Обзор.
Ребенку, чей рост меньше 2 стандартных отклонений или ниже 3-го процентиля среднего роста нормальных детей того же возраста и пола, часто вследствие различных патологических факторов, ставится клинический диагноз «карликовость». Одной из распространенных причин детской карликовости является дефицит гормона роста (ДГР). Гормон роста (ГР) является незаменимым компонентом роста человека, в основном за счет стимулирования секреции инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в печени, который действует на кости и хрящи, вызывая рост в высоту, а также способствует синтезу белка, расщеплению жира и регулирует водно-солевой баланс в организме для обеспечения роста человека. Он продолжает играть важную физиологическую и метаболическую роль после заживления эпифиза и прекращения роста.
Дефицит гормона роста может быть вызван различными факторами, включая недостаток секреции гипоталамических гормонов роста, поражения самого гипофиза (например, врожденные дефекты, опухоли, травмы, лучевые повреждения), инфекции центральной нервной системы и некоторые генетические аномалии. Дефицит только ГР называется простым дефицитом гормона роста; дефицит ГР с дефицитом других гормонов называется множественным дефицитом гормонов гипофиза, из которых наиболее распространенным является дефицит гонадотропина (GSH), затем следует дефицит тиреотропина (TSH), а дефицит адренокортикотропного гормона (ACTH) встречается реже всего.
I. Диагностика дефицита гормона роста
Клинические проявления Низкий рост является наиболее характерным проявлением этого заболевания. Рост и вес при рождении обычно нормальные, но после годовалого возраста темпы роста значительно замедляются, и с возрастом отставание в росте становится более выраженным. Типичный рост часто более чем на 2 стандартных отклонения ниже роста здорового ребенка того же возраста и пола, а рост взрослых крайне неудовлетворительный, часто на 1,5 стандартных отклонения ниже среднего роста родителей и значительно ниже среднего роста взрослых. Скорость роста составляет менее 4-5 см в год, конечности хорошо пропорциональны и слегка пухлые, накапливается жир на животе, лицо круглое и детское, голос высокочастотный, прорезывание зубов и развитие центра окостенения задерживается, костный возраст часто отстает от фактического более чем на 2 года, интеллект нормальный. Разнообразные дефициты гормонов гипофиза имеют соответствующие клинические проявления.
Если дефицит GH сопровождается дефицитом GSH, у ребенка по-прежнему будут отсутствовать вторичные половые признаки, гонады не будут развиваться, и в конечном итоге он станет бесплодным. Клинические проявления включают небольшой аппетит, неподвижность, грубую кожу, отек слизистых, запоры, холодобоязнь и неотзывчивость. Лабораторные тесты показывают снижение уровня Т4, но отсутствие повышения уровня TSH. Дефицит ГР в сочетании с дефицитом АКТГ может привести к гипогликемии, гипотонии, слабости и даже обмороку. Последующий анамнез может выявить гипогликемию в неонатальном периоде, задержку разрешения желтухи, микропенис или внутриутробную травму.
Основные специальные лабораторные исследования
Поскольку существует множество патологических факторов, которые могут вызвать карликовость, для определения причины необходимо комплексное обследование, например, костный возраст, микроэлементы, функции щитовидной железы, печени и почек, анализ крови и мочи, глюкоза крови, инсулин, липиды, IGF-1 и IGFBP-3, тест на стимуляцию гормона роста, уровень половых гормонов, УЗИ, МРТ гипофиза и т.д. Для девочек с карликовостью также необходим анализ кариотипа, чтобы исключить синдром Тернера. Для девочек с низким ростом необходимо провести анализ кариотипа, чтобы исключить возможность синдрома Тернера.
У нормальных людей ГР выделяется пульсирующим образом. Случайное измерение базального значения ГР не имеет клинического значения для диагностики дефицита ГР в гипофизе. В прошлом физиологические методы, используемые для скрининга на гормон роста, такие как забор крови из гипофиза после физической нагрузки или сна для определения секреции ГР, были исключены из-за большой погрешности теста. В настоящее время наиболее распространенным методом является стимуляция уровня ГР в организме с помощью лекарственного стимулирующего теста, а также наблюдение за динамическими изменениями ГР в крови путем многократного точечного забора крови.
Наиболее часто используемыми стимулирующими препаратами являются аргинин, колистин и леводопа. Если пиковый уровень ГР составляет менее 10 мкг/л, диагноз дефицита гормона роста может быть подтвержден. Для проведения теста требуется кровь, взятая натощак, и обычно он проводится после того, как ребенку исполнится около 4 лет.
