Гистологическая классификация и опухолевые маркеры Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опухоли половых клеток подразделяются на следующие семь категорий: анапластические опухоли, опухоли желточного мешка, эмбриональные карциномы, полиэмбриональные опухоли, хориокарциномы, тератомы и гонадобластомы; однако, поскольку многие типы редко встречаются у детей, в настоящее время ГКТ у детей обычно подразделяются на зрелые тератомы, незрелые тератомы и злокачественные опухоли половых клеток. Три категории. Зрелые тератомы являются наиболее распространенным тканевым подтипом и представляют собой доброкачественные опухоли, в которых внутри опухоли видна хорошо дифференцированная ткань из трех зародышевых слоев — эндодермального, мезодермального и эктодермального. Незрелые тератомы также происходят из трех зародышевых слоев, но в них видны незрелые ткани и примитивный нейроэпителий, и по степени дифференцировки тканей они относятся к классам 0-3. Незрелые тератомы обычно располагаются вне гонад у детей младшего возраста и вблизи яичников у девочек пубертатного возраста, однако гистологическая градация не связана с возрастом ребенка [5,6]. В клинической практике незрелые тератомы обычно классифицируются как злокачественные герминогенные опухоли. Большинство злокачественных герминогенных опухолей имеют герминогенное происхождение, однако известны редкие случаи злокачественной ткани соматического клеточного происхождения. Подавляющее большинство неонатальных ГКТ представляют собой тератомы (зрелые тератомы и незрелые тератомы), возникающие в срединных областях, таких как крестцово-копчиковая, забрюшинная, средостенная и шейная. По данным Isaacs, в неонатальном периоде порядок возникновения ГКТ следующий: тератома, опухоль желточного мешка, хориокарцинома и гонобластома, причем примерно 5,8% детей содержат компонент опухоли желточного мешка [3]. Злокачественные герминогенные опухоли могут встречаться как отдельно, так и в сочетании с незрелыми тератомами [7], однако о сочетании хориокарциномы или эмбриональной карциномы в тератомах фетальной и неонатальной стадий не сообщалось [3]. Опухоли желточного мешка могут выделять альфа-фетопротеин (АФП), а анапластические клеточные опухоли, семиномы и особенно хориокарциномы — хорионический гонадотропин (beta-human chorionic gonadotropin, ß-HCG), и для ГКТ, содержащих указанные компоненты, являются опухолевыми маркерами с специфическими опухолевыми маркерами и могут быть использованы для серийного наблюдения за пациентами после лечения опухоли. Clinical staging and risk grading Clinical staging directly affects the prognosis of GCTs Unlike adult germ cell tumours, the Brodeur clinical-surgical staging system is currently the most widely used [8]: Stage Ⅰ: complete resection with no microscopic residuals in the margins and regional lymph nodes Stage Ⅱ: resection by the naked eye, with microscopic residuals, peritumoural involvement, or lymph node positivity Stage Ⅲ: tumour with naked-eye residuals, involved lymph nodes >2 cm or positive tumour cells in the thoracic and abdominal water Stage Ⅳ: tumour with naked-eye residuals, lymph nodes >2 cm, or positive tumor cells in the chest and abdomen Стадия Ⅳ: метастазы в легкие, печень, головной мозг, кости и отдаленные лимфатические узлы Многочисленные эксперименты подтвердили, что основными прогностическими факторами, влияющими на состояние детей с экстракраниальными ДГПТ, являются гистологический тип, возраст, первичная локализация, стадия, режим химиотерапии и т.