Изучить эффективность режима FLAG при рефрактерном и рецидивирующем остром миелоидном лейкозе. В этом исследовании 27 пациентов с рефрактерным и/или рецидивирующим АМЛ получали лечение по схеме FLAG (флударабин 50 мг внутривенно (капельно в течение 30 минут) в дни 1-5; цитарабин 1000 мг/м2 внутривенно в дни 1-5; Г-КСФ 150-300 мкг подкожно в дни 0-5), включая 10 случаев рефрактерного (АМЛ) и 17 случаев рецидивирующего АМЛ. Результаты показали, что из 27 пациентов, 13 пациентов с рефрактерным и рецидивирующим АМЛ достигли полной ремиссии (показатель CR 48,2%) и 4 пациента достигли частичной ремиссии (показатель PR 14,8%), при этом общий показатель эффективности составил 63,0%. 3 из пациентов с CR перенесли аллогенную ВСКТ, и все трое в настоящее время выживают без болезни, при этом самый длительный срок выживания составил 20 месяцев, и они все еще находятся в CR. Токсические побочные эффекты в основном заключались в подавлении костного мозга, желудочно-кишечных симптомах и легких нарушениях функции печени. Заключение: схема FLAG по-прежнему эффективна в некоторых случаях рефрактерного и рецидивирующего АМЛ, при этом токсичность остается приемлемой. Он может использоваться для лечения рефрактерного и рецидивирующего AML, который не смог ответить на другие химиотерапевтические режимы, и для создания возможностей для пациентов пройти трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это относительно распространенная угрожающая жизни гематологическая злокачественная опухоль, на долю которой приходится от 80% до 90% лейкозов у взрослых. Хотя использование комбинированной химиотерапии значительно улучшило результаты лечения АМЛ, около 15-30% пациентов не достигают полной ремиссии (ПР), а более 40-50% пациентов, достигших ПР, в конечном итоге рецидивируют [1]. Поэтому лечение рефрактерного и рецидивирующего АМЛ стало одной из задач, которую необходимо решить в лечении лейкемии. В данной работе 27 случаев рефрактерного и/или рецидивирующего АМЛ лечились по схеме FLAG, чтобы понять эффективность этой схемы при рефрактерном и/или рецидивирующем АМЛ и ее токсические эффекты.
Материалы и методы
Клинические данные
Двадцать семь случаев АМЛ, наблюдаемых по клиническим и цитоморфологическим тестам и эффектам лечения, соответствовали диагностическим критериям рефрактерного и рецидивного АМЛ [2,3]. Среди них было 10 случаев первично-рефрактерного АМЛ и 17 случаев рецидивного АМЛ. Средний возраст составил 43,8 (15-59) лет. Типы: M1 3, M2 9 (включая 1 случай, преобразованный из MDS), M4 4 (включая 1 случай M4E0), M5 10 (1 случай медленногранулярного острого мономорфизма) и смешанноклеточный лейкоз 1. До применения текущего режима FLAG пациенты получали лечение по схемам MAE, H(D)A, IA(E), ACG и высокой/средней дозы Ara-C.
Режимы химиотерапии
Режим FLAG: Флударабин 50 мг внутривенно (капельно в течение 30 минут) День 1~5; Аконитин 1000 мг/м2 внутривенно с интервалом 2~3 часа, День 1~5; Г-КСФ 150~300 мкг подкожно День 0~5. Эффективность будет оцениваться после 2 курсов химиотерапии. Обычные анализы крови, функции печени и почек, аспирация костного мозга, ЭКГ, рентген (или КТ), УЗИ и т.д. проводились до и после химиотерапии.
Поддерживающее лечение
При проведении химиотерапии проводилась гидратация и ощелачивание, для прекращения рвоты регулярно применялся энантат или рвотное средство; контролировались функции сердца и других органов; при снижении лейкоцитов принимались меры по профилактике инфекций, включая дезинфекцию помещения и чередование полоскания рта фурацилином и микофенолатом; при WBC <1×109/л применялся G-CSF, а при тяжелой анемии и тромбоцитах ниже 30×109/л переливались эритроциты и тромбоциты. Суждение об эффективности[2] В соответствии с критериями эффективности, установленными на Национальном симпозиуме по лейкемии в Сучжоу в 1987 году. В соответствии с клиническими проявлениями пациентов, снимками периферической крови и костного мозга их классифицировали на три уровня: полная ремиссия (CR), частичная ремиссия (PR) и отсутствие ремиссии (NR), а CR+PR - общий показатель эффективности. Результаты Клиническая эффективность Результаты этого исследования показали, что из 27 пациентов, 13 пациентов с рефрактерным и/или рецидивирующим АМЛ достигли полной ремиссии (показатель CR 48,2%) и 4 пациента достигли частичной ремиссии (показатель PR 14,8%), с общим показателем эффективности 63,0%. 3 из пациентов с CR перенесли аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и в настоящее время выживают без болезни, с самой продолжительной выживаемостью 20 месяцев и все еще находятся в CR. 5 пациентов рецидивировали в течение 6 месяцев. У пяти пациентов рецидив произошел в течение 6 месяцев; у трех пациентов ремиссия сохранилась после интенсивного лечения высокими дозами Ara-C и другими схемами; с двумя пациентами контакт был потерян. Один пациент, получавший среднюю дозу цитарабина (14 г) и не достигший ремиссии, был пролечен по схеме FLAG (в которой доза Ara-C составляла 6 г) и достиг CR. Токсические побочные эффекты 1. влияние на кроветворную систему WBC был <1×109/L и PLT <30×109/L у 27/27 пациентов (100%). У 27 пациентов было минимальное снижение WBC до 0,21×109/L (0,05-0,7×109/L) и минимальное снижение PLT до 6,7 (0-.20×109/L). У пациентов, находящихся в состоянии ремиссии, PMN восстанавливались >0,5×109/л через 15,2 (10-29 дней), а PLT восстанавливались >20×109/л через 14,1 дней (9-26 дней).
