Стремление современных женщин к получению высшего образования и участию в общественной деятельности привело к многочисленным изменениям в современном обществе, в котором постепенно увеличиваются показатели поздних браков и разводов. По мере того, как возраст женщин при вступлении в брак затягивается, увеличивается частота бесплодия, и растет беспокойство по поводу влияния возраста на женскую репродуктивную систему. Углубленные исследования, посвященные различным уровням и аспектам репродуктивной физиологии и патологии в пожилом возрасте, не только улучшат понимание этиологии бесплодия, но и будут важны для постоянного совершенствования вариантов лечения расстройств, связанных с бесплодием.
Эта глава посвящена основным последствиям возрастных изменений для женской репродуктивной эндокринологии и фертильности, а также роли методов экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбрионов в фертильности пожилых женщин.
I. Женская репродуктивная эндокринная регуляторная ось
Женская эндокринная система включает все эндокринные железы организма, в том числе гипоталамус, гипофиз, шишковидную железу, надпочечники, щитовидную железу и яичники. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось (Г-П-О ось) является основной функциональной осью у женщин и играет решающую роль в регуляции репродукции и эндокринологии.
Под контролем гипоталамического гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипофиз выделяет фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), половые гормоны яичников зависят от действия ФСГ и ЛГ, а цикл эндометрия регулируется половыми гормонами, выделяемыми яичниками.
Нейросекреторные клетки гипоталамуса выделяют фолликулостимулирующий гормон (ФСГ-РГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ-РГ), которые поступают в аденогипофиз через портальную систему между гипоталамусом и гипофизом, который выделяет ФСГ и ЛГ под контролем гормонов, вырабатываемых гипоталамусом, стимулируя овуляцию зрелых фолликулов, заставляя постовуляторные фолликулы становиться лютеиновыми и вырабатывать прогестерон и эстроген. Гонадальная ось регулируется посредством выработки гормонов гипоталамусом. Функция гонадальной оси регулируется нейронной регуляцией и гормональной обратной связью.
Большое количество эстрогена подавляет секрецию ФСГ-РГ в гипоталамусе посредством отрицательной обратной связи и стимулирует секрецию ЛГ-РГ в гипоталамусе посредством положительной обратной связи. Большое количество прогестерона подавляет секрецию ЛГ-РГ посредством отрицательной обратной связи. Когда на гипоталамус воздействует отрицательная обратная связь половых гормонов яичников и секреция ГнРГ снижается, высвобождение гонадотропинов гипофиза также снижается, лютеиновый корпус лишается поддержки Гн и атрофируется, и производство двух гормонов яичников из него также снижается. Эндометрий атрофируется, омертвляется, кровоточит и отшелушивается из-за потери гормональной поддержки яичников, что приводит к появлению менструации.
По мере снижения уровня половых гормонов яичников, подавление гипоталамуса снимается, и гипоталамус снова способен вырабатывать соответствующие высвобождающие гормоны, поэтому начинается новый цикл, и так далее. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось представляет собой целостную и скоординированную нейроэндокринную систему, каждое звено которой имеет свою уникальную нейроэндокринную функцию, которая регулируется и находится под влиянием друг друга.
Ингибин, гликопротеиновый полимер, участвует в регуляции секреции ФСГ гипофизом как паракринный регулятор в яичнике и состоит из двух субъединиц, альфа и бета, которые в зависимости от состава можно разделить на два типа, ингибин А и В. Ингибин В вырабатывается гранулезными клетками в яичниках женщин и поддерживающими клетками в яичках мужчин, а ингибин А — флавинизированными гранулезными клетками в лютеиновом теле. Во время нормального менструального цикла ингибин А или ингибин В подавляет выделение ФСГ из гипофиза.
Активин, вещество, сходное с ингибином, действует противоположно ингибину, способствуя как секреции ФСГ из клеток гипофиза, так и развитию и продолжению роста примордиального фолликула. Лептин активирует гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, а колебания концентрации лептина в плазме крови синхронизированы с ЛГ и Е2.
