Физиология и метаболизм лекарств у женщин во время беременности отличаются от таковых в целом, а чувствительность плода к лекарствам сохраняется во время беременности, что делает вопрос безопасности лекарств очень важным. В данной статье обобщены особенности применения лекарственных средств у женщин во время беременности, а также рекомендуемые препараты и меры предосторожности при некоторых распространенных дерматологических заболеваниях во время беременности, чтобы предоставить дерматологам справочную информацию для клинического применения.
В клинической работе, имея дело с пациентами с дерматологическими состояниями при беременности, врачам часто бывает трудно сделать выбор лекарственного средства из-за высокого риска побочных лекарственных реакций или потенциального вреда для матери и плода, который может возникнуть в результате применения терапевтических препаратов. Только научившись правильно использовать лекарства на основе полного понимания их влияния на беременность, можно добиться максимальной пользы для беременной женщины и плода. Даны некоторые рекомендации по применению дерматологических препаратов у женщин во время беременности.
1. влияние наркотиков на различные стадии беременности и принципы употребления наркотиков
(1) Ранняя беременность.
В течение 2 недель после оплодотворения лекарства оказывают на эмбрион «все» или «никакого» воздействия. Если повреждения, вызванные лекарствами, серьезные, это может привести к выкидышу на очень ранних сроках; если повреждения частичные, поврежденные клетки могут быть восстановлены, и эмбрион может продолжать развиваться без отклонений. Поэтому, если в этот период вы принимали небольшое количество лекарств в течение короткого промежутка времени, нет необходимости чрезмерно беспокоиться. Главное заключается в том, что примерно через 3-12 недель после оплодотворения эмбрион и органы плода находятся в стадии высокой дифференциации и быстрого развития, и лекарства могут повлиять на этот процесс и привести к порокам развития определенных систем и органов. Поэтому первые три месяца беременности являются критическим периодом для формирования жизненно важных органов плода и наиболее чувствительным периодом для повреждения тератогенными факторами. В этот период следует по возможности избегать приема ненужных лекарств.
(2) Средняя и поздняя беременность.
После четвертого месяца беременности чувствительность лекарств к тератогенности снижается по мере перехода к средней и поздней стадиям беременности, но зубы, нервная система и репродуктивная система плода продолжают дифференцироваться и развиваться, и неблагоприятное воздействие лекарств все еще существует. Кроме того, тератогенность некоторых препаратов для плода не проявляется в неонатальном периоде, а обнаруживается спустя несколько лет. Например, применение при беременности эстрадиола вызывает аденокарциному влагалища у девочек-подростков. Поэтому на среднем и позднем этапах жизни также следует с осторожностью применять лекарственные средства, а выбор должен быть сделан на основе взвешивания всех «за» и «против» показаний к применению. Есть несколько лекарств, которые абсолютно безопасны во время беременности.
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) классифицирует препараты, представляющие риск для беременности, по пяти классам: класс А — самый безопасный класс, поскольку в исследованиях на животных и клинических наблюдениях не было отмечено вреда для плода; класс В — самый безопасный класс, поскольку вред для плода был продемонстрирован в исследованиях на животных, но не подтвержден в клинических исследованиях; или класс С — самый безопасный класс, поскольку тератогенный или эмбриоцидный эффект был продемонстрирован только в исследованиях на животных, но клинические данные отсутствуют. Класс D — это класс с некоторыми клиническими доказательствами вреда для плода, но с определенной эффективностью, и может рассматриваться, но должен использоваться с осторожностью, если нет альтернативного лекарства для беременных женщин с серьезными заболеваниями или состояниями, угрожающими смерти.
Если у беременной женщины есть показания к применению клинически необходимого препарата, рекомендуется придерживаться следующих принципов: предпочтительны препараты A и B, на ранних сроках беременности следует избегать препаратов C и D, запрещены препараты X, а если состояние неотложное и необходимо использовать препарат, который определенно вреден для плода, беременность следует прервать; если эффективен один препарат, избегайте комбинированных препаратов; если есть старый препарат с доказанной эффективностью, избегайте новых препаратов, негативное воздействие которых на плод еще трудно определить; если эффективна малая доза, избегайте Избегайте применения больших доз, если они эффективны.
