5 лет) показатель отсутствия припадков после операции был аналогичен показателям, полученным в краткосрочных (1-5 лет) контролируемых исследованиях (63,2%). Однофакторный анализ пациентов, перенесших комбинированную операцию на височной доле и экстратемпоральной доле, показал, что ОР для пациентов без припадков был значительно выше у пациентов с сосудистыми мальформациями, у детей, при более чем 10-летнем наблюдении и у тех, кто был прооперирован после 1980 года; и наоборот, он был значительно ниже у пациентов с МКД. Частота отсутствия припадков у детей после гемисферэктомии составляла 70-80% и оставалась около 60% даже через 5 лет после операции. В модели линейного регрессионного анализа только возраст операции (P=0,001) и метод прогностической классификации (P=0,018) были значимыми предикторами низкой частоты отсутствия припадков, зарегистрированной при более раннем хирургическом лечении эпилепсии, и более высокой частоты отсутствия припадков, определенной по методу Энгеля. Плохой прогноз часто связан с неполной резекцией эпилептогенного очага, а эпилептические разряды имеют тенденцию к широкому и быстрому распространению из-за близости очага к ключевым функциональным областям коры головного мозга или чрезмерной протяженности очага в лобной доле. Гетерогенность может объяснить различия в прогнозе, такие как этиология, вовлечение эпилептогенным поражением только лобной доли и/или соседних структур и хирургическое вмешательство, а также полнота хирургической резекции. Мета-анализ МСТ или МСТ в сочетании с резекцией коры головного мозга при эпилепсии, включавший 211 пациентов из 6 центров, показал >95% уменьшение приступов у 62%-71% и 68%-87% пациентов соответственно; однако с точки зрения долгосрочного исхода наименьшая частота отсутствия приступов наблюдалась после МСТ (16%), а каллозотомия была неудовлетворительной (34 (34%).
Несколько исследований показали, что как снижение дозы АЭП, так и прекращение приема препаратов связано с рецидивом припадков. Независимо от этиологии, клиницисты и пациенты должны знать, что хотя статус без припадков может сохраняться в течение многих лет после операции, существует тенденция к снижению частоты отсутствия припадков с течением времени. Шиллер и др. ретроспективно оценили частоту и факторы риска возобновления припадков после прекращения приема лекарств у пациентов с рефрактерной эпилепсией, прошедших хирургическое лечение с 1989 по 1993 год. 84 из 210 пациентов полностью прекратили прием препаратов после операции, 96 — снизили дозу и/или тип препарата, а 30 — не меняли лекарственную терапию. Оценка выживаемости по методу Каплана-Мейера Пациенты имели 14% и 36% рецидивов в конце 2-го и 5-го года, соответственно, после полного прекращения приема препаратов; 47 из тех, кто снизил дозу препарата, достигли монотерапии, у 13 были рецидивы, и ни у одного не было окончательного прекращения приема препарата. Частота рецидивов составила 9 и 14% в конце второго и пятого года после последнего снижения дозы препарата, соответственно; частота рецидивов составила 3% и 7% в течение того же периода наблюдения у тех, кто не менял препараты для лечения; в двух последних группах статистически значимых различий не было. У пациентов без отклонений на предоперационной МРТ вероятность рецидива после отмены препарата была выше, чем у пациентов с очаговыми патологическими изменениями, но статистической значимости получено не было, а длительность периода без приступов послеоперационного медикаментозного лечения не влияла на частоту рецидивов. Это исследование показало, что интраоперационная электрокортикография, степень хирургической резекции, послеоперационная ЭЭГ и продолжительность периода без припадков не являются прогностическими факторами для рецидива после прекращения медикаментозного лечения.
У 143 пациентов, наблюдавшихся Van Veelen et al., частота рецидивов составила 30% после снижения дозы или прекращения приема АЭП через 2 года, однако после продолжения приема препарата частота рецидивов составила 17%, в результате чего общая частота рецидивов составила 47%. Недавние исследования также продемонстрировали тот факт, что у пациентов, у которых приступы прекратились вскоре после операции (в течение года после операции), частота рецидивов через 10 лет после операции может составлять 44%. Более того, половина пациентов с рецидивом снизили дозу или прекратили прием лекарств по совету своих врачей, что говорит о том, что в клинической практике врачи могли переоценить эффективность операции. Поэтому для дальнейшего определения эффективности хирургического вмешательства необходимы рандомизированные контролируемые клинические исследования.
