В последние годы, с развитием антитромботической терапии, широко используются антитромбоцитарные препараты, такие как аспирин и клопидогрель. Хотя они значительно улучшили ближайший и долгосрочный прогноз острых и хронических сердечных тромботических событий, осложнения кровотечения также постепенно увеличиваются и становятся одним из несердечных осложнений, особенно желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК), которое не только приносит большие трудности и противоречия в лечении, но и влияет на состояние пациента Это не только вызывает большие трудности и конфликты в лечении, но и влияет на прогноз и качество жизни пациента. Риск кровотечения при ГИБП значительно повышается при сочетании двух антитромбоцитарных средств — аспирина и клопидогреля. В ответ на это в 2008 году в руководстве Американской ассоциации сердца/Американской гастроэнтерологической ассоциации/Американской ассоциации сердца было рекомендовано добавлять ингибитор протонной помпы (ИПП) к пациентам, получающим двойную антитромбоцитарную терапию, чтобы снизить риск желудочно-кишечного кровотечения. Однако в 2006 году Gilard неожиданно обнаружил, что у пациентов, принимающих ИПП омепразол, значения фосфопротеина, стимулирующего вазодилататор (VASP), были значительно выше, чем у тех, кто его не принимал, впервые предположив, что ИПП омепразол может снижать антитромбоцитарный биологический эффект клопидогреля, и предположив, что возможный механизм заключается в том, что ИПП также метаболизируется CYP2C19, ингибируя путь CYP2C19 и препятствуя превращению клопидогреля в активную форму. Это препятствует превращению клопидогреля в активный продукт, тем самым подавляя ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Два крупных исследования, опубликованные в начале 2009 года, также показали, что комбинация клопидогреля и ИПП при лечении СКВ повышает риск смерти и повторной госпитализации. В ответ на это FDA в январе 2009 года выпустило предупреждение о применении клопидогреля в сочетании с ИПП, рекомендуя с осторожностью рассматривать эту комбинацию на основе полной оценки соотношения риска и пользы. Клопидогрел является предшественником препарата, который может необратимо связываться с рецепторами АДФ тромбоцитов для ингибирования агрегации тромбоцитов только путем окислительного гидролиза через метаболизм изоферментами цитохрома P450 (CYP), такими как CYP3A4 и 2C19, с образованием фармакологически активного производного. CYP2C19 является основным метаболизирующим ферментом для преобразования клопидогреля в его биологическую активность, и активность CYP2C19 имеет решающее значение для преобразования активности клопидогреля. При сочетании с клопидогрелем ИПП могут взаимодействовать друг с другом, конкурируя за одни и те же сайты связывания изоферментов CYP450, степень и результат которого зависит от относительного сродства изоферментов CYP450. Однако большинство из приведенных выше отчетов о взаимодействии клопидогреля с ИПП являются обсервационными клиническими исследованиями со многими сбивающими с толку факторами, доказательства слабые, а полученные данные противоречивы для разных ИПП. ослабляли антитромбоцитарный эффект клопидогреля, тогда как две другие комбинации были относительно безопасны и эффективны. Исследование COGENT, опубликованное в конце 2009 года, показало лишь незначительное повышение риска инфаркта или смерти, без статистической разницы, но применение ИПП значительно предотвращало желудочно-кишечные события; в исследовании также изучалось влияние комбинации клопидогреля и ИПП на антитромбоцитарную эффективность клопидогреля. В исследовании также изучалось влияние клопидогреля в комбинации с ИПП на антитромбоцитарную эффективность клопидогреля и использовались различные ИПП, что показало наличие различий между ИПП. Исследование профессора показало, что пять ИПП (омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол и рабепразол) по-разному конкурентно ингибируют активность CYP2C19, причем лансопразол ингибирует сильнее, а пантопразол и рабепразол — слабее. Омепразол относительно полно метаболизируется, в основном через CYP2C19 и CYP3A4. Сродство материнского соединения к CYP2C19 почти в 10 раз выше, чем к CYP3A4. FDA также показало сильную ингибирующую активность омепразола в отношении CYP2C19 в документе «Потенция метаболических ферментов, подверженных лекарственным взаимодействиям», опубликованном 5 января 2006 года. Хотя эзомепразол также метаболизируется в основном CYP2C19, а остальная часть — CYP3A4, влияние на лекарственные взаимодействия различно из-за разной пропорции этой диастазы, опосредующей метаболизм эзомепразола и омепразола, и относительного сродства к изоферментам, так что эзомепразол вызывает меньше лекарственных взаимодействий по сравнению с омепразолом. Лансопразол имеет практически такой же механизм метаболизма, как и омепразол, но обладает очень сильной ингибирующей активностью в отношении CYP2C19. Пантопразол отличается от омепразола и лансопразола тем, что обладает эффектом трансульфурации в процессе метаболизма и низким сродством к CYP450-зависимым ферментам, особенно к ингибированию CYP2C19. Кроме того, пантопразол имеет уникальный метаболический путь фазы II, что позволяет ему метаболизироваться в фазе II, когда другие препараты метаболизируются в фазе I. Это делает его менее восприимчивым к конкурентному метаболизму лекарств и уменьшает лекарственно-лекарственное взаимодействие in vivo. Поэтому многочисленные исследования не выявили клинически значимых взаимодействий с пантопразолом. Хотя рабепразол также является производным бензимидазола, его метаболический путь отличается, причем основным путем метаболизма является неферментативная деградация с образованием тиоэфира рабепразола, при незначительном участии CYP2C19 и CYP3A4, которые могут не оказывать специфического влияния на изофермент CYP450, что сводит к минимуму влияние лекарственных взаимодействий с ИПП. Текущий уровень и сила доказательств взаимодействия между ИПП и клопидогрелем еще недостаточно сильны, чтобы изменить существующую клиническую практику и рекомендации. Согласно новым рекомендациям ESC от 2011 года, одновременный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП, предпочтительно исключая омепразол) у пациентов с предшествующей историей язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения рекомендуется также пациентам с другими многочисленными факторами риска (например, H. pylori-позитивным, в возрасте 65 лет и старше, или получающим сопутствующие антикоагулянты или глюкокортикоиды). лечение). Поэтому в своей клинической работе мы должны уделять больше внимания сбалансированности антитромботической терапии и риска кровотечений: клопидогрель должен использоваться строго в соответствии с нормами руководства, а при возникновении конфликта препаратов в первую очередь следует заботиться о безопасности жизни пациента и варианте дальнейшего ведения. Провести анализы на кровотечения, включая фекальную окклюзионную кровь и обычные анализы крови, а также эндоскопию, если необходимо, у всех, кто получает клопидогрель. Добавить ИПП в случае кровотечения и продолжать тщательное наблюдение; если активное кровотечение сохраняется, необходимо активное лечение, например, прекращение приема клопидогреля или эндоскопическое вмешательство. Назначать ИПП только лицам с высоким риском, имеющим в анамнезе кровотечения, периодически или по мере необходимости, и использовать ИПП, менее зависимые от CYP2C19. В заключение, с точки зрения сердечно-сосудистого врача, преимущества клопидогреля очевидны, а его комбинация с аспирином является стандартным лечением, рекомендованным национальными и международными рекомендациями для пациентов с АКШ и после ЧКВ; однако следует полностью оценить риск кровотечения; индивидуализировать лечение для пациентов с высоким риском. Однако риск кровотечения должен быть полностью оценен; пациентам с высоким риском следует назначать индивидуальное лечение, а ИПП использовать по мере необходимости, чтобы сочетать пользу и риск и в первую очередь обеспечить безопасность жизни пациентов.