IGF-1 и IGFBP-3 полезны для диагностики отклонений в оси роста, их концентрация в крови стабильна, первый зависит от возраста и статуса питания, второй — меньше зависит от возраста и не подвержен влиянию недоедания. Они часто используются в качестве скрининговых тестов для детей младшего возраста и детей с подозрением на дефицит гормона роста.
Костный возраст и МРТ Костный возраст является более точным отражением уровня развития человека от рождения до полной зрелости и часто используется для анализа и диагностики эндокринных заболеваний, нарушений развития и питания, а также генетических и метаболических нарушений. У детей с дефицитом гормона роста костный возраст часто отстает от фактического более чем на 2 года. Обследование МРТ черепа (магнитно-резонансная томография) может помочь обнаружить внутричерепные опухоли или врожденные дефекты гипофиза.
Диагностические критерии дефицита гормона роста
При диагностике дефицита гормона роста необходимо сначала исключить другие причины низкого роста, такие как синдром Тернера, гипотиреоз, хронические органические заболевания и нарушения костного метаболизма. Современными критериями диагностики дефицита гормона роста являются:
1. Рост менее 2 стандартных отклонений от среднего роста детей того же возраста и пола;
2. костный возраст отстает от фактического более чем на 2 года;
3. Ежегодный прирост в высоту < 4 см;
4, пик секреции ГР менее 10 мкг/л в двух тестах стимуляции препаратами;
5.Пропорциональная карликовость с высоким содержанием подкожного жира в брюшной полости и нормальным интеллектом.
IV. Лечение дефицита гормона роста
Дефицит гормона роста является абсолютным показанием для применения терапии ГР. Он используется в клинической практике уже более полувека — от гормона роста, полученного из гипофиза в 1950-х годах, до генетически модифицированного in vitro рекомбинантного гормона роста человека (rhGH) в 1985 году. За последние 30 лет, благодаря непрерывному развитию молекулярно-биологических технологий, rhGH, используемый в настоящее время в клинической практике, структурно идентичен человеческому GH, обладает высокой чистотой и хорошим качеством, и используется миллионами пациентов по всему миру.
Для детей с диагнозом дефицита гормона роста доза rhGH должна составлять 0,1~0,15 МЕ на кг массы тела в день, вводится подкожно каждый вечер перед сном и может использоваться до срастания эпифизов. Для тех, кто уже начал лечение в период полового созревания (особенно с низким генетическим ростом), обычно рекомендуется более высокая доза, до 0,15-0,2 МЕ на кг в день. Цель — имитировать нормальную высокую секрецию ГР в период полового созревания, преодолеть резистентность ГР, которая возникает в середине и конце подросткового возраста, и добиться нормального пубертатного роста.
Чем раньше начато лечение и чем дольше оно длится, тем лучше результаты и больше возможностей для улучшения роста на протяжении всей жизни. Краткосрочное лечение имеет ограниченный эффект и не имеет большого значения. После лечения произойдет догоняющий рост, что уменьшит разницу в росте с детьми того же возраста. Обычно клинически лечение можно начинать в возрасте 4 недель, а в тяжелых случаях — после 2 лет!
3. последующий мониторинг, в период приема лекарств за детьми необходимо регулярно наблюдать, измерять и регистрировать изменения роста и веса, а также отслеживать соответствующие показатели роста, чтобы вовремя выявить проблемы для коррекции и корректировки дозы лекарств для обеспечения эффективности лечения.
(1) Функция щитовидной железы: у некоторых детей после начала лечения может развиться субклинический гипотиреоз без явных клинических проявлений, но для обеспечения эффективности лечения ГГ необходимо принимать добавки тироксина для своевременной коррекции симптомов.
(2) Во время лечения необходимо регулярно контролировать уровень IGF-1 и IGFBP-3 в крови, чтобы убедиться, что уровень IGF-1 и IGFBP3 поддерживается на определенном уровне, что является эффективным показателем для обеспечения эффективности и предотвращения побочных эффектов.
(3) Костный возраст: этот показатель следует регулярно пересматривать каждые 6 месяцев. За этим следует внимательно следить тем, кто находится в стадии полового созревания, и тем, кто уже достиг половой зрелости.
В заключение: дефицит гормона роста является абсолютным показанием для применения рекомбинантного человеческого гормона роста, а обзор почти 60 лет клинического применения показал, что он однозначно эффективен для улучшения роста у детей с ГРР, и что длительное лечение безопасно и эффективно без серьезных побочных эффектов! Лечение под руководством специалиста и регулярный последующий мониторинг соответствующих показателей роста позволяют избежать рутинных неблагоприятных последствий и обеспечить эффективность лечения. Чем раньше ребенок начинает лечение, тем лучше результаты и тем значительнее улучшение роста в течение всей жизни.