Шмидт и др. определили послеоперационное излечение как отсутствие приступов в течение как минимум 5 лет после операции и специально изучили частоту излечения после операции по поводу медикаментозно рефрактерной височной эпилепсии. Это исследование включало 13 ретроспективных и 5 проспективных нерандомизированных клинических исследований, опубликованных с 1980 года, в которых приняли участие в общей сложности 1658 пациентов. Результаты показали, что 1 из 4 взрослых и 1 из 3 детей или подростков избавились от припадков после прекращения приема лекарств через 5 лет после операции, что составляет 25%; 66% пациентов, продолжавших принимать лекарства после операции, избавились от припадков; 2 года после прекращения приема лекарств после операции прошли без припадков, а статус отсутствия припадков мог оставаться стабильным в течение 5 и даже 15 лет. Однако 55% пациентов без инвалидизирующих припадков не полностью прекратили прием лекарств через 5 лет после операции в этом исследовании, поэтому невозможно было определить их фактическую частоту излечения, и оно не дало прогностической характеристики хирургического излечения. Через 5-10 лет после передней височной лобэктомии или через 10 лет после резекции миндалины и гиппокампа 34-35% пациентов полностью избавились от припадков.
В другом исследовании те же авторы ретроспективно проанализировали результаты шести клинических испытаний с целью понять, у скольких пациентов, избавившихся от припадков после операции, может произойти рецидив после запланированного прекращения приема лекарств. Результаты показали, что средняя частота рецидивов составила 33,8% у взрослых и 20% у детей в период от 1 до 5 лет наблюдения. Частота рецидивов увеличивалась в течение 1-3 лет наблюдения и возникала в основном в течение 3 лет после прекращения приема АЭП; у каждого третьего пациента, избавившегося от приступов после хирургического лечения эпилепсии, после прекращения приема препаратов возникали рецидивы. На рецидивы припадков не влияла продолжительность лечения АЭП после операции, а отсроченное прекращение лечения после 1-2 лет полного избавления от припадков, по-видимому, не обеспечивало дополнительной пользы, а периодические припадки или аура после операции не препятствовали успешному прекращению лечения в конце операции. 90% или более пациентов с рецидивом припадков возобновили предыдущее лечение АЭП для достижения контроля припадков.
В ретроспективном анализе 88 пациентов с трудноизлечимой височной эпилепсией, прекративших прием АЭП после успешной височной лобэктомии, прогноз для припадков после полного прекращения приема АЭП был лучше, чем для припадков после снижения дозы АЭП, причем более успешное прекращение приема АЭП происходило у пациентов, которые были моложе и имели меньшую продолжительность заболевания на момент операции. Вышеизложенные результаты дают более ценную информацию для принятия решений о лечении после хирургического лечения эпилепсии.
II. Механизмы послеоперационных повторных припадков
Дрикс и др. пришли к выводу, что хирургическое лечение эпилепсии является традиционным методом лечения трудноизлечимых очаговых раковых язв, и что рецидив припадков после резекции зависит от типа и локализации основных патологических изменений. Хотя прогноз для пациентов с независимой эпилепсией височной доли хороший (60-90% избавления от припадков), хирургия эпилепсии в других областях мозговой ткани редко достигает такого высокого процента успеха. У тех, кому операция не удается, приступы обычно возобновляются через 6-12 месяцев после операции. Эти послеоперационные припадки можно разделить на 3 типа, т.е. привычные, непривычные и смежные припадки, с различными патологическими механизмами. Понимание этих механизмов, несомненно, станет важным руководством для выбора вариантов послеоперационного лечения.
1. Привычные припадки
Симптомы припадков после операции такие же, как и до операции, и возникают те же клинические припадки, поскольку ткань вокруг соседнего ранее эпилептогенного очага удаляется не полностью и становится новой эпилептогенной областью или зрелым очагом. ЭЭГ в момент припадка может показывать то же эпилептическое начало, что и до операции, но форма волны может быть изменена, возможно, из-за послеоперационного дефекта черепа и частичного удаления тканей. Привычные припадки могут возникнуть сразу после операции или через несколько месяцев или лет после операции, обычно в течение первого года после операции; однако они редко возникают после длительного периода отсутствия припадков (который может длиться более 5-10 лет). Привычные припадки в течение первого года после операции чаще всего становятся стойкими или неразрешимыми, в то время как привычные припадки, возникающие после первого года или даже более 10 лет, легко контролируются с помощью лекарств и не становятся лекарственно-устойчивой эпилепсией.
В 1983 году Расмуссен предложил феномен «истощения» для объяснения постепенного исчезновения привычных припадков, поскольку хирургическое удаление большей части эпилептогенной области может способствовать естественному развитию эпилепсии. Позже Саланова и др. обнаружили, что эпилептогенная область была меньше у пациентов без припадков по сравнению с теми, у кого после операции наблюдался «бег вниз». Эти исследования позволяют предположить, что могут существовать остаточные эпилептогенные области с более высоким порогом эпилептических разрядов, которых в конечном итоге недостаточно для возникновения стойких клинических припадков, предположительно из-за созревания тормозных петель или нарушения возбуждающих связей.