Андрогены важны для поддержания нормальной функции яичников и развития фолликулов.
Андрогены являются синтетическими субстратами для эстрогена, способствуют росту малых фолликулов и пролиферации гранулезных и мембранных клеток, а также стимулируют экспрессию рецепторов ФСГ, ИФР-I и рецепторов ИФР-I; андрогены играют двойную роль в росте и развитии фолликулов; прием андрогенов у пациентов с низкой функцией яичников может усилить ответ яичников и улучшить результаты беременности; постоянная гиперандрогенемия у пациентов с PCOS может вызвать Стойкая гиперандрогенемия у пациенток с PCOS может вызвать аномальное раннее развитие фолликулов и повлиять на репродуктивную функцию, однако необходимы дальнейшие исследования механизмов андрогенной регуляции развития фолликулов и их безопасное и эффективное применение в клинической практике.
Эндокринные характеристики и изменения фертильности у пожилых женщин
Изменения в эндокринной системе у пожилых женщин происходят в основном в гонадальной оси, где снижается функция яичников, а также в оси надпочечников и оси гормона роста, где происходят соответствующие изменения до и после. Первой эндокринной железой, которая изменяется с возрастом, является яичник. Примерно за 10 лет до менопаузы начинаются изменения в функции яичников, такие как увеличение количества неовуляторных менструальных циклов, легкое снижение уровня эстрогена, повышение уровня ФСГ, укорочение фолликулярной фазы или недостаточная лютеиновая функция, снижение фертильности, что приводит к ряду физиологических и патологических изменений, которые в конечном итоге приводят к менопаузе.
Возрастные изменения эндокринных гормонов и менструального цикла являются результатом постепенного уменьшения количества фолликулов в яичнике. Эти изменения могут быть подтверждены на ранней фолликулярной стадии с помощью ультразвукового исследования, показывающего уменьшение размеров яичника и количества синусных фолликулов. Так называемый репродуктивный возраст на самом деле является возрастом яичников. Наилучшее количество фолликулов и качество яйцеклеток наблюдается в возрасте от 18 до 31 года, снижается в период от 31 до 37 лет и резко падает в период от 37 до 45 лет, практически достигая «0» к 51 году — знаменитая кривая Фадди.
Семинар 2001 года по стадированию репродуктивного старения классифицировал женскую репродуктивную функцию на 6 стадий (от -5 до +2) на основании регулярности цикла, эндокринных изменений (ФСГ), наличия или отсутствия овуляции и относительной фертильности функции яйцеклеток. Регулярный менструальный цикл.
но с повышенным ФСГ, также известная как поздняя репродуктивная фаза, первые 3 фазы также совместно называются репродуктивной фазой, поскольку в течение нескольких лет происходит лишь едва заметное снижение фертильности без четких границ; когда менструальный цикл остается регулярным, но укорачивается (>7 дней от нормы) и ФСГ повышен, начинается фаза -2, т.е. ранний климактерический переход, а когда происходит ≥2 цикла осыпания с ≥60 днями между циклами, начинается фаза -1, т.е. поздний климактерический переход; аменорея в течение 4 лет Менопауза в течение 4 лет после менопаузы называется ранней менопаузой, т.е. стадией +1, а поздняя менопауза определяется как 4 года после менопаузы до смерти.
Не существует четкой границы для фактического возраста каждой стадии, поскольку фактический возраст не отражает возраст яичников. Однако некоторые исследования показывают, что после 38 лет у женщин наблюдается укорочение менструального цикла, повышение уровня ФСГ, ускоренная атрезия фолликулов и снижение менструальной функции, поэтому этап между 40 и 45 годами также называют периодом репродуктивного спада.
Эндокринные изменения и изменения менструального цикла.