д. [9,10] Для того чтобы максимально увеличить выживаемость детей с ДГПТ и одновременно минимизировать последствия лечения, Педиатрическая онкологическая группа (POG) и CCG (CCG) разработали новый подход к лечению детей с экстракраниальными ДГПТ, который основан на том, что лечение детей с экстракраниальными ДГПТ является наиболее важным этапом в их жизни. Oncology Group (POG) и Children Cancer Group (CCG) разработали более подробную схему классификации риска, основанную на первичной локализации и стадии Бродо, и в соответствии с приведенной классификацией риска используются различные режимы и курсы химиотерапии [11,12]: группа низкого риска — гонадальные и экстрагонадальные злокачественные герминогенные опухоли I стадии; любая локализация — любые гонадальные и экстрагонадальные злокачественные герминогенные опухоли I стадии. Группа низкого риска — злокачественные гонадальные и экстрагонадальные злокачественные герминогенные опухоли I стадии; зрелые и незрелые тератомы любой локализации; группа среднего риска — гонадальные и экстрагонадальные герминогенные опухоли II-IV стадии; группа высокого риска — экстрагонадальные герминогенные опухоли III-IV стадии. В настоящее время основными методами лечения экстракраниальных герминогенных опухолей являются хирургия и химиотерапия. Важнейшими факторами, влияющими на исход и прогноз злокачественных герминогенных опухолей у детей, являются полная резекция опухоли и адекватный режим химиотерапии. Выживаемость послеоперационных микроскопических остатков составляет лишь половину от выживаемости без остатков, а после применения препаратов платины 5-летняя выживаемость при ЗГТ увеличивается более чем до 90% [11-14]. Напротив, частота рецидивов и прогрессирования злокачественных герминогенных опухолей, леченных такими схемами, как VAC, до применения препаратов платины составила 47% и 89% соответственно [16]. Поэтому схема PEB до сих пор является «золотым стандартом», широко используемым в мире, но из-за ототоксичности и нефротоксичности цисплатина аналогичным эффектом обладает схема JEB, в которой вместо цисплатина используется карбоплатин [13,15]. (i) Зрелые и незрелые тератомы Зрелые и незрелые тератомы лечатся простой хирургической резекцией, максимально обширной, т.е. с отрицательными краями, с тщательным послеоперационным наблюдением. 3-летняя безрецидивная выживаемость незрелых тератом вне яичников, яичек и гонад, полностью резецированных на момент операции, составляет 97,8%, 100% и 80%, соответственно [19]. Некоторые крестцово-копчиковые тератомы имеют форму гантели и могут прорастать в таз, вызывая компрессию мочевого пузыря и прямой кишки, что должно настораживать до операции и требует улучшения предоперационной визуализации и адекватной предоперационной подготовки. Зрелые тератомы и эпидермоидные кисты яичка могут быть удалены путем простого иссечения образования с сохранением яичка. Некоторые незрелые тератомы содержат опухолевые компоненты желточного мешка, поэтому АФП может быть аномально повышен до операции, и его необходимо периодически и постоянно исследовать после операции, чтобы как можно быстрее выявить рецидив или прогрессирование опухоли. В литературе имеются данные о том, что частота послеоперационных рецидивов тератом составляет около 10-21%, в основном они возникают в течение 3 лет после операции [17,18]. Поэтому, включая локальный осмотр и анализ на АФП в сыворотке крови, необходимо наблюдение в течение не менее 3 лет. Около половины рецидивов являются злокачественными, и в этих случаях следует проводить адъювантную химиотерапию. (ii) Злокачественные герминогенные опухоли 1 Злокачественные герминогенные опухоли яичка чаще всего возникают в возрасте до 4 лет, транскротальная биопсия может увеличить вероятность метастазирования в паховые лимфатические узлы, поэтому радикальная орхиэктомия + иссечение высокого семенного канатика через паховый разрез является лучшим выбором хирургического вмешательства при злокачественных герминогенных опухолях яичка. Иссечение забрюшинных лимфатических узлов не улучшает результат у детей младшего возраста, а для клинического стадирования достаточно КТ, МРТ и повышенного уровня опухолевых маркеров [20,21]. Исследования CCG и POG показали, что тщательное наблюдение за послеоперационным состоянием больных ЗКТ яичка I стадии привело к 6-летней выживаемости без событий в 82%, а после 4 циклов химиотерапии по стандартной схеме PEB в случаях II стадии и рецидива I стадии 6-летняя выживаемость достигла 100% [11, 20, 21], а у детей до 15 лет с III и IV стадиями, перенесших операцию с последующим проведением 4 циклов химиотерапии стандартными или высокодозными схемами PEB, 6-летняя выживаемость составила 100%, а бессобытийная — 100% и 94%, соответственно [12]. Сотрудничающие