2. лекарства для беременных при распространенных дерматологических заболеваниях
(1) Аллергические заболевания
Среди широко используемых антигистаминных препаратов, антагонисты H1-рецепторов первого поколения ципрогептадин и хлорфенирамин относятся к препаратам класса B и могут применяться во время беременности. Дифенгидрамин (класс В) когда-то считался препаратом выбора для лечения зуда во время беременности. Имеются сообщения о возможном увеличении частоты расщелины неба и урогенитальных пороков развития у младенцев при применении препарата на ранних сроках беременности, поэтому он противопоказан на ранних сроках беременности. Следует избегать приема доксепина (FDA не классифицирован), который, как считается, связан с кишечной непроходимостью плода, сердечными аномалиями, нарушением дыхания, мышечными спазмами и судорогами у младенцев, особенно в период после родов.
Цетиризин, антагонист H1-рецепторов второго поколения, относится к препаратам класса B, и небольшие выборки проспективных клинических исследований подтвердили отсутствие повышенного риска для плода при применении цетиризина во время беременности. Рекомендуется избегать его применения на ранних сроках беременности и не противопоказан на средних и поздних сроках беременности (преэклампсия может возникнуть в последние 2 недели беременности). В исследованиях репродуктивной токсичности левоцетиризина (класс В) на животных не было отмечено никаких неблагоприятных эффектов; клиническая информация о его применении у беременных женщин отсутствует, и его использование не рекомендуется. Безопасность лоратадина (класс В) в отношении побочных эффектов при беременности, включая расщелину неба, гипоплазию ушной раковины, микрофтальмию, глухоту, пороки развития и диафрагмальную грыжу, хотя и не имеет существенной связи с препаратом, не установлена, и его применение рекомендуется только при крайней необходимости. Следует избегать применения фексофенадина (класс С), для которого отсутствуют данные исследований безопасности при применении у беременных женщин.
Антагонист Н2-рецепторов циметидин относится к препаратам класса С, и его применение во время беременности является спорным. Это антиандрогенное средство, и его следует избегать во время беременности, чтобы исключить теоретический риск феминизации плода мужского пола.
Системное применение глюкокортикоидов классифицируется FDA как класс С. Исследования показали, что применение системных гормонов увеличивает частоту возникновения лабиринтного неба, плацентарной недостаточности, внутриутробной остановки роста и неонатальной потери веса. Тератогенный эффект у людей не доказан, но по возможности следует избегать применения на ранних сроках беременности. Если состояние требует этого, можно использовать краткосрочные курсы и пероральный прием, если преимущества перевешивают недостатки. Влияние различных типов гормонов на беременную женщину и плод различно. Во время беременности предпочтительнее использовать преднизон, который с меньшей вероятностью проходит через плаценту. Краткосрочное применение преднизона 40-80 мг/сут не связано с повышенным риском врожденных пороков развития, а преднизон 10 мг/сут и ниже не противопоказан, но может быть связан с низким весом новорожденных. Не существует значительной связи между топическими глюкокортикоидами и риском для плода во время беременности, и обычно краткосрочные топические глюкокортикоиды не связаны с врожденными пороками развития. Из-за отсутствия доступных клинических исследований топических гормональных средств у беременных женщин их применение должно быть максимально ограничено по соображениям безопасности, в частности, следует избегать применения большого количества топических глюкокортикоидов на большой площади тела во время беременности.
(2) Акне.
Препараты местного действия азелаиновая кислота, метронидазол, эритромицин и клиндамицин относятся к классу В и могут быть выбраны для относительно безопасного применения при беременности, если это целесообразно. Исследования на животных с использованием перекиси бензоила (класс С) показали, что этот препарат оказывает токсическое побочное действие (тератогенное или мертворождающее) на плод. Контролируемые исследования у беременных женщин не проводились, поэтому перед использованием этого препарата необходимо полностью взвесить пользу и вред для плода. Было доказано, что ретиноевая кислота (класс С) вызывает врожденные пороки развития у плода при использовании на ранних сроках беременности, поэтому ее следует избегать. Адапален (класс С), как и другие ретиноевые кислоты, не рекомендуется применять во время беременности. Тазаротен (класс X) является тератогенным препаратом и противопоказан беременным и кормящим женщинам, а также женщинам, недавно вынашивавшим ребенка. В течение 2 недель до начала лечения гелем тазаротина у женщин детородного возраста необходимо провести тест на беременность в сыворотке или моче и после подтверждения отрицательного теста на беременность начать лечение на 2-й или 3-й день следующего нормального менструального цикла. До, во время и в течение некоторого времени после прекращения лечения необходимо использовать эффективный метод контрацепции.