1. эндокринные изменения во время репродуктивной фазы
Первое повышение уровня ФСГ в сыворотке крови обычно наблюдается в поздней репродуктивной фазе, при этом некоторые используют 10 мМЕ/мл в качестве граничного значения. В позднем репродуктивном периоде уровень эстрадиола (E2) нормален или слегка повышен, и если E2 повышен, он подавляет повышение уровня ФСГ, поэтому уровень ФСГ следует проверять вместе с уровнем E2.
Одного повышения уровня ФСГ достаточно для классификации поздней репродукции, но примерно у 30% женщин в возрасте 40-45 лет с нормальным уровнем ФСГ и регулярным менструальным циклом будет повышенный уровень ФСГ, и женщинам этой возрастной группы следует пройти повторное обследование, если их первоначальный тест на ФСГ оказался нормальным.
Уровень андрогенов в сыворотке крови резко снижается с возрастом в раннем репродуктивном возрасте и существенно не меняется с наступлением менопаузы. Яичники постменопаузальных женщин по-прежнему вырабатывают тестостерон, однако роль андрогенов в женской репродукции до сих пор плохо изучена.
У женщин старше 35 лет с регулярной овуляцией и нормальным уровнем фолликулярного ФСГ уровень ФСГ повышается незначительно, но существенно в ранней фолликулярной фазе, а ингибин В снижается на протяжении всей фолликулярной фазы. У пожилых женщин с менструальным циклом уровни ингибина А, ингибина В и лютеинизирующего гормона снижаются во время лютеиновой фазы, а Е2 остается неизменным. Таким образом, самое раннее снижение уровня ингибина В становится заметным в период быстрого уменьшения количества фолликулов, что сигнализирует о наступлении менопаузы, что позволяет предположить, что снижение уровня ингибина В отвечает на уменьшение количества фолликулов с возрастом.
Менструальный цикл у пожилых фертильных женщин характеризуется избирательным повышением ФСГ, связанным с ранним развитием доминантного фолликула и овуляцией, а также повышением уровня экспрессии активина в фолликулярной жидкости, что может быть связано с более ранней овуляцией у пожилых женщин.
2. эндокринные изменения во время климактерического перехода и менопаузы
Хотя ФСГ постепенно повышается в течение менопаузального периода, колебания слишком велики, чтобы установить значимое значение отсечения от стадии -3 до стадии +1. Помимо характерного повышения уровня ФСГ в период менопаузы, происходит постепенное снижение и прекращение выделения Е2 вследствие прогрессирующей фолликулярной атрофии. Интерстициальные клетки яичника, все еще имеют некоторую секрецию андрогенов. Отсутствие ароматазы в яичнике предотвращает превращение андростенедиона в эстроген в яичнике.
Андростенедион, который в основном поступает из коры надпочечников, превращается в эстрон (E1) во внеклеточной жировой ткани. Эстрон и эстрадиол также могут превращаться друг в друга, в основном в жировой, мышечной, мозговой, печени, почках, коже и других тканях, поэтому у женщин в постменопаузе эстроген в основном состоит из эстрона, в отличие от женщин детородного возраста.
ЛГ изменяется позже, чем ФСГ, но в итоге постепенно повышается в этот период, в то время как уровень прогестерона падает из-за прекращения овуляции. Высказывались также предположения, что снижение ингибина В лежит в основе повышения ФСГ, и что его изменения в зависимости от функции яичников происходят раньше и более точно отражают изменения в функции яичников, чем ФСГ, однако единого мнения на этот счет нет. В начале менопаузы выработка гормонов яичниками еще больше снижается, но андрогены все еще вырабатываются, а уровни ФСГ и ЛГ постепенно повышаются. В поздней менопаузе уровень эстрогена низкий, а гонадотропины немного снижаются.
Изменения уровня лептина в сыворотке крови с возрастом несколько противоречивы и могут быть связаны с индексом массы тела, который обычно уменьшается с возрастом. Многие исследования последних лет выявили значительную корреляцию между снижением уровня антимюллерова гормона и прогрессирующим возрастом, но он не был широко протестирован клинически как маркер старения яичников.
Изменения фертильности у пожилых женщин.
