Эозинофильный эзофагит (ЭОЭ) — распространенное заболевание, вызывающее нарушения питания у детей и трудности с глотанием и застреванием пищи у взрослых в Европе и США.
Определение и дифференциальная диагностика
Первоначально считалось, что эозинофилия пищевода является патологическим проявлением гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Однако в середине 1990-х годов опытные клиницисты обнаружили, что эозинофилия пищевода может наблюдаться и у пациентов с другими симптомами, кроме рефлюкса, и что кислотоподавляющая или антирефлюксная терапия не улучшает клинические симптомы или гистологические аномалии у этих пациентов, что привело к предположению, что это заболевание может быть отдельным состоянием от ГЭРБ. Однако четких диагностических критериев для ЭоЭ не существует.
Последние исследования показывают, что ЭоЭ — это иммуноопосредованное или опосредованное антителами хроническое заболевание пищевода, характеризующееся симптомами, связанными с дисфункцией пищевода и воспалением с преобладанием эозинофилов. В настоящее время считается, что основные антигены, вызывающие ЭоЭ, имеют пищевое происхождение.
Клинический диагноз ЭоЭ включает три основных компонента.
1. симптомы, включая, но не ограничиваясь ими: нарушения кормления, рвота и боль в животе в педиатрической популяции и дисфагия и задержка пищи в подростковой или взрослой популяции.
2. >15 эозинофилов/ГПФ в слизистой оболочке пищевода.
3. необходимо исключить другие заболевания, которые могут вызвать вышеуказанные клинические проявления и гистологические изменения (ГЭРБ, паразитарные инфекции, аллергический васкулит, опухоли гладкой мускулатуры пищевода и пищеводная болезнь Крона). Основным дифференциальным признаком является ГЭРБ, которую трудно исключить, поскольку не существует тестов, позволяющих четко отличить ГЭРБ от ЭоЭ.
Патогенез
В результате многолетних исследований было установлено, что ЭоЭ — это заболевание, при котором функция пищеводного барьера изменяется под воздействием факторов окружающей среды, действующих на пациентов с генетической предрасположенностью и вызывающих ряд иммунологических изменений, а именно.
1. факторы окружающей среды: кесарево сечение, недоношенность, использование противомикробных препаратов в младенчестве, пищевая аллергия, отсутствие грудного вскармливания и проживание в районах с низкой плотностью населения.
2. пол: заболеваемость ЭоЭ значительно выше у мужчин, чем у женщин. Кроме того, ЭоЭ также значительно связано с генетикой, причем анализ геномных ассоциаций показал, что оно связано с тремя генами.
3. У пациентов с ЭоЭ расширены эпителиальные пространства пищевода, изменена барьерная функция, снижена регуляция связанных с барьером белков и молекул адгезии; изменена проницаемость пищевода, повышена возможность презентации антигенов слизистой пищевода и увеличено количество хемотаксических эозинофилов.
4. ЭоЭ опосредуется клетками Th2 и в основном индуцируется пищевыми антигенами; основные аллергические реакции, приводящие к ЭоЭ, не связаны с IgE, а пищевые специфические IgG4 присутствуют в эпителии пищевода и реагируют на четыре наиболее распространенных пищевых антигена у пациентов с ЭоЭ.
Клинические особенности
1. Эпидемиология
ЭоЭ поражает людей всех возрастов, но преимущественно белых мужчин, с распространенностью примерно от 0,01% до 0,05% в Европе и США и тенденцией к росту в Азии. Кроме того, люди с личной или семейной историей атопических заболеваний, таких как астма, экзема, аллергический ринит и пищевая аллергия, более подвержены этому заболеванию.
2. Клиническая картина
У детей могут наблюдаться различные неспецифические симптомы, включая трудности с кормлением, тошноту, рвоту, изжогу и нарушение роста. Напротив, у подростков и взрослых пациентов часто наблюдается дисфагия и частичное заглатывание пищи. Кроме того, у пациентов разного возраста могут быть общие симптомы (например, симптомы хронического рефлюкса).