Пероральные тетрациклины (класс D) противопоказаны во время беременности. Исследования на животных показали эмбриотоксическое действие тетрациклинов на ранних сроках беременности. Развитие костей у плода и маленьких детей может быть заторможено в середине и конце беременности. Тетрациклины также могут вызывать повреждения печени и оказывать токсическое воздействие на печень как беременной женщины, так и плода.
Считается, что эритромицин (класс В) не вызывает пороков развития плода, и никаких побочных эффектов у потомства не наблюдалось. Однако этот препарат может попасть в кровообращение плода через плаценту, поэтому при его применении рекомендуется взвесить преимущества и недостатки. Кроме того, пероральный изотретиноин (класс X) может вызывать пороки развития плода и должен с осторожностью применяться у женщин детородного возраста.
(3) Бактериальные инфекции
Пенициллин, цефалоспорины, эритромицин и азитромицин относительно безопасны для клинического применения при беременности (класс В). Пенициллины и цефалоспорины оказывают минимальное воздействие на плод и безопасны для применения на всех стадиях беременности, за исключением возможности возникновения аллергии у беременных женщин. Кларитромицин (класс С) в высоких дозах ассоциируется с сердечно-сосудистыми дефектами и эмбриотоксичностью у животных, поэтому его прием противопоказан. Хинолоны (класс С), как показали исследования на животных, вызывают разрушение хряща и не рекомендуются в качестве препаратов первой линии при беременности. Тетрациклины (класс D) опасны для применения в середине и на поздних сроках беременности и могут повлиять на окрашивание зубов плода и гипоплазию эмали. Сульфорафан (класс С) связан с повышенным риском развития неонатальной эозинофильной энцефалопатии и гемолиза с дефицитом G-6-PD, поэтому его можно принимать на ранних сроках беременности и противопоказано на поздних. Эритромицин и неомицин можно использовать местно при беременности, а небольшие дозы клиндамицина и мупироцина, а также бацитрацина и полимиксина не опасны для плода. Местное применение серы не противопоказано при беременности.
(4) Вирусные инфекции.
Ацикловир (класс B) не оказывает влияния на эмбрионы в исследованиях на животных, но токсичные дозы могут вызвать мертворождение, задержку роста и пороки развития у мышей. В эпидемиологическом исследовании применения ацикловира у 749 беременных женщин, систематически принимавших ацикловир, не было выявлено повышенного тератогенного риска. Его применение при диссеминированной инфекции простого герпеса способствовало снижению смертности, а при рецидивирующей HSV-инфекции четких показаний не было. Вазикловир (класс В) и фамцикловир (класс В) не были признаны тератогенными в исследованиях на животных и должны использоваться только в тех случаях, когда это действительно необходимо.
Физическая терапия, такая как криотерапия, относительно безопасна при лечении генитальных бородавок. Местное применение имиквимода для лечения генитальных или перианальных бородавок, которое классифицируется FDA как класс B, может вызвать потерю веса у тюленей и задержку развития скелета у мышей при токсических дозах, а контролируемых исследований у беременных женщин недостаточно.
(5) Грибковые инфекции.
Тербинафин (класс B) не показал отрицательных эффектов в исследованиях токсичности для плода и фертильности на животных, как перорально, так и местно, но не изучался в контролируемых испытаниях на беременных женщинах. Во время беременности его не следует применять, если польза от приема препарата не перевешивает риск.
Итраконазол (класс С) показал фетотоксичность и тератогенность в исследованиях на животных, поэтому информация о его применении у беременных женщин ограничена. Он имеет самый низкий тератогенный риск у людей по сравнению с азольными противогрибковыми препаратами, такими как флуконазол и кетоконазол, но итраконазола следует избегать во время беременности. Сообщалось о клинических пороках развития, включая скелетные, мочеполовые, сердечно-сосудистые и глазные пороки, а также хромосомные аномалии и многосайтовые пороки развития, но связь этих случаев с препаратом не установлена.
Флуконазол (класс С) в высоких дозах в исследованиях на животных был связан с абортом, увеличением мертворождений, деформацией ребер и расщелиной нёба, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Кетоконазол (класс С) был связан с тератогенностью у людей и животных, поэтому его следует избегать, особенно на ранних сроках беременности. Ашвагандха (класс C), как сообщается, вызывает пороки развития скелета и сердца у младенцев при приеме во время беременности, поэтому ее следует избегать.
Местное лечение противогрибковых инфекций во время беременности в настоящее время считается относительно безопасным. Миконазол, клотримазол и миклобутанил можно применять местно во влагалище во время беременности.