Женская фертильность подвергается постепенному снижению от пика репродукции до менопаузы (стадия от -4 до -1), причем снижение фертильности является первым признаком, указывающим на репродуктивное старение, которое предшествует повышению ФСГ и циклическим изменениям менструаций. Возраст является важным фактором, который независимо влияет на женскую фертильность, в основном через воздействие на качество яйцеклеток и матку, и может быть подтвержден путем сравнения фертильности с фертильностью пар с неограниченной фертильностью.
Данные по США за 1989 год показали, что рождаемость в возрасте <25 лет составляла 28%, в 25-29 лет - 18%, в 30-40 лет - 16%, в 35-49 лет - 14% и в >40 лет — 6%. Как правило, начиная с 35-летнего возраста, количество и качество яйцеклеток начинает снижаться, в яйцеклетках не происходит разделения хромосом во время мейоза, или теряется митохондриальная ДНК яйцеклеток. После этого частота имплантации эмбрионов снижается примерно на 2,77% на каждый дополнительный год возраста.
Данные, полученные в США и Европе за последние 20 лет, свидетельствуют о заметном снижении фертильности у женщин старше 35 лет, основными причинами которого являются.
1. снижение овуляторной функции и низкое качество яйцеклеток.
2. снижение уровня рождаемости.
3. повышенная частота потери беременности.
4. снижение местной и системной функции матки, что затрудняет ее адаптацию к беременности.
5. генетические аномалии влияют на поддержание оплодотворения и беременности, а также могут вызвать аномалии у потомства.
(1) Воздействие на яичники
Скорость истощения фолликулов в пуле примордиальных фолликулов значительно ускоряется после 38 лет, что свидетельствует об уменьшении количества оставшихся фолликулов, что может быть связано с уменьшением факторов, подавляющих естественный рост примордиального фолликула. Почему количество фолликулов в яичнике уменьшается с возрастом, особенно после 38 лет, когда оно быстро уменьшается? В циклах стимуляции яичников наблюдается прогрессивное снижение чувствительности атрофических фолликулов к гонадотропинам. Как общая доза гонадотропинов, так и продолжительность лечения должны увеличиваться с возрастом, чтобы вызвать рост и развитие нескольких фолликулов.
Скорость и пик повышения эстрогена также снижаются, что отражает тот факт, что рекрутируется лишь небольшое количество фолликулов. В возрасте до 30 лет лечение экзогенным ХГЧ вызывает снижение выработки андрогенов, но концентрация эстрадиола в сыворотке остается нормальной, за исключением репродуктивного периода, что, возможно, связано с компенсаторным эффектом ФСГ. Мониторинг развития фолликулов и измерение уровня половых гормонов фолликулярной жидкости у пожилых и молодых женщин не выявили возрастной гипофункции фолликулов, а рост и развитие фолликулов были в норме.
Размер, объем фолликула и концентрация ингибина в момент овуляции были одинаковыми у пожилых и молодых женщин, в то время как концентрация прогестерона в фолликулярной жидкости и соотношение эстроген/андроген у пожилых женщин были даже выше, чем у молодых. С возрастом фолликулы в яичнике продолжают истощаться, а клетки гранулозы становятся менее чувствительными к гонадотропинам.
С возрастом процент успеха вспомогательных репродуктивных технологий снижается. Скорость получения ооцитов и доступность эмбрионов снижается, в то время как скорость фрагментации эмбрионов увеличивается, а успешность переноса снижается. Ежегодные отчеты об успешности ВРТ, зарегистрированные Американским обществом вспомогательной репродукции и Центрами по контролю и профилактике заболеваний с 1989 года, показывают, что возраст является наиболее важным фактором, влияющим на успешность.
Во время проведения ВРТ у женщин в возрасте ≤32 лет возраст практически не влиял на применение свежих, не донорских яйцеклеток и показатели беременности и родов при переносе эмбрионов, тогда как у женщин в возрасте >32 лет показатели беременности и родов линейно снижались с увеличением возраста.