2. Инфекционный статус
После лечения у 27/27 пациентов (100%) развилась инфекционная лихорадка (T≥37,5℃), включая 3 случая оральной инфекции, 4 случая инфекции верхних дыхательных путей, 3 случая легочной инфекции, 3 случая перианальной инфекции, 7 случаев мультисайтовой инфекции (более двух мест) (в 2 случаях диагностирован сепсис) и 7 случаев лихорадки с неясным местом инфекции.
3. влияние на негемопоэтические органы
У 22 из 27 пациентов (81,5%) наблюдались потеря аппетита, тошнота и рвота, которые прошли после симптоматического лечения; у 4/27 пациентов (14,8%) — запор; у 1/27 пациентов (3,7%) — диарея; у 3/27 пациентов (11,1%) — нарушение функции печени (GTP50-200, GOP50-200); у 2/27 пациентов (7,4%) — лекарственная лихорадка; у 2/27 пациентов (7,4%) — лихорадка. Один пациент (3,7%) умер от легочной инфекции и желудочно-кишечного кровотечения.
Обсуждение
Несмотря на прогресс, достигнутый в лечении АМЛ у взрослых, все еще есть пациенты, у которых химиотерапевтические препараты первой линии неэффективны или частично эффективны, а у большинства из тех, кто достиг CR, в конечном итоге происходит рецидив. Лечение рефрактерного и рецидивирующего АМЛ затруднено, а переход на несколько режимов химиотерапии неэффективен; кроме того, у пациентов с АМЛ, не достигших CR, наблюдаются плохие результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, что напрямую влияет на исход АМЛ и прогноз пациентов. Цитарабин является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения рефрактерного и/или рецидивирующего АМЛ. Это предшественник лекарства, который должен быть преобразован внутриклеточно в ара-ЦТФ (ара-цитидинтрифосфат), чтобы оказать противоопухолевое биологическое действие. Чем выше доза, тем больше внутриклеточное образование Ara-CTP и тем больше эффект уничтожения лейкемических клеток, но Ara-C подвержен деградации аденозиндезаминазой, что снижает его активность по уничтожению опухолей. Флударабин (FDR) — это фторированный пуриновый иммунодепрессант, который нелегко разрушается аденозиндеаминазой и поэтому остается активным in vivo. FDR обладает синергическим эффектом с Ara-C, а его применение за 4 часа до введения Ara-C увеличивает концентрацию Ara-CTP в лейкемических клетках, усиливая тем самым его опухолеподавляющий эффект [4,5]. В данном исследовании 27 пациентов с рефрактерным и/или рецидивирующим АМЛ лечились по схеме FLAG. Результаты показали, что 13 из 27 пациентов с рефрактерным и/или рецидивирующим АМЛ достигли полной ремиссии (CR — 48,2%) и 4 — частичной ремиссии (PR — 14,8%), при этом общий показатель эффективности составил 63,0%, что аналогично данным Jackson et al [6-9].
В настоящем исследовании один пациент, не достигший ремиссии при использовании средней дозы цитарабина (14 г), достиг CR при использовании FLAG (доза Ara-C 6 г), что свидетельствует о значительном усилении убивающего лейкемию эффекта флударабина (FDR) в комбинации с Ara-C. Трое из пациентов, находящихся в состоянии CR, перенесли аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, и все они в настоящее время находятся в состоянии выживания без болезни, причем самый длительный пациент, проживший 20 месяцев, все еще находится в состоянии CR. Основными проявлениями токсичности были подавление костного мозга, желудочно-кишечные симптомы, легкие нарушения функции печени, кожная сыпь и лихорадка. Только один пациент (3,7%) умер из-за полной гемоцитопении, легочной инфекции и желудочно-кишечного кровотечения. Это говорит о том, что токсические побочные эффекты этой схемы переносятся пациентами.
В этом исследовании пациенты принимали другие схемы до схемы FLAG, но ремиссия не наступила. В 13 случаях (48,2%) с помощью схемы FLAG удалось достичь полной ремиссии, что указывает на отсутствие полной перекрестной резистентности между схемой FLAG и другими схемами химиотерапии. Некоторые рефрактерные и рецидивные формы AML, которые не отвечали на другие химиотерапевтические схемы (например, MAE, IAE, /высокие и средние дозы Ara-C и т.д.), все еще были эффективны при использовании схемы FLAG и могли достичь полной ремиссии, что могло значительно увеличить частоту CR и продлить выживаемость пациентов. Он также может создать условия для трансплантации стволовых клеток, позволяя большему числу пациентов получить шанс на длительное выживание или даже излечение.