2. Нестабильные припадки
У некоторых пациентов симптомы припадков после операции отличаются от привычных припадков до операции и переходят в новый клинический тип, называемый нехабитуальными припадками. Механизмами, которые приводят к нехабитуальным припадкам, являются: (1) Удаляется стойкий эпилептогенный очаг и функциональная область мозга, которая вызывает симптомы, что изменяет симптомы эпилептических припадков. Например, клонические судороги правой стопы продолжают сопровождаться клоническими судорогами в правом надплечье после удаления первичной моторной зоны коры головного мозга (M1) стопы. (2) Эпилептогенный очаг или путь распространения эпилептического припадка избирательно частично удаляется, что изменяет клиническую картину пациента. Эпилептиформные разряды могут распространяться по различным контурам, и этот механизм также может объяснить, почему послеоперационные пациенты испытывают ауру после прекращения приема лекарств без тенденции к развитию эпилептиформных припадков с двигательными симптомами или потерей сознания. Типичная абдоминальная аура особенно часто встречается после операции у пациентов с височной эпилепсией, и существует гипотеза, что некоторые эпилептогенные очаги, которые не были удалены, все еще представляют собой эпилептические разряды, вызывающие абдоминальную ауру, когда они распространяются на инсулу, но такие эпилептические разряды не вызывают вегетативных симптомов и потери сознания. В то же время вторично-генерализованные припадки относительно чаще встречаются у лиц, подвергшихся височной лобэктомии, вероятно, потому, что при стандартной височной лобэктомии обычно не удаляются селективные контактные зоны мозга, такие как инсула и перегородка миндалины-гиппокампа и понтоцеребрум, и поэтому эпилептические разряды преимущественно проходят через эти структуры после височной лобэктомии, что приводит к относительно большей доле вторичной генерализации. (3) Воздействие или созревание других эпилептогенных очагов после операции может привести к новому типу приступов. Определение протяженности эпилептогенного очага — сложный вопрос, поскольку, во-первых, он более обширен, чем место фактической инициации эпилептических разрядов; и, во-вторых, требуется время для созревания эпилептогенного очага, чтобы вызвать припадок, например, МКД, хотя и врожденный, может находиться в покое более 10 лет до эпилептогенеза. Поэтому можно предположить, что образование новых эпилептогенных очагов после операции может отражать процесс созревания эпилептогенного очага. Хирургический рубец также может стать новым эпилептогенным очагом и вызвать новые клинические симптомы припадков.
3. Смежные припадки
Используется для обозначения фокальных простых моторных припадков сразу после операции на височной доле (1-2 недели), часто без потери сознания. Такие припадки наблюдаются у 20-58% пациентов, либо из-за хирургического раздражения, отека, кровотечения или инфекции, либо из-за снижения уровня АЭП в крови, последний из которых, как показали последние исследования, не является общим фактором припадков. Смежные припадки следует отличать от острых послеоперационных припадков, которые представляют собой все типы припадков в первую неделю после операции, встречаются в 20%-49% случаев и связаны с плохим прогнозом, но не исключают последующего перехода в состояние без припадков, что все же может произойти у 33%-51% пациентов. В целом, смежные припадки менее опасны. Малла и др. сообщили, что у пациентов с аурой фокальных моторных приступов и генерализованными тонико-клоническими приступами после операции в конечном итоге исчезли 75% приступов. Однако такие же острые послеоперационные припадки, как и привычные припадки (46%-85%), имеют плохой прогноз. Большинство исследований пришли к выводу, что острые послеоперационные припадки, возникающие в первые 24 ч 1-й недели или в конце 1-й недели, существенно не отличаются по конечному исходу; только в одном клиническом наблюдении сообщалось, что припадки с единственным приступом или ограниченные 1-м днем после операции имели больше шансов стать свободными от припадков, чем множественные припадки или припадки в конце 1-й недели.
В заключение следует отметить, что у большинства пациентов после операции отсутствуют припадки или развиваются привычные припадки, возникающие вокруг резецированной коры головного мозга, причем последние случаются даже через 10 лет после операции, а иногда наблюдается постепенное снижение количества припадков, что свидетельствует о «сужающемся» феномене. Однако большинство острых послеоперационных припадков, особенно ранние привычные припадки, связаны с плохим прогнозом. Изолированные симптомы ауры или вторичные генерализованные припадки чаще встречаются после операции, также могут наблюдаться нехарактерные припадки. Поэтому, безусловно, важно собрать полную информацию о значимости хирургического исхода до операции, тщательно оценить и изучить факторы риска и механизмы рецидива после операции у каждого пациента, а также продолжить и выбрать соответствующее лечение АЭП, как для того, чтобы обеспечить хирургическую эффективность, так и для того, чтобы помочь пациентам преодолеть болезнь и вернуть уверенность в себе.