У пожилых женщин овуляторные периоды более регулярные, чем у молодых, и у первых концентрация ФСГ в сыворотке крови повышена в качестве компенсаторной реакции на снижение чувствительности к гонадотропинам. У пожилых женщин преовуляторные фолликулы появляются раньше, но все равно развиваются и созревают в нормальные сроки, а профиль фолликулярной жидкости свидетельствует о здоровых фолликулах. Почему же с возрастом фертильность женщины снижается? Исследования показали, что возрастное снижение фертильности и увеличение частоты самопроизвольных абортов у женщин может в значительной степени способствовать потере фолликулов и увеличению частоты аномальных ооцитов.
Исследование генетики неоплодотворенных ооцитов при ЭКО показало, что частота анеуплоидии ооцитов увеличивается с возрастом. Возрастное снижение числа живорождений не только отражает снижение рождаемости, но и является следствием увеличения числа прерываний беременности и преждевременных родов. Частота самопроизвольных абортов увеличивается с возрастом. Частота самопроизвольных абортов при самопроизвольной беременности низкая — 7-15% у женщин моложе 30 лет, незначительно повышается до 8-21% в 30-34 года, значительно повышается до 17-28% в 35-39 лет и возрастает до 34-52% в 44 года.
2. Воздействие на матку
С возрастом, помимо снижения функции яичников, матка и эндометрий также претерпевают некоторые изменения под воздействием гормонов яичников. Исследования на животных показали, что частота оплодотворения и беременности снижается с возрастом, даже когда эмбрионы от молодых животных переносятся к старым животным, что позволяет предположить, что старение матки оказывает определенное влияние на оплодотворение. Исследования показателей оплодотворения эмбрионов человека в зависимости от возраста показали, что успешность переноса одного эмбриона составляет около 20% у женщин моложе 30 лет, снижается до 9% в возрасте старше 35 лет и 5% в возрасте старше 40 лет.
Существует множество неблагоприятных факторов, влияющих на функцию матки у женщин преклонного возраста, включая снижение кровотока, уменьшение объема рецепторов и фиброз стенки матки. Опухоли гладкой мускулатуры матки, полипы эндометрия и аденомиоз, которые увеличиваются с возрастом, также могут быть факторами, влияющими на фертильность у пожилых женщин.
Однако возраст не влияет на рост и функцию эндометрия, а также на гормональную реактивность. 2000 год в США показал, что статистические данные об успешности ВРТ свидетельствуют о снижении количества живорождений у пожилых женщин, использующих собственные ооциты, в то время как количество живорождений за цикл после ЭКО с использованием донорских яйцеклеток составляло 43% и не зависело от возраста реципиента, что позволяет предположить, что качество яйцеклеток является наиболее важным фактором в определении зачатия.
III. Вспомогательная репродукция у женщин преклонного возраста
Предполагается, что «репродуктивная менопауза» наступает у женщин примерно на десять лет раньше, чем «эндокринная менопауза», что означает, что их репродуктивная функция уже снизилась за десять лет до наступления менопаузы. 10%, а частота самопроизвольных абортов превышает 50%. Основные причины этого можно отнести к матке и яичникам, поэтому перед искусственным зачатием следует провести необходимую подготовку.
1. оценка функции яичников
Хотя частота наступления беременности у пожилых женщин невелика, у некоторых пациенток все же может наступить спонтанная беременность. В настоящее время это обычно определяется путем измерения уровня ФСГ в сыворотке крови на третий день менструации. Референсное значение варьируется от теста к тесту, но повышение уровня ФСГ у женщин с нормальным менструальным циклом обычно свидетельствует о начале снижения фертильности. Тест на возбуждение кломифеном или тест на стимуляцию ГнРГа, мониторинг ФСГ, ЛГ, ФСГ/ЛГ, Е2 и ингибина, а также тест на АМГ — все это ценно для прогнозирования функции овариального резерва и прогноза ЭКО.