Пациенты могут постепенно адаптироваться к дисфагии, изменяя свои привычки (например, есть медленно, использовать соусы для смазывания пищи, запивать еду водой, избегать таблеток и продуктов, которые могут вызвать дисфагию), и в этом случае врачи могут недооценивать тяжесть симптомов. В редких случаях у пациентов с НЭО может наблюдаться сильная рвота и спонтанный разрыв пищевода после заглатывания пищи. 30% взрослых пациентов испытывают изжогу после употребления алкоголя.
3. результаты визуализации
Эндоскопия и рентгенография являются важным дополнением для оценки состояния пищевода у пациентов с ЭоЭ. Наиболее распространенными эндоскопическими находками у пациентов с ЭоЭ являются лейкоплакия (представляющая собой эозинофильный экссудат), отек слизистой, линейные трещины, пищеводные кольца и стриктуры пищевода. Недавно была введена валидированная эндоскопическая система оценки (EFERFS), которая стандартизирует оценку признаков ЭоЭ (отек, кольца пищевода, экссудаты, трещины и стриктуры).
Растущее понимание этого заболевания способствовало использованию бариевого контраста у пациентов с дисфагией. В отличие от ограниченных дистальных стриктур пищевода, встречающихся у пациентов с ГЭРБ, стриктуры у пациентов с ЭоЭ имеют коническую форму и более обширны. Важно отметить, что признаки стриктуры пищевода у пациентов с ЭоЭ не очевидны эндоскопически, но очень заметны при контрастировании барием.
4. Гистологические особенности
Наиболее характерным гистологическим признаком ЭоЭ является выраженное увеличение количества эозинофилов в слизистой оболочке пищевода (Рисунок 1), при этом пороговое значение не менее 15 эозинофилов на мощный обзор используется для диагностики ЭоЭ с почти 100% чувствительностью и 96% специфичностью, хотя в исследованиях также описаны пациенты с ЭоЭ с более низким уровнем эозинофилов и фенотипическими особенностями.
Характерные, но не диагностические патологические признаки включают агрегаты эозинофилов, микроабсцессы и распределение эозинофилов вдоль люминальной поверхности. Другие патологические изменения включают увеличенные интерстициальные пространства, удлиненные пеги и пролиферацию базальных клеток (Рисунок 1). Кроме того, увеличивается количество других воспалительных клеток (включая лимфоциты, тучные клетки и базофилы) на эпителиальной поверхности очага поражения.
5. сопутствующие осложнения и заболевания
Осложнения, связанные с ЭоЭ, включают стриктуру пищевода, ущемление пищи, перфорацию и недоедание, но карцинома не встречается. Кроме того, к заболеваниям, связанным с ЭоЭ, относятся болезни соединительной ткани, целиакия и болезнь Крона.
Лечение
Тяжесть клинических и гистологических проявлений у пациентов с ЭоЭ может не совпадать, что делает особенно важной многократную оценку активности заболевания. Поэтому краткосрочные цели лечения включают облегчение симптомов, контроль воспаления и восстановление функции пищевода. Существует три варианта лечения для достижения этих целей: диета, медикаменты и дилатация. Когда это возможно, лечение может быть направлено на многопрофильную экспертизу, включая гастроэнтерологов, аллергологов и диетологов.
1. диетотерапия
Еще в 1995 году небольшое исследование 10 детей с ЭоЭ, которых лечили диетой, включающей только аминокислоты, показало заметное улучшение клинических симптомов и гистологических отклонений, но при возобновлении нормального питания болезнь возобновилась. Последующие более крупные аналогичные исследования показали почти полный ответ на это лечение, и в результате диета стала обычным методом лечения ЭоЭ.
Однако высокая стоимость и плохой вкус элементной диеты способствовали разработке двух других диетических методов лечения (Таблица 1). Аллергологи используют кожные прик-тесты, патч-тесты и анализ на специфические IgE в сыворотке крови для целенаправленного исключения продуктов питания, которые были признаны удовлетворительными у педиатрических пациентов. Однако недавние исследования показали, что этот подход не дал желаемого эффекта: только 45% пациентов постоянно отвечают на лечение.