группы в Европе получили во многом совпадающие результаты при использовании схемы химиотерапии JEB [13]. Рекомендуемая схема лечения злокачественных герминогенных опухолей яичка: I стадия: радикальная операция (трансингинальная орхиэктомия + высокая резекция семенного канатика без иссечения забрюшинных лимфатических узлов) с регулярным послеоперационным контролем местного состояния и серийным мониторингом изменений опухолевого маркера AFP. II-IV стадии: радикальная операция с 4-6 циклами химиотерапии по стандартной схеме PEB (или 6 циклов по схеме JEB) в послеоперационном периоде. В связи с высокой выживаемостью ЗГТ яичка в настоящее время проводится ряд клинических исследований по снижению дозы химиотерапии с целью уменьшения ототоксичности и нефротоксичности, вызываемых химиотерапевтическими препаратами на основе платины. 2 ГКТ яичников редко встречаются у новорожденных, их частота прогрессирует после 8-9 лет и достигает максимума к 19 годам. Многочисленные статистические данные о лечении опухолей яичников, включающие хирургическое вмешательство и химиотерапию с применением ПЭБ (JEB), позволили добиться долгосрочной выживаемости более 90% [11,12,22]. Рекомендуемая схема лечения ДГТ яичников: I-IV стадии — хирургическая резекция пораженного яичника с сохранением матки и контралатерального яичника, 4-6 циклов химиотерапии по схеме PEB в стандартных дозах (или 6 циклов по схеме JEB) после операции, неоадъювантная химиотерапия при нерезектабельных опухолях после биопсии и отсроченная операция после оценки с целью удаления опухоли с сохранением максимального количества органов и функций. Лапароскопические операции не получили систематической оценки и в настоящее время не рекомендуются у детей. 3 Неонатальные ГКТ возникают преимущественно вне гонад, причем большинство опухолей приходится на крестцово-копчиковую область. Для экстрагонадальных ДГПТ возраст является важным прогностическим фактором, причем чем моложе возраст, тем лучше прогноз, а риск смерти у детей старше 12 лет в шесть раз выше, чем у детей младше 12 лет [9]. При экстрагонадальных ГКТ предоперационная химиотерапия имеет большее значение, чем при гонадальных опухолях. Злокачественные опухоли крестцово-копчиковой области имеют тенденцию к прогрессированию и в 1/3 случаев к развитию метастазов, поэтому предоперационная неоадъювантная химиотерапия может значительно улучшить показатели хирургической резекции и выживаемости, а также уменьшить количество серьезных осложнений или инвалидизацию после операции. Статистика POG и CCG показывает, что общая выживаемость при экстрагонадальных ДГПЖ находится в пределах 80-90%, а бессобытийная выживаемость — в пределах 75-85% [23]. Рекомендуемые схемы лечения экстрагонадальных ДГПЖ: I-II стадии: операция + 4-6 циклов химиотерапии по схеме PEB в стандартных дозах (или 6 циклов по схеме JEB) после операции. III-IV стадии: биопсия + предоперационная химиотерапия + операция + послеоперационно 4-6 циклов химиотерапии по схеме PEB в стандартной дозе (или 6 циклов по схеме JEB). При операциях по поводу крестцово-копчиковой ГКТ любой стадии обязательно удаление копчика. 4 Режим химиотерапии: PEB: цисплатин 20 мг/м2/сут, d1-5; этопозид 100 мг/м2/сут, d1-5; блеомицин 15 мг/м2/сут, d1; один цикл каждые 21 день. JEB: карбоплатин 600 мг/м2/д, d2; этопозид 100 мг/м2/д, d1-5; блеомицин 15 мг/м2/д, d3; один цикл каждые 21-28 дней. Гистологический диагноз нерезектабельных опухолей должен быть получен до начала предоперационной неоадъювантной химиотерапии, иначе многие случаи остаются недиагностированными из-за некроза опухоли в отсроченных хирургических образцах. (iii) Для лечения рецидивирующих ГКТ можно использовать вторичную операцию и спасительную химиотерапию по схеме PEB; предоперационная химиотерапия помогает полностью удалить опухоль; если спасительная операция все же не позволяет полностью удалить опухоль, можно рассмотреть возможность проведения лучевой терапии с применением схем с паклитакселом и гемцитабином, а также высокодозной химиотерапии с использованием аутологичных стволовых клеток при ГКТ взрослых, однако до сих пор сообщалось лишь о небольших выборках [24].