Важно отметить, что точный возраст снижения овариального резерва сильно варьируется от человека к человеку, и некоторые женщины могут иметь сниженный овариальный резерв уже в 30 или даже 20 лет. Поэтому циклы ЭКО следует начинать как можно раньше у бесплодных пациенток с четкими показаниями к ЭКО и адекватной подготовкой для улучшения показателей беременности.
2. терапия эстрогенами и прогестинами
В организме женщин в перименопаузе остается небольшое количество фолликулов, но из-за снижения функции яичников качество яйцеклеток снижается или они не овулируют, что приводит к бесплодию. Однако применение заместительной гормональной терапии у женщин преклонного возраста может повысить риск развития рака молочной железы, рака эндометрия, рака яичников, тромбофилии, диабета, гипертонии и желчекаменной болезни и т.д. Ее следует применять, хорошо зная показания, противопоказания и принципы предосторожности.
3. стимуляция суперовуляции и ЭКО-ЭЭТ
Поскольку естественная фертильность снижается у женщин старше 40 лет, шансы забеременеть после этого возраста невелики. Исследования показали, что сочетание стимуляции суперовуляции с внутриматочной инсеминацией при бесплодии может улучшить показатели зачатия, однако эффективность этого метода остается неоптимальной для женщин старше 40 лет. Для женщин старшего возраста ЭКО-ЭТ более эффективно, чем первое, но результаты все же хуже для женщин старше 42 лет, при этом в литературе сообщается только о 9,8% беременностей, наступивших в результате ЭКО-ЭТ у женщин старше 40 лет.
Существует широкий спектр схем суперовуляторной стимуляции, включая микростимуляцию кломифеном, длинные схемы, короткие схемы и ультракороткие схемы. Реакция на гипореактивность яичников.
(1) Снизить дозировку ГнРГа.
(2) Увеличить начальную дозу ФСГ.
(3) В сочетании с ГР модулирует действие ФСГ на клетки гранулозы и фолликулярные мембраны путем повышения местного синтеза ИФР-1, что усиливает действие ФСГ на клетки коримбы и фолликулярные мембраны.
4. донорство яйцеклеток и суррогатное материнство
В 1984 году появился первый в мире метод ЭКО-ЭКО с донорской яйцеклеткой, давший надежду парам, которым не хватало нормальных яйцеклеток для рождения детей.
В последние годы донорство яйцеклеток ЭКО-ЭТ используется как проверенное средство для достижения беременности, однако донорство яйцеклеток должно иметь четкие показания.
(1) Овариальная недостаточность или отсутствие яичников, например, преждевременная овариальная недостаточность, врожденное отсутствие яичников (синдром Тюнера) или удаление обоих яичников из-за опухоли.
(2) У женщины имеется генетическое заболевание или ядерная хромосомная аномалия.
(3) Смерть ребенка после менопаузы. Это часто происходит у пожилых женщин (например, старше 38 лет) с низким уровнем овариального резерва и иногда у более молодых женщин. Причина может быть связана с несколькими предыдущими операциями на органах малого таза, которые повлияли на кровоснабжение яичников, даже если большое количество гонадотропинов не поступает в яичники для работы. ЭКО-ЭТ с донорством яйцеклеток повышает частоту оплодотворения и наступления беременности, а также снижает частоту выкидышей и хромосомных аномалий.
Изначально суррогатное материнство использовалось для тех, кто имел функцию яичников и не мог зачать ребенка из-за маточных факторов. Суррогатное материнство доступно для пожилых женщин, находящихся в менопаузе и не имеющих яйцеклеток или имеющих состояние, не позволяющее им выносить беременность (например, тяжелые заболевания сердца и высокое кровяное давление), но рассчитывающих иметь ребенка от собственного мужа. В некоторых странах разрешено суррогатное материнство, для которого сначала должны быть медицинские показания. Пациентку обследуют, регулярно стимулируют овуляцию, проводят экстракорпоральное оплодотворение, эмбрионы замораживают и хранят в течение шести месяцев, а после отрицательного теста на ВИЧ замороженные и размороженные эмбрионы переносят суррогатной матери.