Эмпирическая диетическая элиминационная терапия не опирается на тестирование на пищевую аллергию, а лечит путем исключения шести наиболее распространенных пищевых аллергенов (пшеницы, молока, сои, орехов, яиц и морепродуктов). Исследования показали, что эта терапия улучшает клинические симптомы и гистологические аномалии на 74% у детей и на 64% у взрослых пациентов в течение 6 недель.
Несмотря на клинические успехи диетотерапии, все еще существуют некоторые проблемы. Например, эндоскопическая биопсия на сегодняшний день является единственным надежным методом оценки гистологического ответа, поэтому для выявления пищевых аллергенов, вызывающих ЭоЭ у пациентов, требуется проведение нескольких эндоскопий. Кроме того, элиминационная терапия может привести к увеличению расходов на питание, плохой комплаентности пациентов и недоеданию.
2. Медикаментозная терапия
(1) Ингибиторы протонной помпы
Ингибиторы протонной помпы могут играть определенную роль в диагностической оценке пациентов с подозрением на ЭоЭ и в лечении заболевания.
Во-первых, то, отвечает ли пациент с НЭО на ингибитор протонной помпы или нет, является единственным критерием для дифференциации ГЭРБ от НЭО. Во-вторых, пациенты с точным диагнозом НЭО, получающие ингибитор протонной помпы для лечения сопутствующей симптоматической ГЭРБ, также ответили на лечение, улучшив свои симптомы. Наконец, исследования in vitro показали, что ингибиторы протонной помпы снижают секрецию цитокинов из эпителия пищевода и что этот эффект не зависит от их кислотоподавляющего механизма, что позволяет предположить, что ингибиторы протонной помпы могут оказывать противовоспалительное действие.
(2) Местные глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды действуют на основные звенья патогенеза ЭоЭ. Во-первых, глюкокортикоиды уменьшают фиброз пищевода за счет снижения количества воспалительных клеток. Кроме того, лечение глюкокортикоидами может обратить вспять повышенный уровень мРНК IL-13. Хотя глюкокортикоиды не были одобрены FDA в качестве лечения ЭоЭ, пероральный флутиказон стал основным фармакологическим средством лечения ЭоЭ в клинической практике.
Было показано, что топическая глюкокортикоидная терапия обеспечивает от 53% до 95% улучшения клинических симптомов и гистологических отклонений в течение 2-12 недель, а также может снизить частоту таких симптомов, как задержка пищи. Потенциальные побочные эффекты глюкокортикоидов включают местные грибковые инфекции, подавление оси коры надпочечников, остеопороз и задержку роста.
3. расширение пищевода
Расширение пищевода обычно используется для облегчения стриктуры пищевода, вызванной ЭоЭ, как у детей старшего возраста, так и у взрослых. Хотя в ранних отчетах предполагалось, что расширение связано с повышенной частотой различных осложнений, в ряде крупных исследований, посвященных изучению конкретных случаев, было установлено, что частота перфорации после расширения составляет менее 1%. Хотя дилатация пищевода может улучшить симптомы у пациентов с ЭоЭ, она не останавливает прогрессирование заболевания.
4. долгосрочная поддерживающая терапия
Поскольку ЭоЭ не является предраковым состоянием и не влияет на продолжительность жизни пациентов, необходимость длительной поддерживающей терапии остается спорной. Для большинства пациентов ЭоЭ является хроническим заболеванием, и когда лечение прекращается, симптомы могут появиться вновь и повлиять на качество жизни пациента, даже при наличии осложнений. Поэтому пациентам с ЭоЭ может потребоваться длительная поддерживающая терапия.
В целом
С момента выделения ЭоЭ как отдельного заболевания более 20 лет назад, годы клинической практики и исследований привели к зрелому пониманию клинической картины, основного патогенеза и эффективного лечения ЭоЭ. Дальнейшие исследования молекулярных особенностей ЭоЭ необходимы для разработки новых стратегий лечения и оценки эффективности и безопасности длительной поддерживающей терапии.